CN113929629A - 一种吉非替尼的酸加成盐 - Google Patents

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Abstract

本发明属于晶型药物分子技术领域，特别涉及一种吉非替尼的酸加成盐，具体指吉非替尼与氨基磺酸加成盐、吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐、吉非替尼与乙醇酸加成盐及其制备方法，本发明制备的吉非替尼与氨基磺酸加成盐及吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐相对于现有吉非替尼晶体具有较好的稳定性，并具有较好的溶解度，对于提高吉非替尼药物的生物利用度和制剂制备具有重要的意义。

Description

一种吉非替尼的酸加成盐
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吉非替尼的酸加成盐。
背景技术
吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为4-(3-氯–4-氟苯基胺基)-7-甲氧基–6-(3-吗啉丙氧基)-喹唑啉，其结构如式I所示，商品名为易瑞沙(Iressa)，是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛化学治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺(NSCLC)，它是第1个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物，2005年2月经批准正式在中国上市，结构式如式I所示：
Figure BDA0002560254740000011
吉非替尼结构中含两种以上疏水基团，为难溶性药物；分子中含有脂肪叔胺和芳香仲胺两个弱碱性基团，使其在水中的溶解性呈pH依赖型，pH＝1时略溶于水，pH＝4～6时溶解性变差，当pH大于7时几乎不溶于水。一项健康志愿者的实验结果显示，当pH值维持在5以上时，吉非替尼的吸收减少47％。由于吉非替尼在pH6以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。因此，提高吉非替尼的溶解度成为其相关制剂开发的瓶颈之一。
由于药物的不同晶型会直接影响药物在体内的溶解度、溶出度、生物利用度、与靶点的作用等，进而影响药效的发挥，鉴于吉非替尼举足轻重的治疗作用和高昂的价格，虽然可药用的吉非替尼已经上市多年，但是对其优势药用晶型的研究报道从未间断。
专利WO9633980首次公开了吉非替尼化合物的制备方法，但该专利没有具体公开所制备的化合物是结晶型还是非晶型，也没有具体公开所述化合物是否可以溶剂化的形式存在。
专利CN100404032C公开了吉非替尼Form1(多晶型物)、Form2(甲醇溶剂合物)、Form3(DMSO溶剂合物)、Form5(三水合物)四种晶型及其制备方法。该专利指出用溶剂或溶剂混合物洗涤Form3、Form2或Form5后，分离即可获得Form1多晶型物。Form2甲醇溶剂合物和Form3DMSO溶剂合物的稳定性都低于Form1，并且Form2晶型中甲醇的含量约为药典限度的10倍(药典限度为0.3％)。Form3晶型中DMSO的含量约为药典限度的30倍(药典限度为0.5％)，可见Form2和Form3形式的晶型也比较容易制备，但是过多的溶剂残留使其并不适合作为药用晶型。Form5三水合物的稳定性同样不如Form1好，仅仅在水中十分稳定，适合以水性混悬剂的剂型给药，这也极大的限制Form5晶型的应用。
专利WO2006090413A1公开了吉非替尼Form6晶型及制备方法，其制备方法为将无水吉非替尼与水混合，环境温度下搅拌18-20h，过滤空气干燥得到Form6，该晶型为单水合物晶型，稳定性低于Form1，并且同样存在与Form5晶型相似的应用受限的问题。
专利CN103896863B公开了吉非替尼的新晶型Form7形式及其制备方法，并且研究了该晶型在大鼠体内的药代动力学，结果表明该晶型与市售Form1晶型的药代动力学参数并无显著差异，但是并未对该晶型的其它性质进行研究。
专利CN103319422A中公开了一种通过反溶剂结晶技术得到吉非替尼的α晶型，所得晶型收率为85％，制成片剂后存在残次品。
专利CN106083739公开了吉非替尼新晶型β及其基于超临界反溶剂技术的制备方法，这两种晶型都存在有机溶残和有色物质超标的可能。专利CN103910690A中公开了吉非替尼的晶型A。
专利CN103896861A公开了无定形吉非替尼即Form8形式及其制备方法，但是由于无定形存在的理化缺陷，一般并不会被选为药用晶型。
上述晶型中，晶型Form1最稳定，也是目前临床应用上最常使用的晶型，适合吉非替尼的固体制剂如片剂和胶囊剂，但是其制备的重现性较差，可能是该形式的晶体存在多晶型现象所致；此外，晶型Form1溶解度较小，在pH＝7的高纯水中的溶解度仅为2.55μg/mL。该药物是以片剂的形式上市，由于水溶性差，经口服后在体内不易达到有效血药浓度，且用药量较大，引起严重的肠胃反应等毒副作用。
