WO2013165130A1 - 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제 - Google Patents

페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제 Download PDF

Info

Publication number
WO2013165130A1
WO2013165130A1 PCT/KR2013/003636 KR2013003636W WO2013165130A1 WO 2013165130 A1 WO2013165130 A1 WO 2013165130A1 KR 2013003636 W KR2013003636 W KR 2013003636W WO 2013165130 A1 WO2013165130 A1 WO 2013165130A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pemetrexed
weeks
stabilizer
sodium sulfide
sodium
Prior art date
Application number
PCT/KR2013/003636
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
박영준
고재경
진홍철
신명진
Original Assignee
씨제이제일제당(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨제이제일제당(주) filed Critical 씨제이제일제당(주)
Publication of WO2013165130A1 publication Critical patent/WO2013165130A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the present invention relates to a stabilized injectable liquid formulation containing pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly sodium sulfide or sodium sulfite as stabilizer. It relates to a pemetrexed-containing injectable liquid formulation having improved stability by including at least one stabilizer selected from sulfite).
  • Pemetrexed is a 5-substituted pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, a metabolite that is involved in folate metabolism in various carcinomas, including non-small cell lung cancer. It is a multitargeted antifolate that exhibits anticancer efficacy by inhibiting activity.
  • Pemetrexed is introduced into cells through a reduced folate carrier (RFC), which is the major cellular pathway of folic acid, and then polyglutamate by folylpolyglutamate synthetase (FPGS). Thymidylate synthase (TS) and dihydrofolate reductase (DHFR).
  • ROC reduced folate carrier
  • FPGS folylpolyglutamate synthetase
  • TS Thymidylate synthase
  • DHFR dihydrofolate reductase
  • Alta ® is a form of lyophilized preparation that must be reconstituted prior to administration, i.e. lyophilized powder, which must be reconstituted with 0.9% sodium chloride solution upon administration to the patient and finally diluted (0.25 mg / ml final concentration) with 0.9% sodium chloride solution. (100 or 500 mg) in the form of commercially available.
  • Formulations in the form of lyophilized powders are complex to manufacture and costly to process.
  • there is a risk of contamination by microorganisms during the reconstitution of the lyophilized formulation and the pharmacists, doctors, nurses, and the like who are involved are likely to be exposed to cell-destructive substances, and thus formulations that pose a threat to safety.
  • ready-to-use liquid formulations that can improve safety.
  • the development of ready-to-use liquid formulations is particularly necessary for highly toxic anti-tumor substance products such as pemetrexed, and several formulations have been proposed that can overcome the above drawbacks.
  • US Pat. No. 5,716,988 discloses ready-to-use parenteral oxaliplatinum preparations comprising an aqueous solution of oxaliplatinum.
  • International Patent No. W01999 / 043355 is a stable oxaliplatin solution formulation comprising a therapeutically effective amount of oxaliplatin, a stabilizing effective amount of a buffer and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the buffer comprises an oxaliplatin solution formulation which is oxalic acid or an alkali metal salt thereof. It is starting.
  • US Pat. No. 6,686,365 Korean Patent Publication No.
  • 10-2002-0081293 is a stable pemetrexed solution formulation comprising an effective therapeutic amount of pemetrexed, a stabilizing effective amount of antioxidant and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the antioxidant has been reported liquid pemetrexed formulation comprising an antioxidant selected from the group consisting of monothioglycerol or L-cysteine or thioglycolic acid.
  • pemetrexed or its pharmacologically acceptable salts which are used for the treatment of malignant pleural mesothelioma and for the treatment of non-small cell lung cancer, are unstable when prepared in aqueous solution and thus cannot be stored for a long time at room temperature. For this reason, the pemetrexed preparation was developed and sold only as a solid preparation, which is a lyophilized formulation prepared in solution at the time of use.
  • the inventors conducted a stability test after preparation of a liquid formulation containing pemetrexed including the above-mentioned antioxidants, and as a result, the softening material started to increase from three months of acceleration and did not maintain stability for a desired period of use. I could't.
  • the present inventors have conducted studies to overcome the above problems, and when sodium sulfide or sodium sulfite is contained, the present inventors can effectively reduce or exclude the generation of the flexible substance pemetrexed isomer and unknown flexible substance. It has been found that it is possible to provide a liquid formulation for injection containing pemetrexed that is stable during the storage period in the state of a clear solution without precipitation.
  • the present invention contains pemetrexed which can stably store pemetrexed in aqueous solution for a long period of time (about 2 years or more) by containing sodium sulfide or sodium sulfite as a stabilizer. It is aimed at developing liquid preparations for injection.
  • the present invention provides a pemetrexed-containing injectable liquid formulation containing pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, sodium sulfide or sodium sulfite as a stabilizer and a pharmaceutically acceptable carrier. It aims to do it.
