CN1322863C - 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法，该注射液的组成为盐酸替罗非班、水和氯化钠，按处方量称取氯化钠，加入5000ml水中，搅拌至完全溶解；称取0.3%溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，放冷后，滤除活性炭；按处方量准确称取盐酸替罗非班，用水完全溶解，加入上述氯化钠溶液中，并加水至近全量；用盐酸调节pH至5.5～6.5，加水到规定量，用0.45um微孔滤膜过滤，分装于瓶内，在115℃热压灭菌35分钟即可。通过实验证明本发明的组方稳定性指标优于使用柠檬酸盐缓冲液的组方，同时减少辅料的应用，可增加药物静脉注射的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸替罗非班(英文名称：Tirofiban hydrochloride，化学名称：(S)-N-(正丁基磺酰基)-0-[4-(4-哌啶基)丁烷]-L-酪氨酸盐酸盐单水合物)为血小板抑制剂的盐类化合物。盐酸替罗非班抑制血纤维蛋白原与血小板结合和通过血纤维蛋白原受体拮抗剂与糖蛋白(GP)IIb/IIIa纤维蛋白原受体位点结合抑制血小板凝聚。美国麦克公司的中国专利公开号1200676A描述了这种化合物的药物组合物，该专利描述了使用柠檬酸盐缓冲剂优于磷酸盐缓冲剂，含有盐酸替罗非班的柠檬酸盐组合物稳定性达18个月以上，而使用磷酸盐缓冲剂在储存24个月以后溶液内即可见粒径大于50um的颗粒。
但是我们认为使用柠檬酸盐缓冲剂的注射液用于静脉注射存在着下述缺点：柠檬酸盐缓冲剂仍是一种较容易产生不溶性微粒的物质。
发明内容
本发明的目的为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种更为稳定抑制血小板凝聚的注射液，该注射液仅仅使用氯化钠可达到使用柠檬酸盐缓冲剂的稳定效果。
本发明提供了一种盐酸替罗非班注射液，该注射液的由活性成分盐酸替罗非班和药物可接受的载体成分组成，其中药物可接受的载体仅为水，氯化钠。单剂量装量为0.5ml～2000ml。
本发明的注射液用以下的方法制备，按以下步骤进行：按处方量称取氯化钠，加入5000ml水中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后，滤除活性炭；按处方量准确称取盐酸替罗非班，用水完全溶解，加入上述氯化钠溶液中，并加水至近全量；用盐酸调节pH至5.5～6.5，加水到规定量，用0.45um微孔滤膜过滤，分装于输液瓶中，并在115℃热压灭菌35分钟即可。
通过实验我们发现，盐酸替罗非班注射液的组方中，不使用柠檬酸盐缓冲剂，而仅仅使用氯化钠可达到使用柠檬酸盐缓冲剂的稳定效果。该注射液为盐酸替罗非班、氯化钠及水。该组方稳定性指标优于使用柠檬酸盐缓冲液的组方，同时减少辅料的应用，可增加药物静脉注射的安全性。盐酸替罗非班注射液的临床研究报告及药品注册批件见附件。
本发明的大容量注射液具有稳定性好，疗效确切等特点。本发明的注射液在储存和运输期间可保持良好的稳定性。
本发明的有效效果可通过实验例来说明。
一、具体实施方式
实施例1本发明组方大容量注射液
盐酸替罗非班 5.618g
氯化钠 900g
注射用水至 100000ml
共制成注射液 1000瓶
制备工艺：
药液的配制：
按处方量称取氯化钠，加入注射用水5000ml中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后，滤除活性炭；按处方量准确称取盐酸替罗非班，用注射用水完全溶解，加入上述氯化钠溶液中，并加注射用水至近全量；用0.1％的盐酸调节pH至5.5～6.5，加注射用水到规定量，测定中间体含量应为93.0％～107.0％，合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。
灌装：
灌装用的输液瓶用注射水洗净，烘干。同时镀膜丁基胶塞用注射水漂洗干净。将上述配制好的药液加入注射液灌装机，灌装于输液瓶中，盖塞后，压制复合铝盖。
灭菌：
将盖好的输液瓶放入灭菌柜中进行灭菌，灭菌温度为115℃，灭菌时间35分钟，灯检合格，包装，即可。
对比实施例2 含柠檬酸盐缓冲剂的注射液
盐酸替罗非班 5.618g
氯化钠： 900g
柠檬酸钠 54g
柠檬酸 3.2g
共制成注射液 1000瓶
制备工艺：
药液配制：
按处方量称取氯化钠、柠檬酸和柠檬酸钠，加入新制的注射用水5000ml中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后，滤除活性炭；按处方量准确称取盐酸替罗非班，用注射用水完全溶解，加入上述氯化钠溶液中，并加注射用水至近全量；测定pH在5.5～6.5，加注射用水到规定量，测定中间体含量应为93.0％～107.0％，合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。
