CN114685451A - 马来酸托匹司他二水合物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于晶型药物分子技术领域，特别涉及托匹司他晶型技术领域，具体一种马来酸托匹司他二水合物共晶及其制备方法，共晶中托匹司他、马来酸与水的摩尔比为1:1:2，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，24.68±0.2°，33.07±0.2°，33.17±0.2°处有特征峰；本发明制备的马来酸托匹司他二水合物共晶具有较好的稳定性，并具有较好的溶解度和稳定性，对于提高托匹司他药物的生物利用度和制剂制备具有重要的意义。

Description

马来酸托匹司他二水合物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及一种马来酸托匹司他二水合物共晶及其制备方法。
背景技术
托匹司他(Topiroxostat，托索司他)是由日本三和化学研究所与日本富士药品联合研发，并于2013年6月28日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名为Uriadec或Topiloric。托匹司他是一种非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，黄嘌呤氧化酶(XO)是一种能产生还原性氧的酶，首先XO能催化氧化次黄嘌呤生成黄嘌呤，又能直接催化氧化黄嘌呤生成尿酸；托匹司他通过抑制黄嘌呤氧化酶，降低尿素在体内的产生，适用于痛风和高尿素血症的治疗。
托匹司他的化学名为4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，为黄色结晶性粉末，略溶于N,N-二甲基甲酰胺，微溶于0.1mol/L盐酸，极微溶于99.5％的乙醇和甲醇，几乎不溶于水，属于难溶性药物，该药物是以片剂的形式上市，由于水溶性差，经口服后在体内不易达到有效血药浓度，且用药量较大，引起严重的肠胃反应等毒副作用。托匹司他的结构式如下式I所示，
Figure BDA0002872480400000011
提高难溶性药物溶出的方法，除了处方选择、微粉化技术、固体分散体技术、包合物技术、脂质体技术等常规的制剂技术外，利用药物的多晶型特性，改变药物的晶型，使其具有不同的晶格能量，可实现从根本上解决难溶性药物的溶解度低、溶出度低的瓶颈，改善药物在体内的溶解度、溶出度、生物利用度、与靶点的作用等，进而影响药效的发挥。
日本富士药品株式会社在CN1561340中最先公开托匹司他及其合成路线，并在WO2014014515中公开了托吡司他的两种晶型(晶型I和晶型II)以及一种水合物，其中作为溶解度稍大的、也作为制剂中的优选晶型的晶型I，在水中的溶解度仅为6.2μg/mL，且CN104042577报道晶型I和晶型II在制剂压片过程中有互转现象，晶型的转化对药物制剂的溶出度以及稳定性等方面有潜在不利的影响。托吡司他的溶解度低、溶出度低、制剂优势晶型存在转晶的缺陷，使得其在制备具有溶出性好、稳定性好的固体制剂时面临巨大的技术挑战。
CN104961730A公开了一种托吡司他新晶型III，CN105315260A公开了一种托布司他一水合物晶型及其制备方法，CN105693699A公开了一种托吡司他的新晶型A及其制备方法，CN110183424A公开了一种托匹司他晶型A及其制备方法，所得晶型的溶解度、溶出度仍有待于提高。
虽然现有文献已经公开了众多的托匹司他晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善，尤其是关于托匹司他共晶化合物的全面研究尚未见报道。药物共晶新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(APT)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体，由于其在溶出、渗透、吸湿和稳定性等方面具有潜在的优势，药物共晶体在药物制备领域引起越来越多研究者的兴趣。本发明提供一种马来酸托匹司他二水合物共晶及其制备方法，为托匹司他在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥托匹司他的药用价值。
发明内容
针对现有的托匹司他晶型存在的溶解度低、溶出度低、生物利用度低、吸湿性强、稳定性低的问题，本发明旨在提供一种可替代现有晶型的马来酸托匹司他二水合物共晶，该共晶具有较好的化学稳定性、具有高于单一药物组分所组成的常规稳定晶体的溶解度，并且通过共晶的形成有效避免了现有晶型的转晶现象。
本发明的另一个目的在于提供制备马来酸托匹司他二水合物共晶作为活性成分治疗痛风和高尿素血症。
本发明的具体技术内容如下式II所示：
Figure BDA0002872480400000021
本发明第一方面，提供了一种如式II的马来酸托匹司他二水合物共晶，所述的共晶中，托匹司他、马来酸与水的摩尔比为1:1:2。
优选地，所述的马来酸托匹司他二水合物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，33.07±0.2°有特征峰；或在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，33.17±0.2°有特征峰；或在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.68±0.2°，33.07±0.2°有特征峰；或在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.68±0.2°，33.17±0.2°有特征峰；或在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，24.68±0.2°，33.07±0.2°，33.17±0.2°有特征峰；
