CZ2005796A3

CZ2005796A3 - Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanuse zlepsenou terapeutickou úcinností

Info

Publication number: CZ2005796A3
Application number: CZ20050796A
Authority: CZ
Inventors: Kysilka@Vladimír
Original assignee: Heaton, A. S.
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2007-06-27
Also published as: EP1986630A2; US20080300297A1; WO2007071205A3; US20110082193A1; WO2007071205A2; CZ300305B6

Abstract

Resení se týká kapalné farmaceutické kompozice k lécení maligních nádorových chorob, která obsahuje(a) úcinné mnozství alespon jednoho derivátu taxanu, (b) úcinné mnozství alespon jedné polynenasycené mastné kyseliny nebo jejího derivátu a/nebo alespon jednoho hydrofobního vitaminu nebo jeho derivátu a (c) alespon jeden farmaceuticky vhodný nosica zpusobu prípravy této kompozice. Kompozici lze pouzívat k lécení neoplasií senzitivních na deriváty taxanu. Resení se také týká farmaceutické kombinace, která obsahuje slozka (a) a (b); a kitu, který obsahuje jednotlivé slozky kompozice v oddelených kontejnerech.

Description

Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanu se zlepšenou terapeutickou účinností

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozic, které obsahují deriváty taxanu, s podstatně zlepšenou terapeutickou účinností. Dále se vynález týká použití těchto kompozic k léčení rakoviny.

t

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické kompozice obsahující deriváty taxanu, například paklitaxel, docetaxel, ortataxel nebo protaxel, jsou široce užívány k léčení maligních nádorových chorob, které se obecně .označují jako rakovina. Deriváty taxanu vykazují širokou antineoplastickou_ účinnost»: *·.» » díky tomu, že působí prostřednictvím několika mechanismů. Často se jich používá k léčení metastázující rakoviny prsu a rakoviny vaječníků, nemalobuněčné rakoviny plic, rakoviny prostaty a také jiných typů rakoviny se solidními nádory.

Deriváty taxanu mají nízkou specificitu vůči neoplastickým tkáním, což je bohužel společné všem toxickým cytostatickým činidlům, která se v současnosti používají. Vysoká toxicita a nízká specificita vůči neoplastickým tkáním vedou k systemické toxicitě, která je vážným úskalím při takovém léčení rakoviny. Byla podniknuta řada pokusů zlepšit nízkou specificitu cytostatik k neoplastickým tkáním, například zapouzdřování činidel do mikročástic, jako liposomů, chemická konjugace činidel s nerůznějšími přírodními a syntetickými polymemími nosiči za použití tzv. EPR efektu, a chemická konjugace činidel s nosiči o nízké molekulární hmotnosti a specifickou afinitou ke strukturám, které jsou spojeny s neoplastickými tkáněmi. Tyto pokusy nebyly příliš úspěšné, jelikož chemická derivatizace obvykle vede k podstatně vyšší ceně léčiva, a navíc snižuje aktivitu léčiva. Jeden z částečně úspěšných pokusů o zlepšení specificity k neoplastickým tkáním je založen na esterifíkaci paklitaxelu nebo docetaxelu cis-4,7,10,13,16,19-dokosahexaenovou kyselinou (DHA). Tento způsob je popsán v PCT/US97/08866, PCT/US97/08792 a PCT/US00/9Ó160. Při této esterifíkaci se konkrétně dává přednost poloze 2' postranního řetězce paklitaxelu a docetaxelu.

Tyto kovalentní nové chemické entity (NCE) vykazují zlepšenou specificitu vůči neoplastickým tkáním a nižší systemickou toxicitu, ale jsou bohužel výrazně méně účinné, což vede k nutnosti zvýšit terapeutickou dávku navrženou na klinická hodnocení alespoň • * * « * · · 4 · · ♦ 4

4 4 4 pětkrát. Následkem toho jsou celkové náklady na léčbu za použití těchto NCE alespoň desetkrát vyšší než náklady na léčbu za použití obvyklých taxanových kompozic, například Taxolu nebo Taxotere. Z výše uvedeného přehledu vyplývá, že jednoduché a efektivní zlepšení nízké specificity derivátů taxanu k neoplastickým tkáním a zlepšení terapeutické účinnosti derivátů taxanu dosud nebylo vyřešeno.

