CN103172576B - 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 - Google Patents
吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103172576B CN103172576B CN201110431321.3A CN201110431321A CN103172576B CN 103172576 B CN103172576 B CN 103172576B CN 201110431321 A CN201110431321 A CN 201110431321A CN 103172576 B CN103172576 B CN 103172576B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gefitinib
- acid
- addition salt
- malate
- acid addition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备方法和应用,所述的苹果酸是D-苹果酸、L-苹果酸或DL-苹果酸中的一种或几种。通过使游离碱形式的吉非替尼与苹果酸反应,并从反应混合物中回收生成的盐。吉非替尼与苹果酸的物质的量的比小于等于1:2。该加成盐具有良好的水溶性,并且其水溶液稳定性极好。该加成盐可用于制备含有吉非替尼的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及吉非替尼的苹果酸加成盐,及其制备和应用。
背景技术
吉非替尼(Gefitinnib,ZD1839,商品名:易瑞沙,IressaTM)的上市制剂为片剂,由阿斯利康公司生产。吉非替尼片于2002年首次获准在日本上市,2003年在美国、澳大利亚等多国上市,2005年在我国上市,目前临床上主要用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。研究表明,吉非替尼对晚期头颈部癌、晚期结直肠癌、晚期前列腺癌和晚期乳腺癌均有较好疗效(刘倩琦.抗癌药lressa[J].药学进展,2002,26(6):374-376.)。吉非替尼作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),属于分子靶向药物,通过与表皮生长因子受体(EGFR)细胞内结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR,限制膜内区酪氨酸自磷酸化,降低酪氨酸激酶活性,进而阻断EGFR介导的肿瘤细胞信号转导系统,抑制肿瘤细胞增殖及转移并促进肿瘤细胞凋亡。吉非替尼的结构如下:
癌症患者口服吉非替尼后,吸收较慢,平均终末半衰期为41小时,每天给药1次可出现2-8倍蓄积,经7-10天的给药后达到稳态;24小时间隔用药时,循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。癌症患者口服该药的的平均吸收生物利用度为59%。吉非替尼的水溶性较差,pH 1时略溶,pH 4~6之间溶解度急剧下降,当pH >7时几乎不溶。一项健康志愿者口服该药的研究表明,当维持pH >5时,吉非替尼的吸收会减少47%。作为药物主要吸收部位的肠道的pH值在6~8间,在此范围内吉非替尼溶解度较低可导致其口服吸收生物利用度不高。迄今普遍认为,药物水溶性低,如小于3mg/mL时,体内给药的溶出度将在吸收过程中起限速作用,吉非替尼在室温下的水溶性远达不到此阈值。所以,解决吉非替尼的溶解度问题成为其相关制剂开发的瓶颈。
吉非替尼进入体内后依靠CYP3A4酶代谢,CYP3A4的主要表达部位在肝脏,但肠细胞亦含大量CYP3A4,它位于人小肠的柱状上皮细胞,形成一道口服药物肠道吸收的屏障,这也是影响吉非替尼口服吸收的一个因素。吉非替尼口服制剂(申请号200410094557.2)公开了以吉非替尼为有效成分的固体口服制剂,但其发明人忽略了此药物在人体肠道环境下(pH6~8)水溶性极差,从而难以获得良好的口服生物利用度和稳定的吸收。此外,口服吉非替尼片剂时可发生严重或持续的腹泻,恶心,呕吐或厌食等毒副反应(吴洪斌,吉非替尼不良反应的临床表现及其处理,药物不良反应杂志,2006,8(1):28-30)。中国专利200610200201.1提供了一种供注射用的装载吉非替尼的缓释微粒制剂,但其制备工艺中需要使用二氯甲烷作为溶媒,而二氯甲烷对生物体的中枢神经系统具有较大的毒性并且具有致突变性,因此必须对产品的溶剂残留进行严格控制,增加了生产成本。
所以,从根本上改善吉非替尼的溶解性,寻找一种可在溶液中稳定存在的药用盐,对于提高吉非替尼的口服生物利用度,或是推进此药物其他剂型的开发都至关重要。
发明内容
发明人意外的发现,将吉非替尼与苹果酸成盐时可以显著的改善其水溶性,并能得到稳定性良好的吉非替尼苹果酸加成盐的水溶液,此吉非替尼苹果酸加成盐的溶液或从中分离得到的固体可用于液体或固体制剂的制备。基于此,本发明提供了一种吉非替尼的苹果酸加成盐,其制备方法和相关应用。