  • the present invention comprises as an active ingredient pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a concentration of 1 to 100 mg / ml and comprises 0.4 ⁇ 10 ⁇ 6 M to 0.1 ⁇ 10 ⁇ 4 M sodium sulfide or 0.2 ⁇ 10
  • a pemetrexed-containing injectable liquid formulation comprising at least one stabilizer selected from -6 M to 0.8 x 10 -5 M sodium sulfite and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention can provide a liquid formulation for injection containing pemetrexed that is easy to manufacture commercially, prevents microbial contamination during lyophilization or reconstitution, and has improved dosage convenience and stability.
  • Figure 1 compares the stability of water for injection with a conventional stabilizer added.
  • Figure 2 shows the stability test results of the pemetrexed-containing liquid formulation according to the present invention carried out under the conditions of 40 °C / 75% (4M) and 60 °C / 80% (4W), respectively.
  • the present invention comprises a pemetrexe as an active ingredient containing pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof and containing at least one stabilizer selected from the group consisting of sodium sulfide or sodium sulfite and a pharmaceutically acceptable carrier. Seed containing liquid formulations for injection are provided.
  • the concentration of said pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof in the present invention is about 1-100 mg / mL, preferably 20-50 mg / mL.
  • Stabilizers used in conventional general injectable preparations include parahydroxybenzoic acid ester derivatives, alcohols, phenol derivatives, thimerosal and acetic anhydride.
  • Korean Patent Publication No. 10-2003-0021935 discloses N-acetyl amino acid as a stabilizer of paclitaxel
  • Korean Patent Publication No. 10-2007-0028331 discloses monothioglycerol and ethylene diamine tetraacetic acid of diclofenac composition. It is disclosed as a stabilizer.
  • the active ingredient when used as a stabilizer, the active ingredient is not substantially changed for a long period of time (about 2 years or more) at a temperature of 1-30 ° C. and no discoloration or deposit occurs. It has been found that liquid formulations for injection containing stabilized pemetrexed that meet the criteria can be provided.
  • Particularly preferred stabilizers are sodium sulfide.
  • the concentration of sodium sulfide in the solution is preferably 0.1 ⁇ 10 ⁇ 6 M to 0.4 ⁇ 10 ⁇ 4 M, and more preferably 0.4 ⁇ 10 ⁇ 6 M to 0.1 ⁇ 10 ⁇ 4 M.
  • the concentration of sodium sulfite in the solution is preferably 0.8 ⁇ 10 -7 M to 0.8 ⁇ 10 -4 M, and 0.2 ⁇ 10 -6 M to 0.88 ⁇ 10. -5 M is more preferred.
  • the stabilizer When the stabilizer is added below or above the concentration range, the formation of the flexible substance increases under the same conditions, thereby reducing the stabilization effect.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is water for injection.
  • the pH of the pemetrexed-containing injectable liquid formulation of the present invention is preferably about 5-11, about 7-10.
  • the pH of the solution can be adjusted using an acid (eg hydrochloric acid) and a base (eg aqueous sodium hydroxide solution).
  • the pemetrexed-containing injectable liquid formulation of the present invention does not need to include other additives in addition to such stabilizers, but may further include a pharmaceutically acceptable excipient.
  • pharmaceutically acceptable excipients include known additives such as lactose, dextrose, cyclodextrin and derivatives thereof, sucrose, glycerol and sodium carbonate, and preferred excipients include sodium chloride and mannitol.
  • an inert gas eg nitrogen or argon
  • the stabilized pemetrexed-containing injectable solution of the present invention may be packaged in a suitable container known in the art.
  • suitable containers may be glass vials, vials, cartridges, pre-filled injections and the like, preferably glass vials.
  • the formulations are dispensed in pre-washed sterilized containers and the surface of the stopper suitable for the container is sealed with a Teflon stopper that is inert to the aqueous solution of pemetrexed. If necessary, the space between the solution and the stopper is filled with an inert gas. After the stopper is attached using a crimper, the vial filled with the liquid formulation is heat sterilized if necessary.
  • Example 1-8 Preparation of a Pemetrexed-Containing Injectable Solution Containing Sodium Sulfide as Stabilizer
  • Example 1 Active ingredient concentration (mg / mL) Stabilizer Type Stabilizer Concentration (M) pH
  • Example 1 25 Sodium sulfide 0.2 ⁇ 10 -6 7.85
  • Example 2 25 Sodium sulfide 0.1 ⁇ 10 -5 8.38
  • Example 3 25 Sodium sulfide 0.4 ⁇ 10 -5 9.99
  • Example 4 25 Sodium sulfide 0.1 ⁇ 10 -4 10.61
  • Example 5 25 Sodium sulfide 0.4 ⁇ 10 -4 11.18
  • Example 6 25 Sodium sulfite 0.2 ⁇ 10 -5 8.24
  • Example 7 25 Sodium sulfite 0.8 ⁇ 10 -5 8.59
  • Example 8 25 Sodium sulfite 0.2 ⁇ 10 -4 8.83
  • Comparative Example 1 is a solution containing only water for injection as a carrier without adding a stabilizer.