进一步优选地，所述的马来酸托匹司他二水合物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.04±0.2°，14.77±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，24.68±0.2°，33.07±0.2°，33.17±0.2°，41.72±0.2°有特征峰；
更为优选地，所述的马来酸托匹司他二水合物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.04±0.2°，14.77±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，24.68±0.2°，25.06±0.2°，27.56±0.2°，33.07±0.2°，33.17±0.2°，41.72±0.2°有特征峰。
优选地，所述的马来酸托匹司他二水合物共晶，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述的马来酸托匹司他二水合物共晶，其在差示扫描量热曲线DSC中存在三个吸热峰，对应温度范围及峰值分别为：63.34～107.68℃，其峰值为95.10℃；112.73～142.05℃，其峰值为129.16℃；323.70～341.65℃，其峰值为330.82℃。
优选地，所述的马来酸托匹司他二水合物共晶，其分子式为C17H16N6O6，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002872480400000031
Figure BDA0002872480400000032
α＝99.017(4)°，β＝102.620(5)°，γ＝90.622(5)°，晶胞体积
Figure BDA0002872480400000033
本发明所述的马来酸托匹司他二水合物共晶体的ORTEP图，如附图2所示，表明该共晶体是由一分子托匹司他结合一分子马来酸和两分子水。
本发明第二方面，提供一种制备所述马来酸托匹司他二水合物共晶体的方法，具体包括以下步骤：托匹司他溶于有机溶剂中，然后加入马来酸与水的混悬液，加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液挥发结晶，过滤得固体，经真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体。
优选地，所述的托匹司他的质量与有机溶剂的体积比为1:0.05～0.2，质量以mg计，体积以mL计；进一步优选地，托匹司他的质量与有机溶剂的体积比为1:0.05～0.1。
优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、异丙醇、氯仿或乙醇；进一步优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或异丙醇。
优选地，所述的托匹司他与马来酸的摩尔比为1:1.1～1.8；进一步优选地，托匹司他与马来酸的摩尔比为1:1.1～1.5。
优选地，所述的托匹司他的质量与水的体积比为1:2～4，质量以mg计，体积以mL计；进一步优选地，托匹司他的质量与水的体积比为1:2～3.5。
优选地，所述的加热搅拌的温度为50～60℃。
优选地，所述的真空干燥的温度为30～40℃。
在一个实施方式中，包含如下内容：
托匹司他溶于四氢呋喃或乙腈或异丙醇中，然后加入马来酸与水的混悬液，50～60℃加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤，滤液挥发结晶，过滤得固体，在30～40℃下真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体，其中托匹司他与马来酸的摩尔比为1:1.1～1.5，托匹司他的质量与水的体积比为1:2～3.5，质量以mg计，体积以mL计。
本发明所提供的制备方法中，托匹司他粗品原料为市售托匹司他或根据现有技术的方法自行制备的托匹司他。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，包括所述的马来酸托匹司他二水合物共晶体和药学上可接受的其它组份。
优选地，所述的药物组合物的制备方法为：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与药学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述的药物组合物的可用剂型选自片剂、胶囊剂、粉针剂或其它药学上可用的剂型中的一种。
晶体结构的确认
本发明所提供的马来酸托匹司他二水合物共晶体，对其进行X-射线单晶衍射测试分析。
测试及解析本发明制备的马来酸托匹司他二水合物共晶体所得晶体学数据如表1所示，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002872480400000041
Figure BDA0002872480400000042
