CN104688676A

CN104688676A - 穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用途

Info

Publication number: CN104688676A
Application number: CN201310667389.0A
Authority: CN
Inventors: 邓意辉; 程晓波; 王春玲; 郭利刚; 范迪; 焦姣
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2013-12-10
Filing date: 2013-12-10
Publication date: 2015-06-10
Anticipated expiration: 2033-12-10
Also published as: CN104688676B

Abstract

一种穿心莲内酯浓缩型液体组方，包括活性化合物穿心莲内酯、增溶剂、混合溶媒、抗氧剂和pH调节剂，其特征在于：增溶剂与穿心莲内酯的重量比为10:1～100:1，缩型液体组方中穿心莲内酯的浓度为5～50mg/mL，混合溶媒选自“乙醇-水”，“乙醇-甘油”，“乙醇-丙二醇”，“叔丁醇-水”，“叔丁醇-甘油”，“叔丁醇-丙二醇”，“丙二醇-水”，“丙二醇-甘油”中的一种或几种，所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方可以用灭菌注射用水、葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液及0%～20%的F68溶液稀释后口服或注射给药，也可以与填充剂和（或）冻干保护剂混合，经过喷雾干燥或冷冻干燥技术制备成粉末制剂或冻干制剂。

Description

穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用途

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，公开穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用途。

背景技术：

穿心莲内酯（Andrographolide）为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒，凉血消肿等功能，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。其药理作用主要包括以下几方面：

（1）抗病原微生物作用

动物实验表明：穿心莲内酯及新穿心莲内酯均有抑制和延缓肺炎双球菌或溶血性乙型链球菌所引起的体温升高作用，但穿心莲内酯比新穿心莲内酯的作用较强。

体外实验表明：穿心莲有一定抗HIV作用。

（2）解热作用

穿心莲内酯对家兔内毒素发热、肺炎球菌或溶血性链球菌所致发热有不同程度的解热作用。穿心莲甲、乙、丙、丁素对伤寒、副伤寒菌苗所致发热家兔或2,4-二硝基苯酚所致发热大白鼠的解热作用依次减弱。

（3）抗炎作用

穿心莲甲、乙、丙、丁素均有不同程度的抗炎作用,1g/kg灌服能抑制二甲苯或醋酸所致小鼠皮肤或腹腔毛细血管通透性的增高，减少Selye肉芽囊中巴豆油所致急性渗出液量，但对肉芽组织增生无明显影响。能抑制蛋清性大鼠脚肿的发展，但切除肾上腺后作用消失。丁素的抗炎作用最强，丙素、甲素、乙素次之。

（4）对机体免疫功能的影响

有报道认为，穿心莲可能对细胞免疫的某些环节有作用。其水煎剂在体外能提高人白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力，口服穿心莲能使人对旧结核菌素所致的皮肤延缓型超敏反应增强。穿心莲制剂新炎得平（内含酯和酮），可提高小鼠血清溶菌酶水平，增强腹腔巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬能力。连续给家兔或小鼠以穿心莲内酯磺化物，可明显增加外周血吞噬细胞对肺炎球菌或金黄色葡萄球菌的吞噬能力，穿心莲甲素注射液及喜炎平注射液亦能增强吞噬细胞功能。脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对2,4-二硝基氯苯所致小鼠迟发型超敏反应也有抑制作用。

（5）抗生育作用

穿心莲有明显的中止妊娠作用。穿心莲口服能使小鼠避孕、孕兔流产。水煎剂腹腔注射对小鼠的着床、早孕、中孕、晚孕等不同时期均有显著的中止作用。肌注、皮下注射、灌服、腹腔注射、静脉注射及宫腔内注射均能产生抗早孕效果，其中以腹腔、静脉和宫内注射效果最好。宫腔内注射，用量既小，效果又佳。若将外源性孕酮或黄体生成素释放、激素(LH-RH)与穿心莲同时注射，则可防止流产，这提示，穿心莲可能有对抗体内孕酮的作用，从而引起流产。有人认为，穿心莲对体外培养的胎盘绒毛滋养层细胞的生长有一定的抑制作用。研究表明：穿心莲内酯的一些半合成衍生物亦有不同程度的抗早孕效果，脱水穿心莲内酯衍生物-穿-4对小鼠和大鼠均有良好的抗早孕作用，是值得进一步研究的一个避孕新药，该药对胎盘滋养叶细胞有显著的影响，可使胎盘绒毛萎缩、细胞数目减少，合体细胞和朗罕细胞消失、间质水肿出血。

