RU2678772C2 - Композиция кабазитаксела - Google Patents
Композиция кабазитаксела Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678772C2 RU2678772C2 RU2015130495A RU2015130495A RU2678772C2 RU 2678772 C2 RU2678772 C2 RU 2678772C2 RU 2015130495 A RU2015130495 A RU 2015130495A RU 2015130495 A RU2015130495 A RU 2015130495A RU 2678772 C2 RU2678772 C2 RU 2678772C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cabazitaxel
- composition
- beta
- cyclodextrin
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- -1 sulfobutyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229940025735 jevtana Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JOLMPYGCINNRAB-UHFFFAOYSA-N heptadec-13-en-2-yl benzoate Chemical compound CCCC=CCCCCCCCCCCC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 JOLMPYGCINNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения рака, включающей (а) кабазитаксел и (б) сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, причем композиция не содержит этанол. Предпочтительно весовое соотношение (а) к (б) составляет от 1:30 до 1:1000. Изобретение обеспечивает стабильность композиции в водной среде, что позволяет вводить терапевтические дозы лекарственного средства без необходимости использования этанола и сурфактантов. 9 з.п. ф-лы, 9 пр., 8 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей (а) кабазитаксел и (б) сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина. Указанная композиция обладает выраженной стабильностью в водной среде, что позволяет вводить терапевтические дозы лекарства без необходимости использования этанола и сурфактантов.
Предшествующий уровень техники.
Кабазитаксел (1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(Ацетилокси)-15-{[(2R,3S)-3-{[(терт-бутокси)карбонил]амино}-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1-гидрокси-9,12-диметокси-10,14,17,17-тетраметил-11-оксо-6-оксатетрацикло[11.3.1.03,10.04,7]гептадек-13-ене-2-ил бензоат, представляет собой ингибитор микротрубочек, который был разработан как противоопухолевый препарат для лечения различных типов рака, включая раковые опухоли головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мелкоклеточный рак легкого (SCLC), глиому, рак мочевого пузыря, рак пищевода и желудка, рак молочной железы и рак яичников. Кабазитаксел был специально разработан для преодоления множественной лекарственной устойчивости (MDR), ассоциированной как с паклитакселем и доцетакселем, так и с многими другими противоопухолевыми средствами.
По причине его плохой растворимости в воде, коммерческие препараты (JEVTANA®) содержат полисорбат80 (сурфактант) в качестве солюбилизатора и этанол в качестве растворителя. По причине присутствия в композиции указанного сурфактанта и этанола, перед введением такой композиции пациенту требуется проводить премедикацию антигистаминным препаратом, кортикостероидом и Н2 антагонистом. Такая композиция также требует двухэтапного процесса приготовления препарата перед введением пациенту. На первом этапе флакон, содержащий карбатаксел и эксципиент, необходимо смешать с другим флаконом, содержащим этанол; на втором этапе, полученный смешанный раствор нужно развести солевым раствором или 5% декстрозой. Согласно маркировке, дозировочный флакон JEVTANA® должен быть использован в течение восьми часов при хранении при комнатной температуре, и в течение 24 часов при хранении в холодильнике. В обоих случаях временной лимит включает время инфузии, составляющее приблизительно 1 час.
Соответственно, было бы желательно получить композицию кабазитаксела, которая будет обладать повышенной стабильностью; не будет требовать присутствия сурфактанта и/или этанола; и может быть приготовлена более легким и удобным способом.