Tyto problémy řeší tento vynález.

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že polynenasycené mastné kyseliny, zejména ω-3 polynenasycené mastné kyseliny, jsou významnými složkami buněčné výživy, zajišťující zachování pružnosti a permeability^ buněčné, membrány. Kromě toho se také zjistilo, že. zvýšený-obsah < . « polynenasycených mastných kyselin v krvi vede k přibližně 4- až 8násobnému zvýšení, nádorového růstu a že nádory akumulují 30 až 85 % těchto mastných kyselin při jediném průchodu krve. O derivátech taxanu je známo, že mají dobrou afinitu ke sloučeninám obsahujícím nenasycené vazby uhlík-uhlik. Konečně je také známo, že chemická derivatizace paklitaxelu nebo docetaxelu obvykle vede ke snížení nebo úplné ztrátě jejich aktivity.

Podle prvního aspektu je předmětem vynálezu farmaceutická kombinace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) alespoň jeden derivát taxanu a (b) alespoň jednu polynenasycenou mastnou kyselinu nebo její derivát a/nebo alespoň jeden hydrofobní vitamin nebo jeho derivát, přičemž molární poměr (b) k (a) není vyšší než 2.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu kapalná farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) účinné množství alespoň jednoho derivátu taxanu, (b) účinné množství alespoň jedné polynenasycené mastné kyseliny nebo jejího derivátu a/nebo alespoň jednoho hydrofobního vitaminu nebo jeho derivátu a (c) alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič,

V přednostním provedení je derivát taxanu ve složce (a) zvolen z paklitaxelu, docetaxelu, ortataxelu nebo protaxelu.

* 9

9 9 9 9

• 9

9« 9 ♦ • · «»·· *

V dalším přednostním provedení je polynenasycenou kyselinou ve složce (b) α-linolenová kyselina.

V dalším přednostním provedení je hydrofobním vitaminem ve složce (b) vitamin E.

Aniž by přihlašovatel měl v úmyslu vázat se platností jakékoliv navržené teorie, má za to, že polynenasycené mastné kyseliny a/nebo jejich deriváty a/nebo hydrofobní vitaminy a jejich deriváty mohou s deriváty taxanu tvořit dostatečně silné fyzikální konjugáty, aniž by došlo ke změně jejich chemické povahy. Takové fyzikální konjugáty, díky faktu, že obsahují přednostní složky výživy neoplastických buněk, podstatně zvyšují speficifitu taxanových kompozic vůči neoplastickým tkáním, a tím dochází k podstatnému zvýšení terapeutické účinnosti.

Účinné množství směrovací složky (b) je s výhodou 1 až 2 molární množství vzhledem k obsahu derivátu taxanu složky (a) kompozice. Toto množství je dostatečné pro vytvoření fyzikálních konjugátů s derivátem taxanu. Množství směrovacích přídatných látek přesahující molární poměr (b) : (a) = 2 může být nežádoucí, jelikož v tomto případě směrovací pridatné látky mohou soupeřit s taxanovým konjugátem, poněvadž poskytují výživu neoplastickým buňkám bez jakéhokoliv žádoucího zdravotního přínosu.