吉非替尼的苹果酸加成盐,以下可以简称为“本发明的化合物”。吉非替尼苹果酸加成盐中的苹果酸是D-苹果酸、L-苹果酸或DL-苹果酸中的一种或几种。也就是说,本发明的化合物可以是吉非替尼D-苹果酸加成盐、吉非替尼L-苹果酸加成盐或是吉非替尼DL-苹果酸加成盐。
本发明的化合物具有如下的结构:
其中n大于等于2
本发明的吉非替尼苹果酸加成盐,其中吉非替尼与苹果酸的物质的量的比小于等于1:2;作为优选,吉非替尼苹果酸加成盐中吉非替尼与苹果酸的物质的量的比为1:2~1:20,即上述结构式中n的取值为大于等于2并且小于等于20;作为更优选,吉非替尼与苹果酸的物质的量的比等于1:2,即上述结构式中n的取值为2。本发明的吉非替尼苹果酸加成盐在水中具有良好的溶解性且能以水溶液的形式稳定存在。
一种制备本发明的化合物的方法,该方法包括使游离碱形式的吉非替尼与苹果酸反应,并从反应混合物中回收生成的盐。其中所用的苹果酸是D-苹果酸、L-苹果酸或DL-苹果酸中的一种或几种。制备时反应体系中吉非替尼与苹果酸的物质的量的比小于等于1:2;作为优选,反应体系中中吉非替尼与苹果酸的物质的量的比为1:2~1:20;;作为更优选,吉非替尼与苹果酸的物质的量的比等于1:2。制备本发明的化合物的过程可以在水溶液中进行,也可以在有机溶媒中进行。
由于本发明的化合物具有良好的水溶性和且能够在水溶液中稳定的存在,使得其特别适合于制备药物组合物。
本发明进一步包括:
一种含有本发明的化合物和至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物;
一种含有本发明的化合物的游离碱或除苹果酸盐以外的药学可接受盐形式的药物组合物,只要是由本发明的化合物制备的;
作为药物使用的本发明的化合物;
在制备药物中使用的本发明的化合物;
只要是通过上述定义的方法制得的本发明的化合物;
本发明的化合物的游离碱形式或除苹果酸加成盐以外盐形式的化合物,只要是由本发明的化合物制得。
本发明的化合物可以是水溶液形式或经过分离后得到的固体形式。水溶液形式的吉非替尼苹果酸加成盐可以在其中添加渗透压调节剂等物质后直接制备为水针剂,或制备为其他液体制剂或半固体制剂后用于用于注射、外用或口服,如脂质体制剂或者是可植入制剂等;当然也可以通过冻干、喷雾干燥或真空干燥等手段得到固体吉非替尼苹果酸加成盐,例如通过喷雾干燥得到粉末,进行无菌分装后得到粉针剂,或添加冻干保护剂后进行冻干,得到冻干注射剂。固体的吉非替尼苹果酸加成盐同样可用于注射、外用或口服制剂。
本发明的化合物可以制备为口服制剂,以吉非替尼苹果酸加成盐为活性成分结合适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等;该制剂组成中还可以包括药物可接受的载体。本发明化合物的高水溶性确保了基于本发明的化合物的固体剂型在体外释放过程中具有高溶出度,而且也确保了经口服给药后体内良好的生物利用度。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。这些实施例只是举例说明,它们不应当构成对本发明的限制。
本发明带来的有益结果
本发明提供的吉非替尼苹果酸加成盐解决了吉非替尼溶解性低的问题,并且使用此加成盐溶液或是从中分离得到的固体加成盐可以方便的制备其他固体、液体或半固体等剂型,通过口服、注射、外用或植入等方式给药。
具体实施方式
实施例1 吉非替尼与酸的加成盐
吉非替尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,由于其结构中含有疏水基团,因而水溶性较差。pH 1时略溶,pH 4~6之间溶解度急剧下降,当pH>7时几乎不溶。本发明通过将吉非替尼制成酸的加成盐,以增强其水溶性。现列举部分吉非替尼与不同的有机酸或无机酸加成盐的溶解情况。
将吉非替尼与酸以物质的量的比(摩尔比)1:1或1:2混合均匀反应,之后以重蒸水稀释并超声混匀,使得吉非替尼最终浓度为2 mg/mL。实验结果如表1所示。
表1 吉非替尼与酸加成盐的溶解实验
虽然将水难溶性药物制备成盐一般可以改善其溶解性,但从表1可知,吉非替尼的硫酸和酒石酸加成盐的水溶性并不理想。
吉非替尼与不同酸的加成盐(吉非替尼与酸的物质的量之比为1:2)在4℃条件下放置24 h后的现象,具体见表2所示。
表2 吉非替尼与酸加成盐溶液的放置稳定性实验(4℃)
由表2可知,在0 h时,吉非替尼的柠檬酸、苹果酸及盐酸加成盐的溶解状态较为理想。但在4℃条件下放置24 h后,吉非替尼的柠檬酸和盐酸加成盐的溶液均产生了不同状态的沉淀,表明二者加成盐的溶解是暂时的,不能长期储存,唯有吉非替尼与苹果酸的加成盐在水中具有较好的溶解性。
此外,吉非替尼的柠檬酸和盐酸加成盐(吉非替尼与酸的摩尔比为1:10和1:20)均在4℃放置24h后析出沉淀,吉非替尼的苹果酸加成盐(吉非替尼与酸的摩尔比为1:10和1:20)一直以澄清溶液的状态存在。
本实施例中所用的苹果酸为DL-苹果酸,我们同时发现,使用D-苹果酸、L-苹果酸或DL-苹果酸中的任何一种、两种或三种的组合进行上述实验,只要吉非替尼与苹果酸的摩尔比为1:2、1:10或1:20时,可取得相同的实验结果。