专利CN104693127B公开了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法，但是研究发现晶体中乙二醇的含量约为药典限度的300倍(0.062％)，如此高的有机溶剂残留量致该晶型同样不适合作为药用晶型。
虽然现有文献已经公开了众多的吉非替尼晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善，尤其是关于吉非替尼共晶化合物的全面研究尚未见报道。药物共晶新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(APT)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。药物共晶不改变药物分子的化学结构，通过分子间的氢键作用能够有效改善药物分子的成药性，因而成为一种备受重视的药物结晶形态。由于在溶出、渗透、吸湿和稳定性等方面具有潜在的优势，药物共晶新盐型在药物制备领域引起越来越多研究者的兴趣。
WO2005/028469公开了吉非替尼药学上可接受的盐，包括盐酸、硫酸、柠檬酸盐等形式，其硫酸加成盐的水溶性并不理想，柠檬酸和盐酸加成盐的稳定性有待提高。
WO2009/138781公开了吉非替尼类似物的富马酸盐形式，其具有良好的溶解度，但是稳定性不强。CN103172576B公开了吉非替尼的苹果酸加成盐，其效果均有待提高。
专利WO2014016848虽然有提到吉非替尼与对羟基苯甲酸可以形成共晶，但是并未给出相应的制备方法，更没有对该共晶的性质进行研究，发明人在在研究中尝试多种方法均未成功获得该专利所述的吉非替尼与对羟基苯甲酸的共晶。
专利WO2015170345也提到了吉非替尼与苯甲酸的共晶，但是研究发现其方法并不具有通用性，并且该专利制备的苯甲酸共晶相比于现有的吉非替尼晶型并没有突出的性质特点。
CN110128356A公开了吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体，CN110156700A公开了吉非替尼与水杨酸共晶体，CN110283131A公开了吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法，虽溶出度改善，但溶解度都仍有待提高。
发明内容
针对现有的吉非替尼晶型存在的溶解度低、稳定性差、制备过程中重现性差和有机溶剂残留过多的问题，本发明旨在提供一种可替代现有晶型的吉非替尼的酸加成盐，该吉非替尼的酸加成盐具有较好的化学稳定性、具有高于单一药物组分所组成的常规稳定晶体的溶解度，并且通过酸加成盐的形成有效避免了现有晶型的多晶现象及溶剂残留的问题。
本发明的第二方面在于提供一种制备吉非替尼酸加成盐的方法。
本发明的第三方面在于提供一种药物组合物，其任选本申请吉非替尼酸加成盐中的一种或多种药学上可接受载体和/或稀释剂。
为了便于引用，本文中所述的不同酸加成盐在这个申请中始终如一地表示为吉非替尼与氨基磺酸加成盐、吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐、吉非替尼与乙醇酸加成盐。
吉非替尼与氨基磺酸加成盐
在一个实施方案中，本发明涉及吉非替尼与氨基磺酸加成盐，具体为吉非替尼与氨基磺酸以摩尔比1:1结合形成的盐，在本文中称为吉非替尼与氨基磺酸加成盐。基于其物理特性，吉非替尼与氨基磺酸加成盐是一种晶型。
吉非替尼与氨基磺酸加成盐可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种：
(a)具有包括9.77±0.2°，15.08±0.2°，20.27±0.2°，20.80±0.2°，22.23±0.2°，22.76±0.2°，27.82±0.2°的2θ处的X射线衍射峰；优选地，包括选自由9.77±0.2°，14.31±0.2°，15.08±0.2°，16.34±0.2°，17.60±0.2°，18.73±0.2°，20.27±0.2°，20.80±0.2°，22.23±0.2°，22.76±0.2°，27.43±0.2°，27.82±0.2°，36.42±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰；进一步优选地，具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱；
(b)具有晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：
Figure BDA0002560254740000041
α＝90°，β＝112.9170(17)°，γ＝90°，晶胞体积
Figure BDA0002560254740000042
的晶胞结构；
(c)具有温度范围为225.57～236.52℃的吸热峰，其峰值为233.41℃的差示扫描量热图谱。
吉非替尼与乙醇酸加成盐
在一个实施方案中，本发明涉及吉非替尼与乙醇酸加成盐，具体为吉非替尼与乙醇酸以摩尔比1:1结合形成的盐，在本文中称为吉非替尼与乙醇酸加成盐。基于其物理特性，吉非替尼与乙醇酸加成盐是一种晶型。
吉非替尼与乙醇酸加成盐可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种：