Nejlepší polynenasycenou mastnou kyselinou a/nebo jejími deriváty složky (b) z hlediska terapeutického zlepšení podle vynálezu je cis,cis,cis-9,12,15-oktadekatrienová kyselina (ce-linolenová kyselina) a její esterové deriváty. Nižšího, ale stále ještě velkého terapeutického zlepšení lze dosáhnout za použití cis-eikosapentaenové kyseliny (EPA) a cisdokosahexaenové kyseliny (DHA). Aniž by se přihlašovatel chtěl vázat platností jakékoliv navržené teorie, má za to, že nejlepší účinek α-Iinolenové kyseliny a jejích esterů je založen na skutečnosti, že Cť-linolenová kyselina je obecným prekursorem všech biologicky důležitých ω-3 polynenasycených mastných kyselin, jako EPA a DHA, a je tudíž nej atraktivnější nutriční sloučeninou pro buňky neoplastických tkání. Velkého terapeutického zlepšení podle tohoto vynálezu lze také dosáhnout přídavkem hydrofobního vitaminu E, který je rovněž sloučeninou potřebnou pro výživu buněk.

Jako farmaceuticky vhodné nosiče (složka (c)) lze uvést neiontová povrchově aktivní činidla nebo korozpouštědlové systémy, které obsahují neiontová povrchově aktivní činidla v ·

• * kombinaci s vhodným polárním rozpouštědlem nebo směsí polárních rozpouštědel. Jako konkrétní příklady takových nosičů lze uvést pólyoxyethylen snrbitan monooleát nebo směs polyoxyethylovaného ricinového oleje a ethanolu v poměru 1 : 1 (objemově). Farmaceuticky vhodným nosičem může být též směs hydrofobních sloučenin, jako hlavní složka (až 80 %), například glyceridů a esterů mastných kyselin, v kombinací s hydrofilní složkou, například ethanolem. Pokud se kompozice podle vynálezu obsahující takové nosiče zředí za účelem přípravy infusního roztoku, vznikne mikroemulze typu olej ve vodě, která obsahuje derivát taxanu. Samoemulgující prekoncentráty tohoto typu nesmějí mít obsah polynenasycených mastných kyselin a/nebo jejich derivátů a/nebo hydrofobních vitaminů (složky b) vyšší než 2 mol na mol taxanu (složky (a)), jelikož jinak může dojít k potlačení nebo porušení směrujícího účinku.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je .výše uvedené směrovací přídatné látky .= možno přidávat do kompozice obsahující alespoň jeden derivát taxanu těsně před jejím zředěním za účelem přípravy infusního roztoku. Značného zlepšení terapeutické účinnosti kompozice podle vynálezu se dosahuje začleněním výše uvedených směrovacích přídatných látek do kompozice obsahující deriváty taxanu nezávisle na čase, kdy byla směrovací přídatná činidla ke kompozici přidána. Dokonce i krátký kontakt uvedených směrovacích přídatných činidel s deriváty taxanu v kompozici je dostatečný pro vytvoření jejich fyzikálních konjugátů s deriváty taxanu a zvýšení terapeutické účinnosti kompozice. Předmětem vynálezu je tedy dále způsob přípravy výše popsané farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí složky (a), (b) a (c) a popřípadě se za účelem přípravy infusního roztoku dalším zředěním upraví koncentrace kompozice.

Přídavku výše uvedených směrovacích přídatných látek ke kompozici obsahující deriváty taxanu těsně před tím, než se kompozice zředí za účelem přípravy infusního roztoku, se dává přednost, jelikož tímto způsobem se lze vyhnout problému se stabilitou kompozice.

Předmětem vynálezu je dále kít k přípravě infusního roztoku, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) účinné množství alespoň jednoho derivátu taxanu, (b) účinné množství alespoň jedné polynenasycené mastné kyseliny nebo jejího derivátu a/nebo alespoň jednoho hydrofobního vitaminu nebo jeho derivátu a (c) alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič, přičemž složky (a), (b) a (c) jsou rozděleny mezi alespoň dva kontejnery, z nichž jeden obsahuje složku (a), která je popřípadě smísena s částí složky (c) za vzniku koncentrátu, a • 4 4» « 4 4 · · · • 4 4 · ·

4 4 4 • 44 44 druhý obsahuje složku (b), která je popřípadě smísena se složkou (c), zatímco případný další kontejner obsahuje pouze složku (c).. Předmětem vynálezu je dále použití farmaceutické kompozice podle vynálezu k léčení rakoviny, která je senzitivní na deriváty taxanu, jako je například rakovina plic, rakovina vaječníků, nemalobuněčná rakovina plic, rakovina prostaty a jiné typy rakoviny se solidními nádory.

