CN104414968A - 一种左氧氟沙星单剂量滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，提供了一种左氧氟沙星单剂量滴眼液，由活性成分左氧氟沙星、选自氯化钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠的等渗调节剂、选自盐酸、磷酸二氢钠、枸橼酸的pH调节剂以及注射用水组成。本发明还提供了上述单剂量滴眼液的制备方法。本发明制得的左氧氟沙星单剂量滴眼液不含防腐剂，避免了由于防腐剂引起的潜在危险及对眼睛的毒副作用，为患者提供了更安全可靠的左氧氟沙星滴眼液。

Description

一种左氧氟沙星单剂量滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种左氧氟沙星单剂量滴眼液及其制备方法。

背景技术

左氧氟沙星是消旋体氧氟沙星的光学活性部分（左旋体），为全合成的喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱与氧氟沙星相同，而抗菌活性则为氧氟沙星的2倍。以左氧氟沙星为活性成分的滴眼液在临床上被广泛用于治疗眼睑炎、睑腺炎、泪囊炎、结膜炎、角膜炎、眼部术后感染性疾病。左氧氟沙星滴眼液疗效确切、不良反应发生率低，是一种高效安全的治疗眼部感染的药物，具有广阔的临床应用前景。

已上市的左氧氟沙星滴眼液多为多剂量包装，多次重复使用。制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全隐患。因此，为了防止眼用制剂在开封后的二次污染，眼用制剂中一般都需要加入防腐剂。但是，长期使用含有防腐剂的滴眼液有可能会导致眼角膜及结膜的上皮细胞损伤、脱落、变性，导致膜溃疡或糜烂，给用药患者带来一定的安全隐患，如出现视力下降、眼睛充血等症状，严重者甚至丧失视力。另外，眼药装量的不合理性导致剩余在患者手中的眼药被丢弃，不仅浪费资源、增加医疗垃圾的污染，而且也使得患者蒙受一定的经济损失。因此，多剂量包装的滴眼液已越来越不能适应长期用药患者的需求。

发明内容

本发明的目的在于针对含防腐剂的左氧氟沙星多剂量滴眼液存在一定的安全隐患等问题，提供一种新的不含防腐剂的左氧氟沙星单剂量滴眼液及其制备方法，可以避免多剂量滴眼液在使用过程中的微生物二次污染以及防腐剂对眼睛的毒副作用。

本发明提供的左氧氟沙星单剂量滴眼液，其特征在于所述滴眼液以100mL计由下列物质以及重量比组成：活性成分左氧氟沙星0.46～0.51g，等渗调节剂0.9～8.23g，以及用于调节酸碱度使该组合物的pH值为6.0～7.0的pH调节剂，其余为水。

所述的单剂量滴眼液，其活性成分可以是左氧氟沙星无水物，也可以是左氧氟沙星的水合物，如左氧氟沙星半水合物。

所述的等渗调节剂选自氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸钠中的一种或几种。

所述的pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。

所述的盐酸的浓度为0.1mol/L。

所述滴眼液采用单剂量独立包装，所述独立包装的容器的容积范围为0.4～0.8mL/支。

本发明另外提供一种上述左氧氟沙星单剂量滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A.精密称取左氧氟沙星加入适量注射用水中，搅拌溶解，加入等渗调节剂，加入pH调节剂调节pH为6.0～7.0，搅拌混合，用注射用水定容至100mL，得药液；

B.在百级环境下，将步骤A所得药液经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；

C.将步骤B所得药液在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装药液至单剂量包装容器中、封口，即得成品。

本发明还另外提供一种上述左氧氟沙星单剂量滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A.精密称取左氧氟沙星加入适量注射用水中，搅拌溶解，加入等渗调节剂，加入pH调节剂调节pH为6.0～7.0，搅拌混合，用注射用水定容至100mL，得药液；

B.在百级环境下，将步骤A所得药液经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；

C.将步骤B所得药液经121℃热压灭菌8～21分钟，优选15分钟；

D.将步骤C所得药液在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装药液至单剂量包装容器中、封口，即得成品。

本发明的有益效果：本发明提供的左氧氟沙星单剂量滴眼液不含防腐剂，避免了由于防腐剂引起的潜在危险及对眼睛的毒副作用，采用无菌操作灌装工艺或热压灭菌工艺生产，保证了产品的无菌要求，为患者提供了更安全可靠的左氧氟沙星滴眼液。