  • composition prepared in Examples 1 to 8 was subjected to a stability test at 40 ° C./75% for 4 months and 60 ° C./80% for 4 weeks.
  • the content of the pemetrexed remaining in the aqueous solution and the flexible material were performed under the same conditions as in Table 4 using the high-performance liquid chromatography method, and the results are shown in Tables 5 and 6 below.
  • Example 1 25 Sodium sulfide 0.2 ⁇ 10 -6 7.85 Early 99.84 0.04 0.16 2 weeks 99.09 0.23 0.91 4 Weeks 98.17 0.57 1.83
  • Example 2 25 Sodium sulfide 0.1 ⁇ 10 -5 8.38 Early 99.86 0.03 0.14 2 weeks 99.06 0.22 0.94 4 Weeks 98.63 0.33 1.37
  • Example 3 25 Sodium sulfide 0.4 ⁇ 10 -5 9.99 Early 99.88 0.02 0.12 2 weeks 99.72 0.06 0.28 4 Weeks 99.28 0.11 0.72
  • Example 4 25 Sodium sulfide 0.1 ⁇ 10 -4 10.61 Early 99.79 0.09 0.21 2 weeks 99.61 0.08 0.39 4 Weeks 99.48 0.08 0.52
  • Example 5 25 Sodium sulfide 0.4 ⁇ 10 -4 11.18 Early 99.63 0.27 0.37
  • the formulation according to the embodiment of the present invention shows an excellent stability in the formation of the flexible material compared to the comparative example.

Abstract

본 발명은 페메트렉시드(pemetrexed) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 안정화제로서 소디움 설파이드(sodium sulfide) 또는 소디움 설파이트(sodium sulfite)로부터 선택된 1종 이상의 안정화제를 포함함으로써 안정성이 향상된 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제에 관한 것이다.

Description

페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제
본 발명은 페메트렉시드(pemetrexed) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 안정화제로서 소디움 설파이드(sodium sulfide) 또는 소디움 설파이트(sodium sulfite)로부터 선택된 1종 이상의 안정화제를 포함함으로써 안정성이 향상된 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제에 관한 것이다.
특정 항엽산 활성을 갖는 것으로 공지된 화합물은 암 치료를 위한 화학 요법제로 잘 알려져 있다. 미국 등록특허 제5,344,932호에는 페메트렉시드를 포함하는 특정의 치환된 피롤로[2,3-d]피리미딘 기재 항엽산염 유도체들의 제조 방법이 기재되어 있으며, 유럽특허 공개번호 제0434426호에는 일련의 4-히드록시피롤로[2,3-d] 피리미딘-L-글루탐산 유도체가 공지되어 있다.
페메트렉시드(pemetrexed)는 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘으로 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 비롯한 다양한 암종에서 엽산(folate) 대사과정에 관여하는 대사물질의 활성을 억제하여 항암효능을 나타내는 다중표적 항엽산제(multitargeted antifolate)이다.
페메트렉시드는 엽산의 세포 내 주요 이동통로인 환원형 엽산 운반체(reduced folate carrier; RFC)를 통해 세포 내로 유입된 후, 폴릴폴리글루타민산염 신세타아제(folylpolyglutamate synthetase; FPGS)에 의해 폴리글루타민산염(polyglutamate) 유도체로 활성화되어, 티미딜산 신타아제(thymidylate synthase; TS)와 디히드로엽산 리덕타아제(dihydrofolate reductase; DHFR)를 표적으로 하는 것으로 알려져 있다.
현재, 페메트렉시드는 알림타®(ALIMTA®) 라는 상품명으로 개발되어 악성 흉막 중피종의 치료 및 비소세포 폐암의 치료제로 시판되고 있다(Physicians' Desk Reference, 60th ed., pp. 1722-1728(2006)을 참조). 알림타®는 투여 전에 재구성하여야 하는 동결건조 제제의 형태, 즉 환자에게 투여 시 0.9 % 소디움 클로라이드 용액으로 재구성하고, 최종적으로 0.9 % 소디움 클로라이드 용액으로 희석(0.25 mg/ml 최종 농도)하여야 하는 동결건조 분말(100 또는 500 mg) 형태의 제형으로 시판되고 있다.
동결건조 분말 형태의 제형은 제조과정이 복잡하고, 공정 비용이 많이 소요된다. 또한, 동결건조 제제의 재구성 시 미생물에 의한 오염의 위험성이 있으며, 관여하는 약사, 의사, 간호사 등이 세포 파괴 물질에 노출될 가능성이 높아서 안전성에 위협적인 제형이다.