Další výhodou použití farmaceutické kompozice podle vynálezu je fakt, že k podstatnému zvýšení antineoplastické aktivity derivátů taxanu je třeba pouze malého množství směrovacích činidel. Například přidání ekvimolámího množství a-Iinolenové kyseliny, vztaženo na obsah paklitaxelu 6 mg/ml v kompozici, představuje množství 1,96 mg/ml, což odpovídá přibližně .0,2%. změně celkového_; složení. V důsledku -této malé, ale důležité změny ve složení tento vynález umožňuje využívat všech výhod a terapeutických zkušeností, které poskytují obvykle používané kompozice obsahující paklicaxel nebo docetaxel, avšak současně s podstatně zvýšenou antineoplastickou účinností. Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze také používat při kombinované terapii rakoviny s jinými antineoplastickými sloučeninami.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou ve srovnání se známými taxanovými kompozicemi jednoduché, levné, snadno se připravují za použití všeobecné známých způsobů a snadno se používají pro terapeutické účely.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto- příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava paklitaxelové kompozice s α-linolenovou kyselinou

Výchozí látky:

Ethanól: obsah vody <0,1 % to · to ··* to » to to

• a · ·· · • ···· · · • to ··· ···· · ·* ····

Polyoxyethylovaný ricinový olej: Cremophor EL-P (BASF)

Paklitaxel: čistota 99,7 % (stanoveno vysoce účinnou kapalinovou chromatografií) Směrovací sloučenina: kyselina α-linolenová, čistota >99 %

Postup:

600 mg paklitaxelu (0,703 mmol) se rozpustí v 50 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 52,7 g (50 ml) Cremophor EL-P. 300 mg α-linolenové kyseliny (1,077 mmol) se smísí s 0,1 ml ethanolu a vzniklý roztok se přidá k roztoku paklitaxelu. Výsledná paklitaxelová kompozice se za použití přetlaku dusíku nechá projít sterilizačním filtrem s velikostí pórů 0,2 μπι. Sterilním roztokem se následně za podmínek laminámího toku plní sterilní skleněné lahvičky v množství 5 ml/lahvička. Každá lahvička obsahuje 30 mg paklitaxelu a 15 mg α-linolenové kyseliny. Lahvičky se pod atmosférou dusíku uzavřou pryžovou zátkou Omniflex a zabezpečí .hliníkovým uzávěrem. Lahviček s paklítaxeiem se neprodleně použije pro zkoušky terapeutické účinnosti. V případě potřeby se lahvičky až do upotřebení skladují při 5°C, aby nedošlo k problémům se stabilitou.

Příklad 2

Příprava docetaxelového koncentrátu s vitaminem E a rozpouštědlem pro. infusní roztoky

Výchozí látky:

Ethanol: obsah vody <0,1 %

Polyoxyethylen sorbitan monooleát (Tween 80)

Docetaxel.trihydrát: Čistota 99,8 % (stanoveno vysoce účinnou kapalinovou chromatografií)

Směrovací sloučenina; vitamin E, čistota >99 %

Postup:

a) 855 mg docetaxel trihydrátu (1,008 mmol) se rozpustí v 8,5 ml ethanolu a k docetaxelovému roztoku se přidá 20,8 g (19,5 ml) Tween 80. 700 mg vitaminu E (1,625 mmol) se smísí s 0,5 ml ethanolu a vzniklý roztok se přidá k docetaxelovému roztoku. Z docetaxelového roztoku se za sníženého tlaku při maximální teplotě 40°C odstraní ethanol. Získaná teplá docetaxelová kompozice, která obsahuje 40 mg docetaxelu a 35 mg vitaminu E