(a)具有包括20.29±0.2°，20.67±0.2°，21.55±0.2°，23.05±0.2°，23.77±0.2°，24.74±0.2°，27.89±0.2°的2θ处的X射线衍射峰；优选地，包括选自由14.52±0.2°，15.20±0.2°，18.81±0.2°，20.29±0.2°，20.67±0.2°，21.55±0.2°，23.05±0.2°，23.77±0.2°，24.74±0.2°，26.13±0.2°，27.89±0.2°，28.27±0.2°，29.46±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰；进一步优选地，具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱；
(b)具有晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure BDA0002560254740000043
α＝90°、β＝94.2394(8)°、γ＝90°，晶胞体积
Figure BDA0002560254740000044
的晶胞结构。
吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐
在一个实施方案中，本发明涉及吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐，具体为吉非替尼与邻苯二甲酸和水以摩尔比2:3:4结合形成的盐，在本文中称为吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐。基于其物理特性，吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐是一种晶型。
吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种：
(a)具有包括4.66±0.2°，5.34±0.2°，6.28±0.2°，7.17±0.2°，16.20±0.2°的2θ处的X射线衍射峰；优选地，包括选自由4.66±0.2°，5.34±0.2°，6.28±0.2°，7.17±0.2°，12.66±0.2°，16.20±0.2°，21.45±0.2°，22.50±0.2°，26.96±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，或选自由4.66±0.2°，5.34±0.2°，6.28±0.2°，7.17±0.2°，8.56±0.2°，9.01±0.2°，12.66±0.2°，16.20±0.2°，21.45±0.2°，22.50±0.2°，26.96±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，或选自由4.66±0.2°，5.34±0.2°，6.28±0.2°，7.17±0.2°，8.56±0.2°，9.39±0.2°，12.66±0.2°，16.20±0.2°，21.45±0.2°，22.50±0.2°，26.96±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，或选自由4.66±0.2°，5.34±0.2°，6.28±0.2°，7.17±0.2°，8.56±0.2°，9.01±0.2°，9.39±0.2°，12.66±0.2°，16.20±0.2°，21.45±0.2°，22.50±0.2°，26.96±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰；进一步优选地，具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱；
(b)具有晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002560254740000051
Figure BDA0002560254740000052
α＝99.7360(10)°，β＝95.5340(10)°，γ＝91.4650(10)°，晶胞体积
Figure BDA0002560254740000053
的晶胞结构；
(c)具有两个温度范围分别为66.50～108.76℃和166.73～185.54℃的吸热峰的差示扫描量热图谱。
吉非替尼的酸加成盐的制备和表征
可以使用多种方法来合成吉非替尼或者通过市售获得。合成吉非替尼的代表性方法见专利CN1882569B。
可以用于制备吉非替尼的酸加成盐的方法描述在实施例1-9中，其中，实施例1-3描述了吉非替尼与氨基磺酸加成盐的制备方法，实施例4-6描述了吉非替尼与乙醇酸加成盐的制备方法，实施例7-9描述了吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐的制备方法。
进行了多种试验以便在物理上表征吉非替尼的酸加成盐，包括X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)。用于检验吉非替尼酸加成盐溶解度的方法描述在验证实施例1中，用于检验吉非替尼酸加成盐引湿性的方法描述在验证实施例2中。
吉非替尼与氨基磺酸加成盐的制备方法