따라서, 안전성을 향상시킬 수 있는 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 액상 제제의 개발이 필요하다. 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 액상 제제의 개발은 페메트렉시드와 같은 독성이 심각한 항-종양 물질 제품에 특히 필요하며, 상기 단점을 극복할 수 있는 몇몇 제제들이 제안된 바 있다.
선행 기술 중에, 미국 등록특허 제5,716,988호는 옥살리플라티늄 수용액을 포함하는 즉시 사용 가능한 비경구 투여용 옥살리플라티늄 제제를 개시하고 있다. 또한, 국제특허번호 제W01999/043355호는 치료학적 유효량의 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 완충제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안정한 옥살리플라틴 용액 제제로서, 상기 완충제는 옥살산 또는 그의 알칼리 금속염인 옥살리플라틴 용액 제제를 개시하고 있다. 특히, 미국 등록특허 제6,686,365호 (대한민국 특허공개번호 제10-2002-0081293호)는 유효 치료량의 페메트렉시드, 안정화 유효량의 항산화제 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 페메트렉시드 용액 제제로서, 상기 항산화제는 모노티오글리세롤 또는 L-시스테인 또는 티오글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제를 포함한 페메트렉시드 액상 제제를 보고한 바 있다.
그러나, 악성 흉막 중피종의 치료 및 비소세포 폐암의 치료제로 사용되는 페메트렉시드 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 수용액으로 제조하면 불안정하여 상온에서 장기간 보관을 할 수 없었다. 그 때문에, 페메트렉시드 제제는 사용시에 용액으로 제조되는 동결건조 제형인 고형 제제로만 개발되어 판매되고 있었다.
본 발명자들이 상기에 언급된 항산화제를 포함하여 페메트렉시드를 포함하는 액상 제제의 제조 후 안정성 시험을 진행한 결과, 가속 3개월 시점부터 유연물질이 증가하기 시작하여 원하는 사용기간 동안 안정성을 유지하지 못하였다.
본 발명자들은 상기와 같은 문제를 극복하기 위해 연구를 거듭한 결과, 소디움 설파이드 또는 소디움 설파이트를 함유할 경우 유연물질인 페메트렉시드 이성질체(isomer) 및 미지의 유연물질의 발생을 효과적으로 낮추거나 배제할 수 있고, 침전이 형성되지 않은 맑은 용액의 상태로 보존기간 동안 안정한 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제를 제공할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 안정화제로서 소디움 설파이드 또는 소디움 설파이트를 함유함으로써 1 내지 30℃의 온도에서 페메트렉시드를 수용액 상태로 약제학적으로 장기간(약 2년 이상)동안 안정하게 보관하는 것이 가능한 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제를 개발하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로서 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 안정화제로서 소디움 설파이드 또는 소디움 설파이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 활성성분으로서 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 1 내지 100 mg/ml의 농도로 포함하고, 0.4×10-6M 내지 0.1×10-4M 소디움 설파이드 또는 0.2×10-6M 내지 0.8×10-5M 소디움 설파이트로부터 선택되는 1종 이상의 안정화제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제를 제공한다.
본 발명은 상업적으로 제조가 용이하고, 동결 건조 또는 재구성 시 미생물 오염을 방지할 수 있으며, 투약 편이성 및 안정성이 향상된 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 종래의 안정화제를 첨가한 주사용수의 안정성을 비교한 것이다.
도 2는 각각 40℃/75%(4M) 및 60℃/80%(4W)의 조건하에서 실시한 본 발명에 따른 페메트렉시드 함유 액상 제제의 안정성 시험 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 활성성분으로서 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 소디움 설파이드 또는 소디움 설파이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 안정화제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제를 제공한다.
본 발명에서 상기 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 1 - 100 mg/mL이며, 바람직하게는 20 - 50 mg/mL이다.
종래의 일반 주사제용 제제에 사용되는 안정화제로는 파라히드록시벤조산 에스테르 유도체(parahydroxybenzoic acid ester derivatives), 알코올(alcohols), 페놀 유도체(phenol derivatives), 티메로살(thimerosal), 아세트산 무수물(acetic anhydride), 소디움 카르복실레이트(sodium carboxylate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 항산화제(antioxidants), 설파이드 화합물(sulfide compounds), 아황산염(sulfite), 시스틴(cystine), 시스테인(cystein), 시스테아민(cysteamine), 아미노산(amino acids), 아스코르브산(ascorbic acid) 등의 유기산(organic acids), 레티놀(retinol), 토코페롤(tocopherol), 부틸 하이드록시 아니솔(butyl hydroxyl anisole)등이 있다.
대한민국 특허공개공보 제10-2003-0021935호에는 파클리탁셀의 안정화제로서 N-아세틸 아미노산이 개시되어 있고, 대한민국 특허공개공보 제 10-2007-0028331호에는 모노티오글리세롤, 에틸렌 디아민 테트라아세트산이 디클로페낙 조성물의 안정화제로 개시되어 있다.