（6）利胆保肝作用

穿心莲对大鼠有利胆作用，并可增加大鼠肝重，缩短环己巴比妥钠所致之睡眠时间。穿心莲内酯预先给药能对抗四氯化碳、D-半乳糖胺和乙酰胺基酚造成的肝毒性作用，能分别显著降低SGPT、SGOT、SALP、HTG水平。有报道指出，穿心莲的甲醇浸膏有毒性，可促进肝损伤大鼠的死亡。

（7）抗肿瘤作用

脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对W256移植性肿瘤有一定的抑制作用。脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯氢钾制成精氨酸复盐（简称穿琥氨酸），不论大、中、小剂量对肿瘤细胞均有抑制作用，且随剂量的增加而作用增强，抑瘤效果确实、稳定。体外实验证明：穿心莲对培养的乳腺癌细胞DNA合成有抑制作用。

（8）其他作用

炎琥宁及穿琥宁注射液有明显镇静作用，能缩短戊巴比妥钠对小鼠麻醉的潜伏期、延长麻醉时间，并能使阈下量的戊巴比妥钠引起麻醉。

穿心莲内酯可增加肾上腺皮质功能，穿心莲甲、乙、丙、丁素在较大剂量时可使幼年小鼠胸腺萎缩。

目前穿心莲内酯在临床上主要用于菌痢、钩端螺旋体病、脑膜炎、肺炎、增强肾上腺皮质功能、上呼吸道感染。针对临床上病毒感染急症的需求，将该品内酯结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性，提高疗效。由此已制成了多种穿心莲内酯的针剂，目前临床上应用较为广泛的穿琥宁针、炎琥宁针、莲必治针是本类的代表性药物，已被卫生部及国家中医药管理局列为急诊科必备药品之一。

现有穿心莲内酯的上市剂型为片剂、胶囊和滴丸，它们普遍存在载药量小、辅料用量大、服用剂量大的缺陷，截至目前，未见将穿心莲内酯制备成浓缩型液体组方的研究或报道。

发明内容：

发明人经过深入研究，提供了穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用途。

本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：该浓缩型液体组方包括活性化合物穿心莲内酯、增溶剂、混合溶媒、抗氧剂和pH调节剂，其中：

增溶剂选自吐温20、吐温80、蔗糖脂肪酸酯（SE30、SE40）、磷脂、泊洛沙姆188（F68）、泊洛沙姆237（F87）、泊洛沙姆338（F108）、泊洛沙姆407（F127）、聚丙交脂-聚乙二醇共聚物（PDLLA-mPEG2000、PDLLA-mPEG5000）、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（HS15）、蓖麻油聚烃氧酯（Cremophor EL、Cremophor ELP）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（RH40）和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）中的一种或几种；增溶剂与穿心莲内酯的重量比为10:1～100:1，优选20:1～100:1。

混合溶媒选自“乙醇-水”，“乙醇-甘油”，“乙醇-丙二醇”，“叔丁醇-水”，“叔丁醇-甘油”，“叔丁醇-丙二醇”，“丙二醇-水”，“丙二醇-甘油”中的一种或几种，优选“乙醇-水”、“叔丁醇-水”、“丙二醇-水”，各个混合溶媒中，乙醇、叔丁醇所占的比例为：50%～90%（v/v），水、甘油及丙二醇所占的比例为50%～10%（v/v），混合溶媒在浓缩型液体组方中所占的比例足以让活性化合物穿心莲内酯溶解并保持稳定。

抗氧剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素E、乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、去甲二氢愈创木酸、EDTA和EDTA钙钠，用量占浓缩型液体组方的0.00001～0.2w/v%。

pH调节剂选自盐酸、磷酸、醋酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、羟脯氨酸、氢氧化钠、磷酸缓冲盐、醋酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、苹果酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠，其用量为将药物组合物的pH值调至2.0～6.0。