将上述实验中吉非替尼的浓度控制在5 mg/mL时,获得相同的实验结果。
实施例2 吉非替尼与苹果酸加成盐溶液的稳定性
根据药物稳定性试验指导原则,在25±2 ℃下进行长期稳定性试验。取3批吉非替尼与苹果酸加成盐溶液(吉非替尼与苹果酸的摩尔比为1:2,吉非替尼的浓度为2 mg/mL)分装于西林瓶中,充氮、密封,在25±2 ℃条件下,避光放置,分别于0、3、6、9、12 个月取样,观察制剂外观,并测定溶液中吉非替尼的浓度,结果见表3。
表3 长期稳定性试验结果
由表3可知,吉非替尼与苹果酸加成盐溶液在25±2 ℃条件下,12个月内溶液状态及其中药物浓度无显著性变化。本实施例中所使用的为吉非替尼的DL-苹果酸加成盐,使用吉非替尼的D-苹果酸加成盐或吉非替尼的L-苹果酸加成盐的水溶液进行稳定性试验得到相同的试验结果。
实施例3吉非替尼与苹果酸加成盐制备
吉非替尼 4 g
DL-苹果酸 2.4 g
重蒸水 1000 mL
称取处方量吉非替尼及DL-苹果酸,置于1000 ml量瓶中,加入约700 mL重蒸水,冷水超声20 min,待药物粉末溶解后以重蒸水稀释至刻度,即得浓度为4 mg/mL的吉非替尼与苹果酸加成盐溶液。
将所得吉非替尼苹果酸加成盐溶液进行喷雾干燥即可得到加成盐粉末,此加成盐粉末可以作为制剂的原料药,例如,将此吉非替尼的DL-苹果酸加成盐的喷雾干燥粉末进行无菌分装后可得到粉针剂;将此吉非替尼的DL-苹果酸加成盐的喷雾干燥粉末与稀释剂进行混合后可以填装胶囊;将此吉非替尼的DL-苹果酸加成盐的喷雾干燥粉末与稀释剂进行混合后可以直接压片。
同时此吉非替尼的苹果酸加成盐粉末也可以作为化学反应的起始原料,例如以吉非替尼苹果酸加成盐合成吉非替尼的其他盐。
实施例4吉非替尼与苹果酸加成盐制备
吉非替尼 0.5 g
L-苹果酸 0.3 g
重蒸水 50mL
称取处方量吉非替尼及苹果酸,置于50 mL量瓶中,加入约30 mL重蒸水,冷水超声20 min,待药物粉末溶解后以重蒸水稀释至刻度,即得浓度为10 mg/mL的吉非替尼与苹果酸加成盐溶液。
将所得吉非替尼苹果酸加成盐溶液进行喷雾干燥即可得到加成盐粉末,也可以通过冻干的方式制备吉非替尼苹果酸加成盐粉末。
将吉非替尼苹果酸加成盐粉末与乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合后进行压片,之后用含有羟丙甲纤维素、聚乙二醇300、二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄的包衣液进行包衣,既得吉非替尼苹果酸盐口服片。
实施例5 吉非替尼吉非替尼与苹果酸加成盐溶液的冻干
吉非替尼 0.3 g
D-苹果酸 0.18 g
重蒸水 100 mL
按照“实施例3”的方法制备吉非替尼与苹果酸加成盐溶液。在所得加成盐溶液中加入10%海藻糖作为冻干保护剂,低温冷冻干燥,即得吉非替尼吉非替尼与苹果酸加成盐的冻干制剂。临用前用注射用水复溶即可。当然,本实施例中的吉非替尼与苹果酸加成盐溶液也可以通过其他方式,如喷雾干燥制备成为固体粉末。
实施例6
吉非替尼 4.462 g
L-苹果酸 2.681 g
乙酸乙酯 50 mL
将处方量吉非替尼用50 mL乙酸乙酯溶解,加入约处方量的L-苹果酸,60℃加热回流,然后将其冷却到0℃,缓慢结晶,4℃放置3天后有部分晶体析出,将此晶体缓慢滤出,并用30 mL乙酸乙酯冲洗,之后于50℃/10 mbar下真空干燥50小时,得到吉非替尼与L-苹果酸加成盐结晶固体。
使用元素分析仪对所得加成盐固体进行元素分析:C:50.30%;H:5.13%;O:29.11%;N:7.84%;F:2.66%;Cl:4.95%;与吉非替尼二苹果酸盐的计算值一致。
所得加成盐固体可以按“实施例3” 、“实施例4”或 “实施例5”中的方式制备为片剂,胶囊或粉针等制剂,但不限于上述方式;当然,此加成盐固体也可作为化学反应的原料药,
实施例7 吉非替尼与苹果酸加成盐溶液制备吉非替尼脂质体
将HSPC(氢化大豆卵磷脂)、CH(胆固醇)、mPEG2000-CHEMS(聚乙二醇单甲醚-胆固醇半琥珀酸酯)按质量比3:1:1比例混合,加入0.4 mL无水乙醇,于65 ℃水浴中加热溶解,加入预热至相同温度的硫酸铵溶液,65 ℃水浴搅拌20 min,得空白脂质体初品。将初品探头超声(200 W×2 min,400 W×6 min)后,依次通过0.80、0.45 μm的微孔滤膜,得空白脂质体,最终磷脂HSPC质量浓度为50 mg/mL。
取空白脂质体200 μL,上样于经离心预处理的阴阳混合树脂柱顶端,停留10 min,2000 r/min离心4 min。加200 μL重蒸水于树脂柱顶端,2000 r/min离心4 min。继续加入100 μL重蒸水,2000 r/min离心4 min,得具有跨膜离子梯度的空白脂质体(梯度脂质体)。
取梯度脂质体,以药脂比1:8(w/w)加入按“实施例3”方法制备的吉非替尼与苹果酸加成盐溶液(4 mg/mL),于60 ℃下孵育5 min,冰水浴终止载药,即得吉非替尼脂质体。测得此种脂质体的包封率可高达97%以上。