그러나, 본 발명에서는 상기와 같은 일반적인 안정화제를 첨가하였을 때 안정성이 향상되지 않았다. 저장 안정성 시험은 상기 안정화제 중 통상의 주사제에 다수 사용되는 아스코르브산, 락트산 등을 사용한 경우 이들 용액이 부분적으로 변색 및 침전 등의 산 불안정함을 나타냄을 확인할 수 있었다(도 1).
놀랍게도, 본 발명에서는 소디움 설파이드 또는 소디움 설파이트와 같은 항산화제를 안정화제로 사용한 경우, 1 - 30℃의 온도에서 장기간(약 2년 이상) 동안 유효성분이 실질적으로 변경되지 않고 변색 또는 침전물이 발생하지 않는 기준에 적합한 안정화된 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제를 제공할 수 있음을 발견하였다.
안정성을 부여하기 위한 안정화제로서 소디움 설파이드(sodium sulfide) 및 소디움 설파이트(sodium sulfite)는 미합중국 약전(U.S. Pharmacopeia 34 National Formulary 29 (Rockville, MD 20852) 1669 및 4258 페이지를 참조)에 각각 기술되어 있다.
특히 바람직한 안정화제는 소디움 설파이드이다. 소디움 설파이드의 용액 중 농도는 0.1×10 -6 M 내지 0.4×10 -4 M이 바람직하며, 0.4×10 -6 M 내지 0 .1×10 -4 M이 더욱 바람직하다.
또한, 안정화제로서 소디움 설파이트를 사용하는 경우, 소디움 설파이트의 용액 중 농도는 0.8×10 -7 M 내지 0.8×10 -4 M이 바람직하며, 0.2×10 -6 M 내지 0 .8×10 -5M이 더욱 바람직하다.
상기 농도 범위 이하 및 이상으로 안정화제를 첨가할 경우, 동일 조건에서 유연물질의 생성이 증가하여 안정화 효과가 미흡해진다.
본 발명에서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 주사용수이다.
본 발명의 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제의 pH는 약 5 내지 11, 약 7 내지 10이 바람직하다. 용액의 pH는 산(예를 들면, 염산) 및 염기(예를 들면, 수산화 나트륨 수용액)를 이용해 조절하는 것이 가능하다.
본 발명의 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제는 상기와 같은 안정화제 이외에 다른 첨가제를 포함하지 않아도 좋으나, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제로 락토오스, 덱스트로오스, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 수크로오스, 글리세롤, 소디움 카보네이트 등 공지의 첨가제를 예로 들 수 있으며, 바람직한 부형제로는 염화나트륨 및 만니톨 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제를 제조할 때, 저산소 조건을 유지하기 위하여 불활성 기체(예를 들면, 질소 또는 아르곤)를 이용하여 퍼징한 후, 멸균 여과시킨다.
또한, 본 발명의 안정화된 페메트렉시드 함유 주사용 용액은 이 기술 분야에 알려진 적절한 용기에 포장될 수 있다. 예를 들면, 적절한 용기는 유리 바이알, 유리병, 카트리지, 사전-충전 주사 및 이와 유사한 것들일 수 있으며, 바람직하게는 유리 바이알이다.
제제를 미리 세척 멸균한 용기에 담아 분배하고, 상기 용기에 적합한 마개의 표면이 페메트렉시드 수성용액에 비활성인 테프론 마개로 밀봉한다. 이때, 필요한 경우 상기 용액 및 마개 사이의 공간을 비활성 기체로 채운다. 크림퍼(crimper)를 이용하여 마개를 부착시킨 후, 필요 시 액상 제제가 충전된 바이알은 가열 멸균한다.
이하, 실시 예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
실시예
실시예 1-8: 안정화제로서 소디움 설파이드를 포함하는 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 제조
주사용수 100ml에 하기 표 1의 농도로 소디움 설파이드를 가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 페메트렉시드 2.5g을 서서히 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 혼합한 후, 질소 기체로 충진하면서 교반하였다. 이 용액을 무균실에서 멸균된 0.22 ㎛ 여과기(membrane filter)로 무균 여과하였다. 얻어진 용액을 세척, 멸균된 밀봉 가능한 용기에 충진하였다.
얻어진 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 성분 및 pH는 다음 표 1과 같다.