本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：穿心莲内酯选自穿心莲总内酯、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯穿心莲甲素、穿心莲乙素、穿心莲丙素、穿心莲丁素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯中的一种，缩型液体组方中穿心莲内酯的浓度为5～50mg/mL。

本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方可以用灭菌注射用水、葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液及0%～20%的F68溶液稀释后口服或注射给药，也可以与填充剂和（或）冻干保护剂混合，经过喷雾干燥或冷冻干燥技术制备成粉末制剂或冻干制剂，所得的粉末制剂或冻干制剂可以用来制备成药学上可接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、栓剂、滴鼻剂或注射用粉针剂，以适当的方式给药。

所述的填充剂包括淀粉、微晶纤维素、糊精、可压型淀粉、乳糖、甘露醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬质酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类和月桂醇硫酸镁中的一种或是几种的混合物。

所述的冻干保护剂包括葡萄糖、木糖、神经节苷酯（GM1）、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇中的一种或是几种的混合物。

与现有技术相比，本发明带来了明显的技术效果，主要体现在：

（1）本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方使得穿心莲内酯制剂以浓缩、稳定的形式存在，显著提高了穿心莲内酯在单位体积制剂中的浓度，减小了治疗剂量所需制剂的体积，进而降低了治疗剂量下制剂的包装体积，使得制剂在储存和运输过程中所需的人力、物力和财力显著降低，另外，由于治疗剂量的制剂体积及数量显著降低，方便了医生和患者的使用。

（2）本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方可保证活性化合物穿心莲内酯以分子形式稳定的存在，特别有利于防止药物在储存过程中析出。

需要特别强调的是：本发明提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方，重点是在“浓缩型”上，虽然组方中有相对多的增溶剂来增溶穿心莲内酯，但是本发明提供的增溶剂与穿心莲内酯的比例必须是在浓缩液中的比例，若单独以本发明所述的增溶剂与穿心莲内酯的比例来制备穿心莲内酯非浓缩液制剂，所制备的制剂稳定性极差，室温放置1小时就会析出大量的药物，这直接限制了用此方法制备的穿心莲内酯注射液的应用，就算是将其勉强用于口服给药，但其生物利用度势必会大打折扣。

具体实施方式：

为了更清楚的理解本发明，以下通过实施例和试验例来对本发明做进一步的详细说明，但不仅限于此。

实施例1：穿心莲内酯浓缩液的制备（穿心莲内酯与增溶剂的重量比为1：20）

穿心莲内酯 20g

F68 400g

无水乙醇 600mL

灭菌注射用水加至1000mL

工艺：

1、量取处方量的穿心莲内酯于2000mL烧杯中，加入处方量的无水乙醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得穿心莲内酯乙醇液，待用。

2、称取处方量F68，加入到上述穿心莲内酯乙醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入160mL灭菌注射用水，调节pH值至5，灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，即得。

制剂外观：

制备好的穿心莲内酯浓缩液为澄清透明、略粘稠的液体。

穿心莲内酯浓缩液的稀释：

取14份上述穿心莲内酯浓缩液，每份1mL，分别用灭菌注射用水（SterileWater，简写为SW）、0.9%氯化钠注射液（0.9%Nacl）、10%葡萄糖注射液（10%Glucose Injection，简写为10%GI）、5%F68溶液、10%F68溶液、15%F68溶液及20%F68溶液稀释20倍，稀释完成后，观察制剂外观，结果显示，不同稀释介质稀释20倍后，所得制剂均为澄清透明溶液，室温及4℃放置48小时，未见药物析出。

实施例2：穿心莲内酯液体制剂（非浓缩液）的制备（穿心莲内酯与增溶剂的重量比同“实施例1”中的比例）

穿心莲内酯 2g

F68 40g

无水乙醇 30mL

灭菌注射用水加至1000mL

工艺：

2、称取处方量F68，加入到上述穿心莲内酯乙醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入800mL同温度下的灭菌注射用水，调节pH值至5，灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，即得。