本实施例中的HSPC也可以用DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DSPG(二硬脂酰磷脂酰甘油)或DMPC(二肉豆蔻酰酰磷脂酰胆碱)等代替,可以获得相似的实验结果。
尽管此处已经描述了本发明的某些具体实施方案,但是这些实施方案不应被理解为是对本发明范围的限制。实际上,除了本文所显示和描述的以外,在阅读了本申请的公开内容之后,结合本领域的普通知识,普通技术人员将十分清楚本发明的各种其他修饰、改变和变化,它们均应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种吉非替尼的苹果酸加成盐,其特征在于,吉非替尼与苹果酸的物质的量的比为1:2。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼的苹果酸加成盐,其特征在于,所述的苹果酸选自D-苹果酸、L-苹果酸或DL-苹果酸。
3.一种制备权利要求1所述吉非替尼的苹果酸加成盐的方法,该方法包括使游离碱形式的吉非替尼与苹果酸反应,直接获得溶液形式的吉非替尼苹果酸加成盐,或者从反应混合物中回收生成的盐。
4.根据权利要求3所述吉非替尼的苹果酸加成盐的方法,其特征在于,其中所用的苹果酸是D-苹果酸、L-苹果酸或DL-苹果酸。
5.一种药物组合物,其含有权利要求1中所述吉非替尼的苹果酸加成盐和至少一种药学上可接受的载体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110431321.3A CN103172576B (zh) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110431321.3A CN103172576B (zh) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103172576A CN103172576A (zh) | 2013-06-26 |
CN103172576B true CN103172576B (zh) | 2015-08-05 |
Family
ID=48632834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110431321.3A Expired - Fee Related CN103172576B (zh) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103172576B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015170345A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib |
CN110156700A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-08-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 吉非替尼与水杨酸共晶体 |
CN110128356A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-08-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体 |
CN113929629A (zh) * | 2020-06-29 | 2022-01-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种吉非替尼的酸加成盐 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1182421A (zh) * | 1995-04-27 | 1998-05-20 | 曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
WO2010076810A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | A process for the preparation of gefitinib |
CN102048737A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗肿瘤疾病的药物组合物 |
CN102266300A (zh) * | 2011-07-14 | 2011-12-07 | 广东药学院 | 一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用 |
-
2011
- 2011-12-21 CN CN201110431321.3A patent/CN103172576B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1182421A (zh) * | 1995-04-27 | 1998-05-20 | 曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