표 1
유효성분농도(mg/ mL) 안정화제 종류 안정화제 농도(M) pH
실시예1 25 소디움설파이드 0.2×10 -6 7.85
실시예2 25 소디움설파이드 0.1×10 -5 8.38
실시예3 25 소디움설파이드 0.4×10 -5 9.99
실시예4 25 소디움설파이드 0.1×10 -4 10.61
실시예5 25 소디움설파이드 0.4×10 -4 11.18
실시예6 25 소디움설파이트 0.2×10 -5 8.24
실시예7 25 소디움설파이트 0.8×10 -5 8.59
실시예8 25 소디움설파이트 0.2×10 -4 8.83
실시예 9-12: 페메트렉시드 농도 변화에 따른 주사용 용액의 제조
하기 표 2의 조성 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 페메트렉시드 함유 주사용 용액을 제조하였으며, 필요 시 PH 조절제(0.1N HCL)를 사용하였다.
표 2
유효성분농도(mg/mL) 안정화제 종류 안정화제 농도(M) pH
실시예9 12.5 소디움설파이드 0.4×10 -5 7.25
실시예10 25 소디움설파이드 0.4×10 -5 7.36
실시예11 50 소디움설파이드 0.4×10 -5 7.39
실시예12 100 소디움설파이드 0.4×10 -5 7.6
비교예 1-10: 항산화제 종류에 따른 페메트렉시드 주사용 용액의 제조
하기 표 3의 조성 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 페메트렉시드 함유 용액을 제조하였다. 비교예 1은 안정화제를 가하지 않고 주사용수만을 담체로서 함유한 용액이다.
표 3
유효성분농도(mg/ mL) 안정화제 종류 안정화제농도(M) pH
비교예1 25 - - 7.53
비교예2 25 아스코르브산 0.1×10 -5 6.48
비교예3 25 티오황산 나트륨 0.1×10 -5 7.54
비교예4 25 부틸히드록실아니솔 0.1×10 -5 9.87
비교예5 25 프로필 갈레이트 0.1×10 -5 9.54
비교예6 25 EDTA 0.8×10 -6 6.77
비교예7 25 L-시스틴 0.2×10 -5 7.45
비교예8 25 N-아세틸 시스테인 0.2×10 -5 6.36
비교예9 25 L-히스티딘 0.2×10 -5 7.63
비교예10 25 L-메티오닌 0.2×10 -5 7.44
시험예 1: 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 8에서 제조한 조성물을 40℃/75% 4개월 동안, 60℃/80 % 4주간 안정성 시험을 실시하였다. 수용액 중에 잔존하는 페메트렉시드의 함량 및 유연물질은 고속 액체크로마토그래프법을 이용하여 하기 표 4에서와 같은 조건하에서 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 5 및 6에 나타내었다.
표 4
컬럼 Agilent zorbax SB-C8, 150 * 4.6 mm, 3.5 um
검출기 자외부 흡광 광도계(250nm)
이동상 Gradient 방법* 이동상 A - 아세트산완충액;아세토니트릴(97:3)* 이동상 B - 아세트산완충액;아세토니트릴(87.5:12.5)* 아세트산완충액 (0.03 mol/L, pH 5.5) : 물 2L에 아세트산 (100) 3.4M을 가하고 교반 후, 50 % 수산화나트륨으로 pH를 5.5로 맞춘다.
유속 1 mL/min
컬럼온도 35℃
분석시간 55분
(1) 가혹 안정성 결과(60℃/80%, 4주 안정성 평가)
표 5 안정성 평가
유효성분농도(mg/mL) 안정화제종류 안정화제농도(M) pH 함량(%) 유연 물질(%) 총유연 물질(%)
실시예1 25 소디움설파이드 0.2×10 -6 7.85 초기 99.84 0.04 0.16
2주 99.09 0.23 0.91
4주 98.17 0.57 1.83
실시예2 25 소디움설파이드 0.1×10 -5 8.38 초기 99.86 0.03 0.14
2주 99.06 0.22 0.94
4주 98.63 0.33 1.37
실시예3 25 소디움설파이드 0.4×10 -5 9.99 초기 99.88 0.02 0.12
2주 99.72 0.06 0.28
4주 99.28 0.11 0.72
실시예4 25 소디움설파이드 0.1×10 -4 10.61 초기 99.79 0.09 0.21
2주 99.61 0.08 0.39
4주 99.48 0.08 0.52
실시예5 25 소디움설파이드 0.4×10 -4 11.18 초기 99.63 0.27 0.37
2주 99.34 0.28 0.66
4주 99.24 0.25 0.76
실시예6 25 소디움설파이트 0.2×10 -5 8.24 초기 99.85 0.02 0.15
2주 99.06 0.36 0.94
4주 98.7 0.41 1.3