制剂外观：

制备好的穿心莲内酯液体制剂在90℃水浴中时为澄清透明溶液，当制剂由90℃水浴中取出放至室温时，制剂变浑浊，出现大量的药物沉淀。

实施例3：穿心莲内酯浓缩液的制备（穿心莲内酯与增溶剂的重量比为1：100）

穿心莲内酯 20g

F68 400g

无水乙醇 600mL

灭菌注射用水加至1000mL

工艺：同“实施例1”中的工艺。

与“实施例1”所制备的制剂类似，制备好的穿心莲内酯浓缩液为澄清透明、略粘稠的液体。

穿心莲内酯液体制剂（非浓缩液）的制备（穿心莲内酯与增溶剂的重量比为1：100）

穿心莲内酯 2g

F68 200g

无水乙醇 30mL

灭菌注射用水加至1000mL

工艺：同“实施例2”中的工艺。

制剂外观：

与“实施例2”所制备的制剂类似，制备好的穿心莲内酯液体制剂在90℃水浴中时为澄清透明溶液，当制剂由90℃放至室温时，制剂开始变浑浊，出现大量的药物沉淀。

实施例4：抗氧剂对穿心莲内酯浓缩型液体组方稳定性的影响

取“实施例1”中的穿心莲内酯浓缩液100mL，分成10瓶，每瓶10mL，1瓶制剂用来测定穿心莲内酯含量，测定值作为初始值，定为100%；另取1瓶制剂不加任何抗氧剂，作为对照，其余的8瓶按重量体积比分别加入0.5倍限量的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二硫代氨基甲酸钠、抗坏血酸、二叔丁基对甲酚、去甲二氢愈创木酸、EDTA和EDTA钙钠，在80℃下放置30天之后测定含量，将测得的含量与初始制剂的含量做对比，求得百分比。结果如表3所示。

表3抗氧剂对穿心莲内酯浓缩型液体组方稳定性的影响

结果表明，不加任何抗氧剂的穿心莲内酯浓缩液经80℃下放置30天之后含量降低接近20%，而加入抗氧剂的组别则含量几乎不变，符合质量要求。由此可见，抗氧剂的加入对于穿心莲内酯浓缩型液体组方的稳定性有很大影响。因此，本发明的穿心莲内酯浓缩型液体组方中应该加入适量的抗氧剂，以确保该浓缩型液体组方在长期放置的过程中含量稳定不变。

实施例5：pH调节剂对穿心莲内酯浓缩型液体组方稳定性的影响

参照2005版《中国药典》配制pH1.0～12.0的PBS缓冲液，并以pH计进行校正，不同pH值的磷酸缓冲液。

取“实施例1”中的穿心莲内酯浓缩液180mL，分成9份，每份20mL，用上述不同pH值的磷酸缓冲液调节pH值，依次为2.0～11.0，分别测定各pH值下的制剂的含量，作为初始含量，记为初始含量，为100%，之后将各pH值下的制剂于60℃下放置5天之后测定含量，将测得的含量与初始制剂的含量做对比，求得百分比。结果如表4所示。

表4pH对穿心莲内酯浓缩型液体组方稳定性的影响

结果表明，将不同pH值的制剂于60℃下放置5天之后，在pH值大于7时穿心莲内酯含量均有明显的下降，而pH值在2.0～6.0时穿心莲内酯的含量无明显变化。因此，为保证本发明提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方的稳定性，应将该浓缩型液体组方的pH值维持在2.0～6.0的范围内。

实施例6：穿心莲总内酯浓缩液的制备

处方：

工艺：

1、量取处方量的穿心莲总内酯于2000mL烧杯中，加入处方量的无水乙醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得穿心莲总内酯乙醇液，待用。

2、称取处方量HS15，加入到上述穿心莲总内酯乙醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入200mL灭菌注射用水（其中加入了10mg的EDTA），灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，即得。

实施例7：穿心莲内酯浓缩液冻干制剂的制备

处方：

工艺：

1、量取处方量的穿心莲内酯于2000mL烧杯中，加入处方量的叔丁醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得穿心莲内酯叔丁醇液，待用。