在一个实施方案中，通过以下方法制备吉非替尼与氨基磺酸加成盐：将吉非替尼和氨基磺酸加入溶剂中，加热反应，降温析晶，过滤干燥即得。
优选地，吉非替尼与氨基磺酸加成盐的制备包括以下步骤：
将吉非替尼和氨基磺酸加入溶剂A中，超声，加热至固体完全溶解，室温下静置析晶，过滤，干燥得吉非替尼与氨基磺酸加成盐。
进一步优选地，包括如下内容：
所述的溶剂A为甲醇和水的混合溶剂；
所述的溶剂A中水的体积百分数为11％-90％；
所述的吉非替尼与氨基磺酸的摩尔比为1:1.0～2.6；
所述的析晶时间为12～72h；
所述的干燥温度为26～55℃，干燥时间为8～15h。
更加优选地，包括如下内容：
所述的溶剂A中水的体积百分数为25％-80％；
所述的吉非替尼和氨基磺酸的摩尔比为1:1.8～2.0；
所述的析晶时间为15～24h；
所述的吉非替尼与溶剂A的质量体积比为10-50:1，其中质量以mg计，体积以mL计；
所述的干燥温度为25～35℃，干燥时间为10～12h。
通过XRPD，TGA，DSC来表征吉非替尼与氨基磺酸加成盐。
图1示出了吉非替尼与氨基磺酸加成盐的特征性XRPD光谱
Figure BDA0002560254740000062
XRPD图案证实了吉非替尼与氨基磺酸加成盐是晶体。表示为2θ的主要的X射线衍射及其相对强度总结在表1中。
表1吉非替尼与氨基磺酸加成盐的PXRD峰
Figure BDA0002560254740000061
Figure BDA0002560254740000071
上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定吉非替尼与氨基磺酸加成盐。
吉非替尼与氨基磺酸加成盐晶胞结构确认：
本发明所述吉非替尼与氨基磺酸加成盐测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLABSynergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的吉非替尼与氨基磺酸加成盐所得晶体学数据见表2：其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：
Figure BDA0002560254740000072
Figure BDA0002560254740000073
α＝90°，β＝112.9170(17)°，γ＝90°，晶胞体积
Figure BDA0002560254740000074
表2吉非替尼与氨基磺酸加成盐的主要晶体学数据
Figure BDA0002560254740000081
本发明的吉非替尼与氨基磺酸加成盐的ORTEP图(图4)表明，一分子的吉非替尼结合了一分子氨基磺酸。本发明的吉非替尼与氨基磺酸加成盐的堆积图(图5)表明吉非替尼和氨基磺酸通过分子间氢键，连接成三维立体结构。
吉非替尼与乙醇酸加成盐的制备方法
在一个实施方案中，通过以下方法制备吉非替尼与乙醇酸加成盐：将吉非替尼和乙醇酸加入溶剂中，加热反应，降温析晶，过滤干燥即得。
优选地，具体包括以下步骤：将吉非替尼与乙醇酸加入有机溶剂C中，加热搅拌，回流反应，过滤，室温静置，挥发析晶，过滤，干燥，即得。
优选的，所述有机溶剂C为甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈中的一种或其组合。
优选的，所述吉非替尼和乙醇酸的用量摩尔比为1：0.8～2。
进一步优选的，所述吉非替尼和乙醇酸的用量摩尔比为1：1。
优选的，所述吉非替尼和有机溶剂C的质量体积比为8～12：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选的，所述加热温度为40～55℃。
优选的，所述回流反应时间为1～3h。
通过XRPD，TGA，DSC来表征吉非替尼与乙醇酸加成盐。
图2示出了吉非替尼与乙醇酸加成盐的特征性XRPD光谱
Figure BDA0002560254740000092
XRPD图案证实了吉非替尼与乙醇酸加成盐是晶体。表示为2θ的主要的X射线衍射及其相对强度总结在表3中。
表3.吉非替尼与乙醇酸加成盐的特征性XRPD峰(CuKα)
Figure BDA0002560254740000091
Figure BDA0002560254740000101
上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定吉非替尼与乙醇酸加成盐。
吉非替尼与乙醇酸加成盐晶胞结构确认：
本发明所述吉非替尼与乙醇酸加成盐测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLABSynergy型号仪器上收集，测试温度100.00(10)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的吉非替尼与乙醇酸加成盐的晶体学数据见表4，其晶体学参数：单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure BDA0002560254740000112
Figure BDA0002560254740000113
α＝90°、β＝94.2394(8)°、γ＝90°，晶胞体积