실시예7 25 소디움설파이트 0.8×10 -5 8.59 초기 99.86 0.05 0.14
2주 99.15 0.34 0.85
4주 99.05 0.37 0.95
실시예8 25 소디움설파이트 0.210 -4 8.83 초기 99.91 0.03 0.09
2주 99.12 0.43 0.88
4주 99.14 0.38 0.86
표 6 주성분 농도별 안정성 평가
유효성분농도( mg/mL) 안정화제종류 안정화제농도(M) pH 함량(%) 유연물질(%) 총유연물질(%)
실시예9 12.5 소디움설파이드 0.4×10 -5 7.25 초기 99.84 0.04 0.16
2주 99.28 0.16 0.72
실시예10 25 소디움설파이드 0.4×10 -5 7.36 초기 99.84 0.05 0.16
2주 99.29 0.1 0.71
실시예11 50 소디움설파이드 0.4×10 -5 7.39 초기 99.86 0.05 0.14
2주 99.63 0.09 0.37
실시예12 100 소디움설파이드 0.4×10 -5 7.6 초기 99.86 0.05 0.14
2주 99.32 0.2 0.68
표 7 안정성 평가
유효성분농도(mg/mL) 안정화제종류 안정화제 농도(M) pH 함량(%) 유연물질(%) 총유연물질(%)
비교예1 25 - - 7.53 초기 99.93 0.01 0.07
2주 99.21 0.33 0.79
4주 97.9 0.66 2.1
비교예2 25 아스코르브산 0.1×10 -5 6.48 초기 99.3 0.63 0.7
2주 98.99 0.6 1.01
4주 측정불가(변색) - -
비교예3 25 티오황산 나트륨 0.1×10 -5 7.54 초기 99.81 0.04 0.19
2주 99.69 0.24 0.61
4주 98.27 0.72 1.73
비교예4 25 부틸히드록실아니솔 0.1×10 -5 9.87 초기 99.74 0.1 0.26
2주 98.66 0.45 1.34
4주 측정불가(변색) - -
비교예5 25 프로필 갈레이트 0.1×10 -5 9.54 초기 99.58 0.11 0.42
2주 97.42 1.03 2.68
4주 측정불가(변색) - -
비교예6 25 EDTA 0.8×10 -6 6.48 초기 97.38 0.53 2.62
2주 97.03 1.23 2.97
4주 측정불가(변색) - -
비교예7 25 L-시스틴 0.2×10 -5 7.45 초기 99.8 0.05 0.2
2주 99.05 0.38 0.95
4주 98.18 0.71 1.82
비교예8 25 N-아세틸 시스테인 0.2×10 -5 6.36 초기 99.5 0.11 0.5
2주 98.44 0.18 1.56
4주 측정불가(변색) - -
비교예10 25 L-메티오닌 0.2×10 -5 7.39 초기 99.85 0.05 0.15
2주 99.09 0.35 0.91
4주 98.68 0.51 1.32
상기 표 7에서 확인할 수 있는 바와 같이안정화제를 사용하지 않거나, 일반적인 안정화제를 사용한 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 경우, 불순물, 예를 들어 유연물질 이성질체가 크게 증가하여 용액이 매우 불안정함을 알 수 있었다.
(2) 가속 안정성 결과(40℃/75 %, 4개월간 안정성 평가)
표 8 안정성 평가
유효성분농도(mg/mL) 안정화제종류 안정화제농도(M) pH 함량(%) 유연물질(%) 총유연물질(%)
실시예3 25 소디움설파이드 0.4×10 -5 9.99 초기 99.88 0.02 0.12
2개월 99.68 0.08 0.32
4개월 99.47 0.16 0.53
실시예4 25 소디움설파이드 0.1×10 -4 10.61 초기 99.79 0.09 0.21
2개월 99.52 0.15 0.48
4개월 99.19 0.23 0.81
실시예5 25 소디움설파이드 0.4×10 -4 11.18 초기 99.63 0.27 0.37
2개월 99.26 0.28 0.74
4개월 98.53 0.37 1.47
실시예7 25 소디움설파이트 0.8×10 -5 8.59 초기 99.85 0.02 0.15
2개월 99.52 0.12 0.48
4개월 - - -
[표 9]
안정성 평가
Figure PCTKR2013003636-appb-I000001
상기 표 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 안정화제로 소디움 설파이드를 사용하였을 시 농도가 0.4×10-4 M로 상대적으로 과량인 경우에는 유연물질의 발생이 다소 증가하여 기준에 미치지 아니한다. 이에 반하여, 소디움 설파이드의 농도가 0.4×10 -5M 내지 0.1×10 -4M 이하이거나, 적정 농도의 소디움 설파이트를 안정화제로 사용한 경우는 함량 변화 및 불순물 생성이 1.5 % 이내로 적었다.