Кроме того, из области техники известны композиции родственных соединений, таких, как доцетаксел, с замещенными циклодекстринами, но при этом указанные композиции все равно содержат этанол. Например, Young et al (патент США 8,481,511) раскрывает комплексы включения доцетаксела и гидроксипропил-бета-циклодекстрина или сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина в соотношении 1:10-150. Комплексы приготавливают следующим образом: доцетаксел, растворенный в этаноле, добавляют в водный раствор циклодекстрина с одновременным перемешиванием; до тех пор, пока доцетаксел полностью не растворится; полученный раствор фильтруют через 0,2-0,4 мкм микропористую мембрану, после чего этанол удаляют при пониженном давлении для получения комплекса включения в жидкой форме; либо этанол, а затем и воду, удаляют при пониженном давлении, затем препарат высушивают для получения комплекса включения в твердой форме. Young et al. указывают на преимущества пониженного содержания этанола в их конечных композициях, утверждая, что "низкий остаточный уровень этанола гарантирует повышение стабильности доцетакселя и снижает частоту возникновения раздражения и других побочных эффектов". Следовательно, оказалось неожиданным, что улучшенная композиция кабазитакселя может быть приготовлена с использованием сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, и полученная композиция не будет содержать остаточного этанола.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей (а) кабазитаксел и (б) сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина ("SBECD").
Обычно, весовое соотношение кабазитаксела и SBECD составляет от 1:30 до 1:1000; предпочтительно указанное соотношение составляет от 1:90 до 1:200. Согласно одному наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения, заявленная композиция содержит кабазитаксел и SBECD в весовом соотношении 1:133.
Указанная композиция может необязательно включать дополнительные компоненты, добавленные для улучшения ее фармакологических свойств. В частности, кислота, основание, и/или соль могут быть добавлены к композиции для регулировки рН и тоничности композиции.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, композиция представляет собой стерильный жидкий водный раствор, подходящий для введения посредством внутривенной инъекции или инфузии и содержащий от 0,5% до 70% SBECD, предпочтительно от 1% до 40% SBECD, еще более предпочтительно, от 2% до 20% SBECD.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, заявленная композиция находится в форме стерильного твердого лиофилизата или в форме водного раствора, содержащего от 2% до 70% SBECD, предпочтительно, от 20% до 60% SBECD; обе указанные формы являются подходящими для хранения.
Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены путем смешивания кабазитаксела с водным раствором SBECD. Указанные композиции обычно приготавливают при комнатной температуре, хотя может использоваться более низкий или более высокий температурный режим. Затем полученную смесь обычно фильтруют и хранят. Если необходимо, отфильтрованный раствор может быть лиофилизирован для хранения.
Примеры
Пример 1. Растворимость кабазитаксела в водном SBECD
Избыток кабазитаксела смешивали с водными растворами SBECD и в течение 16 часов при 23°С. Полученную суспензию фильтровали через 0,2 мкм фильтр, после чего чистый отфильтрованный раствор анализировали с помощью HPLC. Концетрации кабазитакселя в растворах представлены ниже в таблице.
Пример 2. Стабильность раствора кабазитаксела в водном SBECD
Раствор, содержащий 2,02 мг/мл кабазитаксела в 20% водном SBECD приготавливали путем последовательного растворения SBECD в воде, и кабазитакселя в конечном растворе, с последующей фильтрацией через 0,22 мкм фильтр. Порции раствора затем последовательно разводили водой для получения трех растворов, содержащих 1%, 2,6% и 5% SBECD, соответственно. Растворы инкубировали при температуре 23°С и в заданные временные точки анализировали при помощи HPLC. Результаты представлены в таблице ниже. Все растворы были стабильными.
Пример 3. Приготовление раствора кабазитаксела в 20% водном SBECD.
2180 мг SBECD растворяли в 8707 мг дистиллированной воды. 16,4 мг кабазитаксела добавляли к полученному раствору и перемешивали до полного растворения. Полученный раствор фильтровали через 0,22 мкм фильтр.
Пример 4. Приготовление лиофилизированной композиции кабазитаксела и SBECD.
Раствор, полученный как описано в Примере 3, быстро замораживали с использованием сухого льда. Замороженный материал лиофилизировали.
Пример 5. Восстановление композиции кабазитаксела в изотоническом растворе NaCl.
9,80 мл 0,9% водного NaCl добавляли к 200 мг лиофилизированной композиции, полученной как описано в Примере 3. Полученную смесь аккуратно перемешивали до получения прозрачного раствора, содержащего 0,15 мг/мл раствора кабазитаксела в 2% SBECD с 0,9% NaCl.