9 • 9 I • · « · ·. 1 r 9 « 9 4 »· »999 ·· na mililitr, se za použití přetlaku vodíku nechá projít sterilizačním filtrem s velikostí pórů 0,2 μπι. Sterilním roztokem se za podmínek laminámího toku plní sterilní skleněné lahvičky v množství 0,5 ml/lahvička. Každá lahvička obsahuje 20 mg docetaxelu a 17,5 mg vitaminu E. Lahvičky se pod atmosférou dusíku uzavřou pryžovou zátkou Omniflex a zabezpečí hliníkovým uzávěrem,

b) Připraví se 50 ml 13 % (hmotn.) roztoku ethanolu ve vodě pro injekce. Tento roztok se za použití přetlaku dusíku nechá projít sterilizačním filtrem s velikostí pórů 0,2 μπι. Sterilním ethanolickým rozpouštědlem se poté za podmínek laminámího toku plní sterilní skleněné lahvičky v množství 1,5 ml/lahvička. Lahvičky se poté pod atmosférou dusíku uzavřou pryžovou zátkou Omniflex a zabezpečí hliníkovým uzávěrem.

Infusní roztok lze připravit tak, že se ethanolické rozpouštědlo obsažené v jedné lahvičce smísí s kompozicí obsahující docetaxel a vitamin E obsaženou v jiné lahvičce, načež se získaná směs dále zředí na požadovanou infusi. Takto se lze vyhnout tvorbě gelu.

Lahviček s docetaxelem a lahviček k rozpouštědlem se neprodleně použije pro zkoušky terapeutické účinnosti. V případě potřeby se lahvičky až do upotřebení skladují při '5°C, aby nedošlo k problémům se stabilitou.

Příklad 3

Příprava kitu obsahujícího lahvičku s docetaxelovým koncentrátem a lahvičku s rozpouštědlem pro infusní roztoky obsahujícím ctriinolenovou kyselinu

Výchozí látky:

Ethanol: obsah vody <0,1 %

Směrovací sloučenina: kyselina α-linolenová, čistota >99 %

TAXOTERE 20 mg koncentrát a rozpouštědlo pro infusní roztoky

Poznámka: Lahvička TAXOTERE 20 mg koncentrát obsahuje 0,5 ml roztoku 20 mg docetaxelu (bezvodého) v Tween 80. Lahvička s rozpouštědlem pro infusní roztoky obsahuje 1,5 ml 13 % (hmotn.) roztoku ethanolu ve vodě pro injekce.

« 9 9

9 99 9

9 9 9

99

9. 9 9 • 9 · '9 9 ·999

9

9999 9

9 9

9999

Postup:

100 mg kyseliny a-linolenové (0,359 mmol) se rozpustí v 100 μΐ ethanolu. 10 μΐ vzniklého roztoku (0,0359 mmol kyseliny α-linolenové) se přes septum vstříkne do lahvičky s rozpouštědlem.

Lahviček s docetaxelem a lahviček s ethanolickým rozpouštědlem obsahujícím α-linolenovou kyselinu se neprodleně použije ke zkoušení terapeutické účinnosti. V případě potřeby se lahvičky až do upotřebení skladují při 5°C, aby nedošlo k problémům se stabilitou.

Příklad 4

Terapeutické zkoušky paklitaxelové kompozice připravené podle příkladu, l· . . - - - *

Zkoušené injekce:

Placebo kompozice, generická kompozice TAXOL a paklitaxelová kompozice podle příkladu 1.

^Použitá koncentrace:

Tři díly kompozice se zředí 2 až 3 díly solného roztoku.