灌装：
将上述配制好的药液加入灌装用的输液瓶用注射水洗净，烘干。同时镀膜丁基胶塞用注射水漂洗干净。药业进入注射液灌装机，灌装于输液瓶中，盖塞后，压制复合铝盖。
灭菌：
将盖好的输液瓶放入灭菌柜中进行灭菌，灭菌温度115℃，灭菌时间35分钟，灯检合格，包装，即可。
二、盐酸替罗非班注射液不同组方稳定性比较。
实验样品：
本发明组方的注射液 规格 100m1:5mg
批号 030801
生产厂家 武汉远大制药集团股份有限公司
含柠檬酸盐缓冲剂的注射液 规格 100m1:5mg
批号 030801
生产厂家 武汉远大制药集团股份有限公司
检测方法：
有关物质取本品适量，加流动相制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高为满量程的20％；再精密量取对照溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。
澄明度 黑色背景，4500Lx照度下，每个组方检测量为100瓶。
不溶性微粒 采用中国药典规定的光阻法检查1ml中粒径＞10um和＞25um的粒子数。
试验方法一：
将试验样品灭菌前及灭菌后进行检测，然后按照下述方法操作：将样品放入恒温留样观察箱，60℃存放，分别于第5，10天取出样品，全检。
60℃加热条件下，本发明组方和含柠檬酸盐缓冲剂组方的注射液稳定性比较
| 检测项目 | 本发明组方的注射液 | 含柠檬酸盐缓冲剂的注射液 | ||||||
| 灭菌前 | 灭菌后(天) | 灭菌前 | 灭菌后(天) | |||||
| 0 | 5 | 10 | 0 | 5 | 10 | |||
| 外观 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 含量 | 99.7 | 99.5 | 99.8 | 99.6 | 99.8 | 99.6 | 99.5 | 99.2 |
| pH | 5.97 | 5.98 | 6.01 | 5.95 | 6.01 | 6.03 | 5.98 | 6.00 |
| 有关物质 | 0.11 | 0.12 | 0.13 | 0.13 | 0.10 | 0.13 | 0.14 | 0.13 |
试验方法二：
将试验样品灭菌前及灭菌后进行检测，然后按照下述方法操作：将样品室温留样观察，于24个月取出样品，检查pH和澄明度。
24个月条件下，本发明组方和含柠檬酸盐缓冲剂组方的注射液稳定性比较
| 检测项目 | 本发明组方的注射液 | 含柠檬酸盐缓冲剂的注射液 | ||||
| 0个月 | 12个月 | 24个月 | 0个月 | 12个月 | 24个月 | |
| pH | 5.98 | 5.87 | 5.71 | 6.03 | 5.96 | 5.89 |
| ＞10um(个/ml) | 5.6 | 8.3 | 11.5 | 6.8 | 8.9 | 13.5 |
| ＞25um(个/ml) | 0.3 | 0.7 | 1.1 | 0.4 | 0.8 | 1.2 |
结论：本发明组方与含有柠檬酸盐缓冲剂的组方的比较。在60℃加热10天的试验中，外观、含量、pH、有关物质和澄明度均合格。但对不溶性微粒进行的考察中，24个月结果发现本发明组方的微粒数要少于含有柠檬酸盐缓冲液的组方。
Claims (3)
1、一种抑制血小板凝聚的注射液，其特征在于：该注射液的组成为盐酸替罗非班和药物可接受的载体，药物可接受的载体为水和氯化钠，并用盐酸调节pH值至5.5～6.5。
2、根据权利要求1所述的一种抑制血小板凝聚的注射液，其特征在于：它由盐酸替罗非班5.618g、氯化钠900g、注射用水100000ml共制成注射液1000瓶。
3、根据权利要求1所述的一种抑制血小板凝聚的注射液的制备方法，它按以下步骤进行：按处方量称取氯化钠，加入5000ml水中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，放冷后，滤除活性炭；按处方量准确称取盐酸替罗非班，用水完全溶解，加入上述氯化钠溶液中，并加水至近全量；用盐酸调节pH至5.5～6.5，加水到规定量，用0.45um微孔滤膜过滤，分装于瓶内，在115℃热压灭菌35分钟即可。
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| CN1634054A CN1634054A (zh) | 2005-07-06 |
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| 新型血小板GP11B/11A受体拮抗盐酸替罗非班 秦华，中国新药杂志，第11卷第3期 2002 * |
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