α＝99.017(4)°，β＝102.620(5)°，γ＝90.622(5)°，晶胞体积
Figure BDA0002872480400000043
本发明的马来酸托匹司他二水合物共晶体的ORTEP图，如附图2所示，表明该共晶体是由一分子托匹司他结合一分子马来酸和两分子水。
表1马来酸托匹司他二水合物共晶体的主要晶体学数据
Figure BDA0002872480400000044
Figure BDA0002872480400000051
本发明所述的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical EmpyreanX-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PLXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2马来酸托匹司他二水合物共晶体的PXRD峰
Figure BDA0002872480400000052
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪：METTLERTOLEDOTGA/DSC3+热分析仪，动态温度段：30～350℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μL。
本发明所述方法制备的马来酸托匹司他二水合物共晶体的TGA/DSC测试结果如图3所示，DSC检测图谱结果表明，该共晶体在95.10℃、129.16℃、330.82℃左右出现三个吸热熔融峰。根据TGA检测结果可以看出该共晶存在三个失重台阶，因此，DSC/TGA检测结果表明，本发明成功地制备了马来酸托匹司他二水合物共晶体，并且在其晶体结构中并不存在有机溶剂的残留。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、本发明提供的马来酸托匹司他二水合物共晶体具有较好的化学稳定性和较高的溶解度，形成的共晶体可有效避免现有晶型的转晶现象，适合药物制剂的制造及长期储存；
2、本发明提供的制备方法重现性好，操作方便，收率高；
3、本发明制备方法得到的马来酸托匹司他二水合物共晶体有效避免了单一药物晶型含有有机溶剂残留的问题，保持了较好的用药安全性。
附图说明
图1：马来酸托匹司他二水合物共晶体的X射线粉末衍射图谱；
图2：马来酸托匹司他二水合物共晶体的ORTEP图；
图3：马来酸托匹司他二水合物共晶体的DSC-TGA图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将托匹司他50.0mg溶于3.5mL四氢呋喃中，马来酸30.3mg溶于9.0mL水中，将马来酸混悬液加入到托匹司他混悬液中，混合，55℃加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口、扎孔，挥发结晶，然后过滤，并在35℃下真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体，收率95.6％，纯度99.94％。
实施例2
将托匹司他50.0mg溶于5.0mL乙腈中，马来酸25.7mg溶于7.2mL水中，将马来酸混悬液加入到托匹司他混悬液中，混合，50℃加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口、扎孔，挥发结晶，然后过滤，并在40℃下真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体，收率94.1％，纯度99.87％。
实施例3
将托匹司他50.0mg溶于2.5mL异丙醇中，马来酸35.0mg溶于12.7mL水中，将马来酸混悬液加入到托匹司他混悬液中，混合，60℃加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口、扎孔，挥发结晶，然后过滤，并在30℃下真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体，收率94.5％，纯度99.91％。
实施例4
将托匹司他50.0mg溶于10mL乙醇中，马来酸42.0mg溶于14.5mL水中，将马来酸混悬液加入到托匹司他混悬液中，混合，55℃加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口、扎孔，挥发结晶，然后过滤，并在35℃下真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体，收率93.7％，纯度99.92％。
实施例5
将托匹司他50.0mg溶于5.0mL四氢呋喃中，马来酸23.3mg溶于7.2mL水中，将马来酸混悬液加入到托匹司他混悬液中，混合，50℃加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口、扎孔，挥发结晶，然后过滤，并在35℃下真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体，收率89.1％，纯度99.82％。
实施例6
将托匹司他50.0mg溶于5.0mL乙酸乙酯中，马来酸46.7mg溶于6.5mL水中，将马来酸混悬液加入到托匹司他混悬液中，混合，50℃加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口、扎孔，挥发结晶，然后过滤，并在35℃下真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体，收率85.3％，纯度99.76％。