2、称取处方量F68，加入到上述穿心莲内酯叔丁醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入150mL灭菌注射用水（其中加入了10mg的EDTA钙钠），灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，得穿心莲内酯叔丁醇浓缩液，将此浓缩液冻干，即得穿心莲内酯浓缩液冻干制剂。

实施例8：脱水穿心莲内酯浓缩液冻干制剂的制备

处方：

工艺：

1、量取处方量的脱水穿心莲内酯于200mL烧杯中，加入处方量的叔丁醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得脱水穿心莲内酯叔丁醇液，待用。

2、称取处方量PDLLA-PEG2000，加入到上述脱水穿心莲内酯叔丁醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入10mL灭菌注射用水，灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，得脱水穿心莲内酯叔丁醇浓缩液，将此浓缩液冻干，即得脱水穿心莲内酯浓缩液冻干制剂。

实施例9：去氧穿心莲内酯浓缩液的制备

处方：

工艺：

1、量取处方量的去氧穿心莲内酯于200mL烧杯中，加入处方量的无水乙醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得去氧穿心莲内酯乙醇液，待用。

2、称取处方量TPGS，加入到上述去氧穿心莲内酯乙醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入20mL丙二醇（其中加入了10mg的抗坏血酸），灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，即得。

制剂外观：

制备好的去氧穿心莲内酯浓缩液为澄清透明、略粘稠的液体。

去氧穿心莲内酯浓缩液的稀释：

取14份上述去氧穿心莲内酯浓缩液，每份1mL，分别用灭菌注射用水（SterileWater，简写为SW）、0.9%氯化钠注射液（0.9%Nacl）、10%葡萄糖注射液（10%Glucose Injection，简写为10%GI）、5%F68溶液、10%F68溶液、15%F68溶液及20%F68溶液稀释20倍，稀释完成后，观察制剂外观，结果显示，不同稀释介质稀释20倍后，所得制剂均为澄清透明溶液，室温及4℃放置48小时，未见药物析出。

实施例10：穿心莲内酯浓缩液的制备

处方：

工艺：

1、量取处方量的穿心莲内酯于200mL烧杯中，加入处方量的无水乙醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得穿心莲内酯乙醇液，待用。

2、称取处方量F68和HS15，加入到上述穿心莲内酯乙醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入20mL灭菌注射用水（其中加入了10mg的枸橼酸），灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，即得。

实施例11：穿心莲甲素浓缩液的制备处方：

工艺：

1、量取处方量的穿心莲甲素于100mL烧杯中，加入处方量的无水乙醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得穿心莲甲素乙醇液，待用。

2、称取处方量F68、大豆卵磷脂，加入到上述穿心莲甲素乙醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入10mL灭菌注射用水（其中加入了10mg的亚硫酸氢钠），灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，即得。

制剂外观：

制备好的穿心莲甲素浓缩液为澄清透明、略粘稠的液体。

穿心莲甲素浓缩液的稀释：

取14份上述穿心莲甲素浓缩液，每份1mL，分别用灭菌注射用水（SterileWater，简写为SW）、0.9%氯化钠注射液（0.9%Nacl）、10%葡萄糖注射液（10%Glucose Injection，简写为10%GI）、5%F68溶液、10%F68溶液、15%F68溶液及20%F68溶液稀释20倍，稀释完成后，观察制剂外观，结果显示，不同稀释介质稀释20倍后，所得制剂均为澄清透明溶液，室温及4℃放置48小时，未见药物析出。

实施例12：脱水穿心莲内酯浓缩液的制备

处方：

工艺：

1、量取处方量的脱水穿心莲内酯于200mL烧杯中，加入处方量的无水乙醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得脱水穿心莲内酯乙醇液，待用。

2、称取处方量RH40和Cremophor EL，加入到上述脱水穿心莲内酯乙醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入10mL灭菌注射用水，灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，即得。