WO2010076810A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | A process for the preparation of gefitinib |
CN102048737A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗肿瘤疾病的药物组合物 |
CN102266300A (zh) * | 2011-07-14 | 2011-12-07 | 广东药学院 | 一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103172576A (zh) | 2013-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5775464B2 (ja) | 非晶質cddo−meを含有する遅延放出性経口投薬組成物 | |
ES2873389T3 (es) | Composición farmacéutica de olaparib oral de liberación prolongada y controlada y usos de la misma | |
KR101721198B1 (ko) | 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법 | |
SK1732002A3 (en) | Beta-carboline pharmaceutical compositions | |
US20230190732A1 (en) | Pharmaceutical composition containing nitroxoline prodrug, and preparation method and application therefor | |
TW200944200A (en) | Tablet and method of manufacturing the same | |
CN103172576B (zh) | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 | |
SG190210A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
EP3302483B1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof | |
CN100584835C (zh) | 桂哌齐特的药用盐及其制备方法 | |
CN102481287B (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
EP3202404B1 (en) | Oral formulation of a-nor-5alpha androstane compound | |
CN114533690B (zh) | 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法 | |
TWI738729B (zh) | 一種含有吡咯并六員雜環化合物或其可藥用鹽的藥物組成物的製備方法 | |
CN114727965B (zh) | 一种jak激酶抑制剂药物组合物 | |
CN104274412A (zh) | 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂 | |
CN103214459B (zh) | 泮托拉唑钠结晶化合物,其药物组合物及其制备方法 | |
AU2017226420B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising pyrrolo-fused six-membered heterocyclic compound | |
CN102079717B (zh) | 一种二元酯酸的精氨酸盐化合物及其制备方法和药物应用 | |
KR20210012919A (ko) | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 | |
CN104739776A (zh) | 左卡尼汀的固体分散体组合物及其制备方法和药物应用 | |
JP6732351B1 (ja) | イソクエルシトリン組成物 | |
CN107837237B (zh) | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 | |
TWI619716B (zh) | 含維生素c或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
CN115721657A (zh) | 一种包含非瑟酮的药物组合物、其制备方法及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150805 Termination date: 20191221 |