Пример 6. Фармакокинетика
Крысы линии Спраг-Доули женского пола, по 8 животных на группу, в течение 1 часа получали внутривенную инфузию раствора, полученного, как описано в Примере 3, или раствора, содержащего кабазитаксел, полисорбат 80, этанол и воду, эквивалентного коммерческой композиции кабазитаксела. Обе композиции вводили в дозе 8 мг/кг. Образцы крови собирали через 0,5, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 3 и 4 часа после начала инфузии; у каждого животного брали три образца крови. Уровень кабазитаксела в плазме в каждом образце определяли при помощи HPLC. Результаты представлены в таблице ниже.
Результаты показывают, что раствор, полученный, как описано в Примере 3, и раствор, эквивалентный коммерческой композиции кабазитаксела, обеспечивают эквивалентное воздействие кабазитаксела.
Пример 7. Эффективность на 3LL модели
C57BL/6 мышам внутривенно инокулировали мышиные 3LL клетки (200,000) и внутривенно вводили 10 мг/кг раствора, полученного, как описано в Примере 3, или раствора, содержащего кабазитаксел, полисорбат 80, этанол и воду, эквивалентного коммерческой композиции кабазитакселя, на 1, 4 и 7 дни после инокуляции клеток. Контрольной группе животных вводили солевой раствор. Для оценки переносимости лечения у животных измеряли массу тела. Смертельных исходов зарегистрировано не было. Животных умерщвляли на 18 день и подсчитывали количество метастазов в легких. Результаты представлены в таблице ниже.
Пример 8. Эффективность на модели MDA-MB 231
Клетки MDA-MB 231 (500,000 клеток на участок) в клеточной культуральной среде, содержащей 30% Matrigel, инокулировали подкожно в два участка боков (средняя часть) голых мышей линии Balb/c. Через 16 дней, когда опухоль достигала размера 0,5-0,8 см, животных произвольным образом разделяли на три группы и на 1,4 и 7 день вводили солевой раствор (контрольная группа) или 7,5 мг/кг раствора, полученного, как описано в Примере 3, или раствора, содержащего кабазитаксел, полисорбат 80, этанол и воду, эквивалентного коммерческой композиции кабазитакселя. На протяжении исследования регистрировали размер опухолей и массу тела животных, по окончании исследования опухоли извлекали и взвешивали. Результаты представлены в таблице ниже.
Пример 9. Эффективность на модели DU-145
Клетки карциномы предстательной железы человека DU-145 (2,000,000 клеток на участок) в культуральной среде содержащей 50% Matrigel, инокулировали подкожно в два участка боков (средняя часть) SCID мышей. Через 21 день (когда опухоль достигала размера 0,5-0,8 см) животных произвольным образом разделяли на три группы и на 1,4 и 7 день вводили солевой раствор (контрольная группа) или 7,5 мг/кг раствора, полученного, как описано в Примере 3, или раствора, содержащего кабазитаксел, полисорбат 80, этанол и воду, эквивалентного коммерческой композиции кабазитаксела.
Регистрировали размер опухолей и массу тела животных. Результаты представлены в таблице ниже.
Claims (10)
1. Композиция для лечения рака, содержащая: (а) кабазитаксел и (б) сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, причем композиция не содержит этанол.
2. Композиция по п. 1, в которой весовое соотношение кабазитаксел: сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина составляет от 1:30 до 1:1000.
3. Композиция по п. 2, в которой весовое соотношение кабазитаксел: сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина составляет от 1:90 до 1:200.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, которая представлена в форме водного раствора, подходящего для внутривенной инъекции или инфузии и содержащего от 0,5 до 70% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.
5. Композиция по п. 4, которая представлена в форме водного раствора, содержащего от 1 до 40% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.
6. Композиция по п. 5, которая представлена в форме водного раствора, содержащего от 2 до 20% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.
7. Композиция по любому из пп. 1-3, которая представлена в форме твердого лиофилизата.
8. Композиция по любому из пп. 1-4, которая представлена в форме водного раствора, пригодного для хранения и содержащего от 2 до 70% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.