그 결과, 본 발명의 실시예에 따른 제제는 비교예에 비해 유연물질의 생성에 있어서 월등히 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 활성성분으로 1 내지 100mg/ml 페메트렉시드(pemetrexed) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 0.1×10-6M 내지 0.4×10-4M 소디움 설파이드(sodium sulfide) 또는 0.8×10-7M 내지 0.8×10-4M 소디움 설파이트(sodium sulfite)로부터 선택된 1종 이상의 안정화제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정화된 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 함량이 20 내지 50 mg/mL인 것을 특징으로 하는 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제가 0.4×10 -6 M 내지 0.1×10 -4 M 의 소디움 설파이드인 것을 특징으로 하는 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제가 0.2×10 -6 M 내지 0 .8×10 -5 M 의 소디움 설파이트인 것을 특징으로 하는 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 것을 특징으로 하는 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 용기는 제약용 유리 바이알이며, 유리 바이알 내부에 접하는 마개 표면이 상기 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제에 대하여 비활성인 마개로 밀봉된 것을 특징으로 하는 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제.
PCT/KR2013/003636 2012-04-30 2013-04-26 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제 WO2013165130A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120045100A KR20130122065A (ko) 2012-04-30 2012-04-30 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제
KR10-2012-0045100 2012-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013165130A1 true WO2013165130A1 (ko) 2013-11-07

Family

ID=49514492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2013/003636 WO2013165130A1 (ko) 2012-04-30 2013-04-26 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20130122065A (ko)
WO (1) WO2013165130A1 (ko)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015124215A (ja) * 2013-12-27 2015-07-06 富士フイルム株式会社 注射液製剤及びその製造方法
JP2017105857A (ja) * 2017-03-27 2017-06-15 富士フイルム株式会社 注射液製剤及びその製造方法
EP3222271A4 (en) * 2014-11-17 2018-05-16 Dong-A ST Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof
US10792285B2 (en) 2015-12-14 2020-10-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Stabilized pharmaceutical composition containing pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof
US10869867B2 (en) 2015-02-13 2020-12-22 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Intravenous infusion dosage form

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102012010774A1 (de) * 2012-05-31 2013-12-05 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische Pemetrexed-Lösung
KR101703980B1 (ko) 2013-12-30 2017-02-08 주식회사 삼양바이오팜 항산화제를 함유하지 않는 약학 조성물 및 그의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001056575A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition comprising pemetrexed together with monothioglycerol l-cystein or thioglycolic acid
CN101081301A (zh) * 2006-05-29 2007-12-05 海南天源康泽医药科技有限公司 含有培美曲塞的药物组合物
CN101411710A (zh) * 2008-11-25 2009-04-22 江苏奥赛康药业有限公司 培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法
US20110201631A1 (en) * 2008-09-11 2011-08-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed
WO2012015810A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001056575A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition comprising pemetrexed together with monothioglycerol l-cystein or thioglycolic acid
CN101081301A (zh) * 2006-05-29 2007-12-05 海南天源康泽医药科技有限公司 含有培美曲塞的药物组合物
US20110201631A1 (en) * 2008-09-11 2011-08-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed
CN101411710A (zh) * 2008-11-25 2009-04-22 江苏奥赛康药业有限公司 培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法
WO2012015810A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015124215A (ja) * 2013-12-27 2015-07-06 富士フイルム株式会社 注射液製剤及びその製造方法
EP3222271A4 (en) * 2014-11-17 2018-05-16 Dong-A ST Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof
US10869867B2 (en) 2015-02-13 2020-12-22 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Intravenous infusion dosage form
US10792285B2 (en) 2015-12-14 2020-10-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Stabilized pharmaceutical composition containing pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2017105857A (ja) * 2017-03-27 2017-06-15 富士フイルム株式会社 注射液製剤及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130122065A (ko) 2013-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013165130A1 (ko) 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제
KR101260636B1 (ko) 안정화된 페메트렉시드 제제
US6576635B2 (en) Compositions comprising trimetrexate
US10322183B2 (en) Pharmaceutical formulations of ecteinascidin compounds
KR101485243B1 (ko) 안정화된 페메트렉시드 제제
CZ37997A3 (en) Pharmaceutically stable preparation based on oxaliplatinum
US20150073000A1 (en) Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed
JP2020125359A (ja) ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物
WO2015141897A1 (ko) 약학적 액제 조성물
CN1396828A (zh) 含有培美西德以及一硫代甘油l－半胱氨酸或巯乙酸的药物组合物
WO2015102315A1 (ko) 항산화제를 함유하지 않는 약학 조성물 및 그의 제조방법
JP2019502751A5 (ko)
US20100249413A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition
US20220151923A1 (en) Stable liquid compositions of pemetrexed
EP2983649A1 (en) Pemetrexed formulation
WO2017116031A1 (ko) 유당불내성 환자에게 투여가 가능하며, 복용편의성이 향상된 게피티니브를 함유하는 약제학적 조성물
US20220211709A1 (en) Stable, ready to use aqueous pharmaceutical composition of pemetrexed
WO2023237093A1 (zh) 培美曲塞二钠液体组合物、其制备方法及应用
US20230226051A1 (en) Trabectedin composition
EP3222271A1 (en) Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13785106

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13785106

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1