Figure BDA0002560254740000114
表4吉非替尼与乙醇酸加成盐主要晶体学数据
Figure BDA0002560254740000111
Figure BDA0002560254740000121
本发明的吉非替尼与乙醇酸加成盐的ORTEP图(附图6)表明，该吉非替尼与乙醇酸加成盐分子中含有一分子吉非替尼和一分子乙醇酸。本发明的吉非替尼乙醇酸盐的堆积图如附图7所示。
吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐的制备方法
在一个实施方案中，通过以下方法制备吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐：将吉非替尼和邻苯二甲酸加入溶剂中，加热反应，降温析晶，过滤干燥即得。
优选地，吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐的制备方法，具体制备步骤包括：将吉非替尼和邻苯二甲酸加入到水和醇溶剂的混合溶剂中，加热反应，过滤，滤液静置析晶，过滤，真空干燥得吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐。
优选地，所述的醇溶剂为甲醇和乙醇的组合。
进一步优选地，醇溶剂中甲醇和乙醇的体积比为2～6：8～4。
优选地，水与醇溶剂的体积比为1:15～25。
优选地，所述的吉非替尼与邻苯二甲酸的摩尔比为1:0.9～1.5。
进一步优选地，吉非替尼与邻苯二甲酸的摩尔比为1:1。
所述体系中吉非替尼和醇溶剂的质量体积比为4～7:1，其中质量以mg计，体积以ml计。
所述的加热温度为45～60℃。
所述的加热反应的时间为3～5小时。
所述的静置析晶的温度为室温。
优选地，静置析晶方式为溶剂挥发析晶。
通过XRPD，TGA，DSC来表征吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐。
图3示出了吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐的特征性XRPD光谱
Figure BDA0002560254740000132
Figure BDA0002560254740000133
XRPD图案证实了吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐是晶体。表示为2θ的主要的X射线衍射及其相对强度总结在表5中。
本发明所述吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐测试中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PLXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°。
表5吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐主要的XRD峰
Figure BDA0002560254740000131
Figure BDA0002560254740000141
Figure BDA0002560254740000151
上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐。
吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐晶胞结构确认：
本发明提供的吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐，对其进行X-射线单晶衍射测试分析。所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐所得晶体学数据见表6，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002560254740000152
Figure BDA0002560254740000153
α＝99.7360(10)°，β＝95.5340(10)°，γ＝91.4650(10)°，晶胞体积
Figure BDA0002560254740000154
表6吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐的主要晶体学数据
Figure BDA0002560254740000155
Figure BDA0002560254740000161
本发明的吉非替尼邻苯二甲酸加成盐的ORTEP图表明两分子吉非替尼结合三分子邻苯二甲酸和四分子水，如图8所示。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，包括所述的吉非替尼的酸加成盐和药学上可接受的其它组份。
优选地，所述的药物组合物的制备方法为：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与药学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述的药物组合物的可用剂型选自喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂、冻干粉针或其它药学上可用的剂型中的一种。