实施例7
将50.0mg托匹司他加入由42.0mg马来酸和14.5mL水混合成的混合溶剂中，加热回流至固体完全溶解，冷却析晶、过滤，室温干燥过夜，未得到马来酸托匹司他二水合物共晶体。
稳定性试验
以上实施例所得马来酸托匹司他二水合物共晶体的晶型相同，按照实施例1～3制备马来酸托匹司他二水合物共晶，研究其稳定性。
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的试验结果见表3。
表3马来酸托匹司他二水合物共晶在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
Figure BDA0002872480400000081
经表3可知，本发明制备得到的马来酸托匹司他二水合物共晶，在光照、高温及高湿的条件下，总杂含量没有发生显著变化，可见本发明制备的马来酸托匹司他二水合物共晶具有较高的稳定性，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度(RH)条件(75％，92.5％)下，测定本发明实施例1～3所得马来酸托匹司他二水合物共晶中水分含量，以市售托匹司他为对照，具体的试验结果见表4。
表4样品在不同湿度条件下的稳定性试验结果
Figure BDA0002872480400000082
经表3可知，本发明制备得到的马来酸托匹司他二水合物共晶，在不同湿度条件(RH75％，RH92.5％)下，水分保持恒定，说明稳定性好，而市售托匹司他吸湿增重、对湿不稳定，可知本发明制备的马来酸托匹司他二水合物共晶具有较佳的稳定性。
溶解性试验
实验测定了实施例1～3所得马来酸托匹司他二水合物共晶在pH6.5磷酸盐缓冲液和纯水中的溶解度，分别量取10mL的pH6.5磷酸盐缓冲液和纯水两种介质于西林瓶中，分别加入过量的待测样品，密封西林瓶置于25℃恒温水浴中搅拌24小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量，结果如下表5所示：
表5所得马来酸托匹司他二水合物共晶在不同pH缓冲溶液中的溶解度
Figure BDA0002872480400000091
经表5可知，本发明制备的马来酸托匹司他二水合物共晶具有较好的溶解性，有助于改善托匹司他的生物利用度。

Claims (10)

1.一种马来酸托匹司他二水合物共晶，其特征在于，所述的共晶中，托匹司他、马来酸与水的摩尔比为1:1:2。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，33.07±0.2°有特征峰；或在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，33.17±0.2°有特征峰；或在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.68±0.2°，33.07±0.2°有特征峰；或在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.68±0.2°，33.17±0.2°有特征峰；或在8.04±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，24.68±0.2°，33.07±0.2°，33.17±0.2°有特征峰。
3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.04±0.2°，14.77±0.2°，16.28±0.2°，24.61±0.2°，24.68±0.2°，33.07±0.2°，33.17±0.2°，41.72±0.2°有特征峰。
4.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，其分子式为C17H16N6O6，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure FDA0002872480390000011
α＝99.017(4)°，β＝102.620(5)°，γ＝90.622(5)°，晶胞体积
Figure FDA0002872480390000012
6.一种制备权利要求1～5任一项所述的共晶的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：托匹司他溶于有机溶剂中，然后加入马来酸与水的混悬液，加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液挥发结晶，过滤得固体，经真空干燥得马来酸托匹司他二水合物共晶体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的托匹司他与马来酸的摩尔比为1:1.1～1.8。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的托匹司他与马来酸的摩尔比为1:1.1～1.5。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的托匹司他的质量与水的体积比为1:2～4。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的托匹司他的质量与水的体积比为1:2～3.5。
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