9. Композиция по любому из пп. 1-4, которая представлена в форме водного раствора, пригодного для хранения и содержащего от 20 до 60% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.
10. Композиция по любому из пп. 1-4, которая не содержит какого-либо сурфактанта.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261848172P | 2012-12-24 | 2012-12-24 | |
| US61/848,172 | 2012-12-24 | ||
| PCT/IB2013/003255 WO2014122498A2 (en) | 2012-12-24 | 2013-12-23 | Cabazitaxel composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015130495A RU2015130495A (ru) | 2017-01-27 |
| RU2678772C2 true RU2678772C2 (ru) | 2019-02-01 |
Family
ID=51300216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015130495A RU2678772C2 (ru) | 2012-12-24 | 2013-12-23 | Композиция кабазитаксела |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9919053B2 (ru) |
| EP (1) | EP2934593B1 (ru) |
| JP (1) | JP6498610B2 (ru) |
| KR (1) | KR102161866B1 (ru) |
| CN (1) | CN105142671B (ru) |
| AU (1) | AU2013377404B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015015202B8 (ru) |
| CA (1) | CA2900508C (ru) |
| DK (1) | DK2934593T3 (ru) |
| ES (1) | ES2771423T3 (ru) |
| HU (1) | HUE048505T2 (ru) |
| MX (1) | MX371067B (ru) |
| PL (1) | PL2934593T3 (ru) |
| PT (1) | PT2934593T (ru) |
| RU (1) | RU2678772C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014122498A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018109731A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Orbicular Pharmaceutical Technologies Private Limited | Pharmaceutical compositions of taxane and its derivatives |
| CN113559277B (zh) * | 2018-01-11 | 2023-11-17 | 比卡生物科技（广州）有限公司 | 一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法 |
| CN110755371B (zh) * | 2018-07-25 | 2021-08-31 | 比卡生物科技（广州）有限公司 | 一种注射用多西他赛组合物及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030109492A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-06-12 | Thorsteinn Loftsson | Non-inclusion cyclodextrin complexes |
| EP2075010A1 (en) * | 2006-09-12 | 2009-07-01 | Nanjing Normal University | Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin paclitaxel inclusion and preparation method thereof |
| US20100048685A1 (en) * | 2006-09-12 | 2010-02-25 | Yong Ren | Pharmaceutical composition containing docetaxel-cyclodextrin inclusion complex and its preparing process |
| RU2426590C2 (ru) * | 2003-07-18 | 2011-08-20 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением |
| US20120058971A1 (en) * | 2009-11-23 | 2012-03-08 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005022989A (ja) | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物 |
| WO2005042584A2 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | The University Of Kansas | Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives |
| KR101502533B1 (ko) * | 2007-11-22 | 2015-03-13 | 에스케이케미칼주식회사 | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 |
| US20120065255A1 (en) * | 2009-10-19 | 2012-03-15 | Nagesh Palepu | Cabazitaxel formulations and methods of preparing thereof |
| WO2013024495A1 (en) * | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Dr. Reddys Laboratories Limited | Pharmaceutical formulations of cabazitaxel |
-
2013
- 2013-12-23 WO PCT/IB2013/003255 patent/WO2014122498A2/en active Application Filing
- 2013-12-23 MX MX2015008225A patent/MX371067B/es active IP Right Grant
- 2013-12-23 CN CN201380073396.6A patent/CN105142671B/zh active Active
- 2013-12-23 AU AU2013377404A patent/AU2013377404B2/en active Active
- 2013-12-23 ES ES13874815T patent/ES2771423T3/es active Active
- 2013-12-23 US US14/655,214 patent/US9919053B2/en active Active
- 2013-12-23 RU RU2015130495A patent/RU2678772C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-12-23 PL PL13874815T patent/PL2934593T3/pl unknown