本发明所述方法制备的吉非替尼酸加成盐相对于目前报道的吉非替尼晶型具有以下优势：
(1)溶解度高。吉非替尼与氨基磺酸加成盐在pH＝1的盐酸中的溶解度高达35.26mg/ml，吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐在水和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度分别高达0.063mg/ml和0.085mg/ml。。
(2)引湿性低，稳定性好。吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐、吉非替尼与乙醇酸加成盐、吉非替尼与氨基磺酸加成盐在80％湿度下平衡后增重分别为0.73％、2.19％、0.51％，低于Form1晶型的引湿性。
附图说明
图1：吉非替尼与氨基磺酸加成盐的X射线粉末衍射图谱；
图2：吉非替尼与乙醇酸加成盐的X射线粉末衍射图谱；
图3：吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐的X射线粉末衍射图谱；
图4：吉非替尼与氨基磺酸加成盐的ORTEP图；
图5：吉非替尼与氨基磺酸加成盐的堆积图；
图6：吉非替尼与乙醇酸加成盐的ORTEP图；
图7：吉非替尼与乙醇酸加成盐的堆积图；
图8：吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐的ORTEP图；
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
一吉非替尼与氨基磺酸加成盐的制备：
实施例1
将吉非替尼100.0mg和氨基磺酸39.1mg溶于2.0mL混合溶剂(0.2mL甲醇+1.8mL水)中，超声加热至固体完全溶解，继续超声10min，过滤，室温下静置析晶20h，过滤，30℃真空干燥10h，得吉非替尼与氨基磺酸加成盐，收率93.69％，纯度99.94％。
实施例2
将吉非替尼100.0mg和氨基磺酸43.5mg溶于10mL混合溶剂(9mL甲醇+1mL水)中，超声加热至固体完全溶解，继续超声10min，过滤，室温下静置析晶15h，过滤，25℃真空干燥12h，得吉非替尼与氨基磺酸加成盐，收率94.14％，纯度99.91％。
实施例3
将吉非替尼100mg和氨基磺酸41.3mg溶于4mL混合溶剂(2mL甲醇+2mL水)中，超声加热至固体完全溶解，继续超声10min，过滤，室温下静置析晶24h，过滤，35℃真空干燥11h，得吉非替尼与氨基磺酸加成盐，收率95.06％，纯度99.89％。
二吉非替尼与乙醇酸加成盐的制备：
实施例4
将446.9mg吉非替尼和76.0mg乙醇酸加入50ml丙酮中，水浴50℃加热搅拌，加热回流反应1h，过滤，室温静置，挥发析晶，得到吉非替尼与乙醇酸加成盐。收率95.64％，HPLC纯度99.95％。
实施例5
将446.9mg吉非替尼和60.8mg乙醇酸加入37ml甲醇中，水浴40℃加热搅拌，加热回流反应2h，过滤，室温静置，挥发析晶，得到吉非替尼与乙醇酸加成盐。收率93.78％，HPLC纯度99.90％。
实施例6
将446.9mg吉非替尼和152.0mg乙醇酸加入56ml乙酸乙酯中，水浴55℃加热搅拌，加热回流反应3h，室温静置，挥发析晶，得到吉非替尼与乙醇酸加成盐。收率94.03％，HPLC纯度99.86％。
三吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐的制备
实施例7
将44.6mg吉非替尼和16.6mg邻苯二甲酸加入单口圆底烧瓶中，加入5mL甲醇、5mL乙醇和0.5mL纯化水，加热至50℃，反应4h，过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，减压干燥得吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐，HPLC纯度：99.98％。
实施例8
将44.6mg吉非替尼和14.9mg邻苯二甲酸加入单口圆底烧瓶中，加入2mL甲醇、8mL乙醇和0.4mL纯化水，加热至60℃，反应3h，过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，减压干燥得吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐，HPLC纯度：99.96％。
实施例9
将44.6mg吉非替尼和24.9mg邻苯二甲酸加入单口圆底烧瓶中，加入3.8mL甲醇、2.6mL乙醇和0.4mL纯化水，加热至45℃，反应5h，过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，减压干燥得吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐，HPLC纯度：99.95％。
验证实施例1、溶解度试验