Zkušební zvíře:

Imbrední myši DBA2, 8 myší na jednu zkoušenou kompozici

Způsob podání kompozice zvířeti:

Intravenosně (ocas), bolus maximálně 12,5 mg/kg, doba aplikace asi 5 minut

Zkušební nádorová linie:

Myší leukemie L 1210

Způsob podání nádorové linie zvířeti:

Subkutánně, 2 x 10⁷ buněk

• · · « ♦ · « ···· « · ··«* * »««·

».·

1·· » · · • · «

Zahájení zkoušení kompozice:

Až nádor dosáhne objemu přibližně 0,2 až 0,3 cm

Metodologie zkoušení:

- hodnocení objemu nádoru v čase (křivka růstu nádoru), až 30 dní

- hodnocení inhibice růstu nádoru (TGI) v % ve srovnání s placebem, až asi 21 dní (do úhynu myší)

- hodnocení průměrné doby přežití myší se zkoušenými kompozicemi, až asi 40 dní •T·· • φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ Φ·« φ φ • φ

ΦΦ ΦΦ

L.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (a) alespoň jeden derivát taxanu a (b) alespoň jednu polyňenasycenou mastnou kyselinu nebo její derivát a/nebo alespoň jeden hydrofobní vitamin nebo jeho derivát, přičemž molámí poměr (b) k (a) není vyšší než 2.
2. Kapalná farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (a) účinné množství alespoň jednoho derivátu taxanu, (b) účinné množství alespoň jedné polynenasycené mastné kyseliny nebo jejího derivátu a/nebo alespoň jednoho hydrofobního vitaminu nebo jeho derivátu a (c) alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič.

, .
3. Farmaceutická.kombinace nebo farmaceutická kompozice.podle nároku.1 nebo, 2,¾._____________vyznačující se tím, že derivát taxanu ve složce (a) je zvolen z paklitaxelu, docetaxelu, j ortataxelu nebo protaxelu, / v

i
4. Farmaceutická kombinace nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že polynenasycenou kyselinou ve složce (b) je α-linolenová kyselina.
5. Farmaceutická kombinace nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že hydrofobním vitaminem ve složce (b) je vitamin E.
6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že účinné množství složky (b) je 1- až 2násobkem molámí ho množství složky (a).
7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že farmaceuticky vhodný nosič ve složce (c) je neiontovým povrchově aktivním činidlem nebo korozpouštědlovým systémem, který obsahuje neiontové povrchově aktivní činidlo v kombinaci s vhodným polárním rozpouštědlem nebo směsí polárních rozpouštědel.
8. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že se smísí složky (a), (b) a (c) a popřípadě se za účelem přípravy infusního roztoku dalším zředěním upraví koncentrace kompozice.
9 9· • 9 β 9999

9 9

9999 9

9 9 99

9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 ·

9 9 9 9

99 99

9. Použiti farmaceutické kombinace nebo famiaceuticke koniOzďCc puulc kicíciIuKuiIv z nároků 1 až 7 k léčení maligních nádorových chorob.
10. Použití podle nároku 9, při němž je maligní nádorová choroba zvolena z rakoviny prsu, rakoviny vaječníků, nemalubuněčné rakoviny plic, rakoviny prostaty a jiných typů rakoviny se solidními nádory.
11, Kit k přípravě infusního roztoku, vyznačující se tím, že obsahuje (a) účinné množství alespoň jednoho derivátu taxanu, (b) účinné množství alespoň jedné polynenasycené mastné kyseliny nebo jejího derivátu a/nebo alespoň jednoho hydrofobního vitaminu nebo jeho derivátu a (c) alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič, přičemž složky (a), (b) a (c) jsou_rozděleny .mezi alespoň, dva kontejnery,., z nichž jeden .obsahuje složku (a), která je*·.-* popřípadě smísena s částí složky (c) za vzniku koncentrátu, a druhý obsahuje složku (b), která je popřípadě smísena se složkou (c), zatímco případný další kontejner obsahuje pouze složku