制剂外观：

制备好的脱水穿心莲内酯浓缩液为澄清透明、略粘稠的液体。

脱水穿心莲内酯乙醇浓缩液的稀释：

取14份上述脱水穿心莲内酯浓缩液，每份1mL，分别用灭菌注射用水（SterileWater，简写为SW）、0.9%氯化钠注射液（0.9%Nacl）、10%葡萄糖注射液（10%Glucose Injection，简写为10%GI）、5%F68溶液、10%F68溶液、15%F68溶液及20%F68溶液稀释20倍，稀释完成后，观察制剂外观，所得制剂均为澄清透明溶液，室温及4℃放置48小时，未见药物析出。

实施例13：穿心莲内酯颗粒剂的制备

处方：

工艺：

1、量取处方量的穿心莲内酯于配液料斗中，向其中加入处方量的无水乙醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得穿心莲内酯乙醇液，待用。

2、称取处方量F68，加入到上述穿心莲内酯乙醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入处方量的蒸馏水（其中溶解了60g的甘露醇），继续搅拌至体系均一，即得穿心莲内酯浓缩液。

3、将所得的穿心莲内酯浓缩液喷雾干燥，与处方量的淀粉充分混匀后加入适当的蒸馏水，湿法制粒，即得穿心莲内酯颗粒剂。

实施例14：穿心莲内酯胶囊的制备

取“实施例13”所得的颗粒剂，填充与胶囊壳中，即得。

实施例15：穿心莲内酯浓缩液的制备

处方：

工艺：

1、量取处方量的脱水穿心莲内酯于200mL烧杯中，加入处方量的丙二醇，于90℃水浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90℃水浴中，即得穿心莲内酯丙二醇液，待用。

2、称取处方量F68，加入到上述脱水穿心莲内酯丙二醇液中，于90℃水浴中磁力搅拌至体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入60mL灭菌注射用水（其中加入了6mg的亚硫酸氢钠），灭菌注射用水加至1000mL，继续搅拌30min，即得。

制剂外观：

制备好的穿心莲内酯乙醇浓缩液为澄清透明、略粘稠的液体。

Claims

1.穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：该浓缩型液体组方包括活性化合物穿心莲内酯、增溶剂、混合溶媒、抗氧剂和pH调节剂，其中：

增溶剂选自吐温20、吐温80、蔗糖脂肪酸酯、磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚丙交脂-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、蓖麻油聚烃氧酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯中的一种或几种；增溶剂与穿心莲内酯的重量比为10:1～100:1；

混合溶媒选自“乙醇-水”，“乙醇-甘油”，“乙醇-丙二醇”，“叔丁醇-水”， “叔丁醇-甘油”，“叔丁醇-丙二醇”，“丙二醇-水”，“丙二醇-甘油”中的一种或几种，各个混合溶媒中，乙醇、叔丁醇所占的比例为：50%～90%（v/v），水、甘油及丙二醇所占的比例为50%～10%（v/v）；

抗氧剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素E、乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、去甲二氢愈创木酸、EDTA和EDTA钙钠，用量占浓缩型液体组方的0.00001～0.2w/v%;

2.根据权利要求1所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：穿心莲内酯选自穿心莲总内酯、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、穿心莲甲素、穿心莲乙素、穿心莲丙素、穿心莲丁素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯中的一种，缩型液体组方中穿心莲内酯的浓度为5～50 mg/mL。

3.根据权利要求1所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：增溶剂与穿心莲内酯的重量比为20:1～100:1。

4.根据权利要求1所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：混合溶媒选自“乙醇-水”， “叔丁醇-水”， “丙二醇-水”中的一种或几种。

5.根据权利要求1-4所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于，所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方用灭菌注射用水、葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液或0.01%～20%的F68溶液稀释后使用。

6.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1-4任何一项所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方和药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为穿心莲内酯浓缩型液体组方的粉末与药学上可接受的载体制成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、栓剂、滴鼻剂或注射用粉针剂。

8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的载体选自淀粉、微晶纤维素、糊精、可压型淀粉、乳糖、甘露醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬质酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁中的一种或是几种的混合物。

9.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的注射用粉针剂中的冻干保护剂选自葡萄糖、木糖、神经节苷酯、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇中的一种或是几种的混合物。