参照药典的方法，为节约物料，同比例缩小用量。配制成pH值分别为1.0的盐酸溶液、pH值为6.8的磷酸盐缓冲液和水，分别取适量吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐、吉非替尼与乙醇酸加成盐、吉非替尼与氨基磺酸加成盐，依次放入有水、pH＝1.0的盐酸溶液、pH＝6.8的磷酸盐缓冲液的具塞试管内，将样品放入水浴恒温振荡器中，于37℃，200r/min条件下平衡24h，在制定时间取样，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，用水稀释至线性范围，以水溶液为空白溶液，在254nm测定吸光度，至吸光度不再发生变化为止。试验结果见表7。
表7吉非替尼酸加成盐在不同溶液中的溶解度
Figure BDA0002560254740000191
结果表明，吉非替尼与氨基磺酸加成盐在pH＝1的盐酸中的溶解度高达35.26mg/ml，吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐在水和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度分别高达0.063mg/ml和0.085mg/ml。
验证实施例2、引湿性试验
吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐、吉非替尼与乙醇酸加成盐、吉非替尼与氨基磺酸加成盐、Form1晶型的引湿性试验：
分别取本发明的吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐、吉非替尼与乙醇酸加成盐、吉非替尼与氨基磺酸加成盐、Form1晶型各约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试各自的引湿性。实验结果如表8所示。
表8不同吉非替尼晶型引湿性试验结果
Figure BDA0002560254740000192
Figure BDA0002560254740000201
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％±2％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15％。
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
结果表明，本发明的吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐、吉非替尼与乙醇酸加成盐、吉非替尼与氨基磺酸加成盐在80％湿度下平衡后增重分别为0.73％、2.19％、0.51％，Form1晶型在80％湿度下平衡后分别增重3.21％，高于本发明的吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐、吉非替尼与乙醇酸加成盐、吉非替尼与氨基磺酸加成盐的引湿性增重。本发明制备的吉非替尼酸加成盐引湿性低，稳定性好。

Claims (10)

1.一种吉非替尼与选自以下酸形成的酸加成盐：氨基磺酸、乙醇酸、邻苯二甲酸，或其水合物。
2.如权利要求1所述的酸加成盐，其特征在于，所述吉非替尼与酸的摩尔比为1:1.0～1.5。
3.如权利要求2所述的酸加成盐，其特征在于，所述吉非替尼与氨基磺酸加成盐中吉非替尼与氨基磺酸的摩尔比为1:1。
4.如权利要求2所述的酸加成盐，其特征在于，所述吉非替尼与乙醇酸加成盐中吉非替尼与乙醇酸的摩尔比为1:1。
5.如权利要求2所述的酸加成盐，其特征在于，所述吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐为水合物形式，吉非替尼与邻苯二甲酸和水的摩尔比2:3:4。
6.如权利要求3所述的酸加成盐，其特征在于，所述吉非替尼与氨基磺酸加成盐使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.77±0.2°，15.08±0.2°，20.27±0.2°，20.80±0.2°，22.23±0.2°，22.76±0.2°，27.82±0.2°处有特征峰。
7.如权利要求4所述的酸加成盐，其特征在于，所述吉非替尼与乙醇酸加成盐使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在20.29±0.2°，20.67±0.2°，21.55±0.2°，23.05±0.2°，23.77±0.2°，24.74±0.2°，27.89±0.2°有特征峰。
8.如权利要求5所述的酸加成盐，其特征在于，所述吉非替尼与邻苯二甲酸加成盐使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.66±0.2°，5.34±0.2°，6.28±0.2°，7.17±0.2°，16.20±0.2°处有特征峰。
9.一种制备权利要求1-8中任一项的酸加成盐的方法，其特征在于，将吉非替尼和酸加入溶剂中，加热反应，降温析晶，过滤干燥即得。
10.药物组合物，其通过将权利要求1-8中任一项的化合物，任选组合一种或多种药学上可接受载体和/或稀释剂。
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