- 2013-12-23 BR BR112015015202A patent/BR112015015202B8/pt active IP Right Grant
- 2013-12-23 HU HUE13874815A patent/HUE048505T2/hu unknown
- 2013-12-23 EP EP13874815.7A patent/EP2934593B1/en active Active
- 2013-12-23 KR KR1020157020157A patent/KR102161866B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-23 JP JP2015550161A patent/JP6498610B2/ja active Active
- 2013-12-23 PT PT138748157T patent/PT2934593T/pt unknown
- 2013-12-23 DK DK13874815.7T patent/DK2934593T3/da active
- 2013-12-23 CA CA2900508A patent/CA2900508C/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030109492A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-06-12 | Thorsteinn Loftsson | Non-inclusion cyclodextrin complexes |
| RU2426590C2 (ru) * | 2003-07-18 | 2011-08-20 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением |
| EP2075010A1 (en) * | 2006-09-12 | 2009-07-01 | Nanjing Normal University | Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin paclitaxel inclusion and preparation method thereof |
| US20100048685A1 (en) * | 2006-09-12 | 2010-02-25 | Yong Ren | Pharmaceutical composition containing docetaxel-cyclodextrin inclusion complex and its preparing process |
| US20120058971A1 (en) * | 2009-11-23 | 2012-03-08 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112015015202B1 (pt) | 2021-12-21 |
| CN105142671B (zh) | 2018-09-14 |
| KR20150127035A (ko) | 2015-11-16 |
| AU2013377404B2 (en) | 2018-08-23 |
| EP2934593A4 (en) | 2016-08-10 |
| PL2934593T3 (pl) | 2020-05-18 |
| CN105142671A (zh) | 2015-12-09 |
| US9919053B2 (en) | 2018-03-20 |
| ES2771423T3 (es) | 2020-07-06 |
| AU2013377404A1 (en) | 2015-07-30 |
| DK2934593T3 (da) | 2020-02-17 |
| JP6498610B2 (ja) | 2019-04-10 |
| WO2014122498A3 (en) | 2014-12-04 |
| US20150328321A1 (en) | 2015-11-19 |
| BR112015015202A2 (pt) | 2017-07-11 |
| MX371067B (es) | 2020-01-15 |
| EP2934593B1 (en) | 2020-02-05 |
| EP2934593A2 (en) | 2015-10-28 |
| MX2015008225A (es) | 2016-07-20 |
| AU2013377404A2 (en) | 2015-08-27 |
| KR102161866B1 (ko) | 2020-10-05 |
| CA2900508C (en) | 2021-04-13 |
| HUE048505T2 (hu) | 2020-07-28 |
| JP2016508138A (ja) | 2016-03-17 |
| CA2900508A1 (en) | 2014-08-14 |
| RU2015130495A (ru) | 2017-01-27 |
| BR112015015202B8 (pt) | 2022-02-15 |
| WO2014122498A2 (en) | 2014-08-14 |
| PT2934593T (pt) | 2020-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
| CN114126596A (zh) | 用于皮下注射的氯胺酮制剂 | |
| JP7164233B2 (ja) | 高分子化薬物含有医薬組成物 | |
| RU2678772C2 (ru) | Композиция кабазитаксела | |
| RU2398578C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование | |
| US20200268705A1 (en) | Cabazitaxel composition for injection and preparation method therefor | |
| AU2013327563A1 (en) | Non-aqueous taxane nanodispersion formulations and methods of using the same | |
| CN104688676B (zh) | 穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用途 | |
| CN102614110B (zh) | 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法 | |
| CZ2005796A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanuse zlepsenou terapeutickou úcinností | |
| CN111465389B (zh) | 多西他赛共缀物的药物组合物及制备方法 | |
| TW201215412A (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| CN104703626B (zh) | 用于治疗癌症的基于碘油的抗肿瘤乳剂 | |
| WO2003099288A1 (fr) | Composition medicinale | |
| TW471972B (en) | Taxane composition and method | |
| RU2481827C2 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава | |
| JP2022505200A (ja) | 希釈安定性に優れたテニポシド注射用溶液及びその調製方法 | |
| WO2008098415A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant du taxane et son procédé de préparation et d'application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20180424 |
|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20180822 |