具体实施例

下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。

在参考例和实施1-4中所使用的原料均为按现有技术方法在同一批次生产所得。

参考例1

制备工艺

称取处方量的左氧氟沙星溶解于适量注射用水中，再加入磷酸氢二钠、枸橼酸，搅拌溶解，用注射用水定容至100mL，测定pH；在百级环境下，经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至0.8mL包装容器中、封口，即得成品。

参考例2

称取处方量的左氧氟沙星溶解于适量注射用水中，再加入磷酸氢二钠、枸橼酸，搅拌溶解，用注射用水定容至100mL，测定pH；在百级环境下，经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至0.8mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例1

制备工艺

称取处方量的左氧氟沙星溶解于适量注射用水中，加入氯化钠，滴加入0.1mol/L HCl溶液，边搅拌边测定pH,直至pH为6.0～7.0，搅拌混合，用注射用水定容至100mL；在百级环境下，经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至0.8mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例2

制备工艺

称取处方量的左氧氟沙星溶解于适量注射用水中，再加入磷酸氢二钠、枸橼酸，搅拌溶解，用注射用水定容至100mL，测定pH；在百级环境下，经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至0.7mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例3

制备工艺

称取处方量的左氧氟沙星溶解于适量注射用水中，再加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，搅拌溶解，用注射用水定容至100mL，测定pH；在百级环境下，经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；121℃热压灭菌15min；在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至0.7mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例4

称取处方量的左氧氟沙星溶解于适量注射用水中，再加入枸橼酸钠、枸橼酸，搅拌溶解，用注射用水定容至100mL，测定pH；在百级环境下，经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；121℃热压灭菌15min；在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至0.8mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例5高温实验

将参考例1、参考例2、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4所得样品分别于40℃、60℃条件下放置10天，于0天、第5天及第10天取样，测定其有关物质、含量及pH值。

pH值的测定参照中国药典2010年版二部附录VI H。

含量测定参照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD），方法如下：

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵高氯酸钠溶液（醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300mL使溶解，用磷酸调节pH值至2.2）-乙腈（85：15）为流动相；检测波长为294nm。称取左氧氟沙星对照品、环丙沙星对照品和杂质E对照品各适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含左氧氟沙星0.12mg、环丙沙星和杂质E各6μg的混合溶液，取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，左氧氟沙星峰的保留时间约为15分钟。左氧氟沙星峰与杂质E峰和左氧氟沙星峰与环丙沙星峰间的分离度应分别大于2.0与2.5。

测定法精密量取参考例及实施例样品适量，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1mL中约含0.12mg的溶液，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取左氧氟沙星对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

有关物质测定参照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定，方法如下：

取参考例及实施例样品适量，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1mL中约含1.2mg的溶液，作为供试品溶液。另精密量取左氧氟沙星适量，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1mL中含2.4μg的溶液，作为对照溶液。另精密称取杂质A对照品约18mg，置100mL量瓶中，加6mol/L氨溶液1mL与水适量使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为杂质A对照品溶液。

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵高氯酸钠溶液（醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300mL使溶解，用磷酸调节pH值至2.2）-乙腈（85：15）为流动相A，乙腈为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱，柱温为40℃；流速为1mL/min。称取左氧氟沙星对照品、环丙沙星对照品和杂质E对照品各适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含左氧氟沙星0.12mg、环丙沙星和杂质E各6μg的混合溶液，取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，左氧氟沙星峰的保留时间约为15分钟。左氧氟沙星峰与杂质E峰和左氧氟沙星峰与环丙沙星峰间的分离度应分别大于2.0与2.5。取对照溶液10μL注入液相色谱仪，以294nm为检测波长，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液、对照溶液和杂质A对照品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，以294nm和238nm为检测波长，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质A（238nm检测）按外标法以峰面积计算，不得过0.3%，其他单个杂质（294nm检测）峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%），其他各杂质峰面积的和（294nm检测）不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍（0.7%）。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的杂质峰忽略不计。

测定结果分别如表一、表二、表三所示。

表一0天测定结果

表二高温40℃实验结果

表三高温60℃实验结果

实施例6光照实验

将参考例1、参考例2、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4所得样品置于光照箱内，于照度4500±500Lx条件下放置10天，在0天、第5天和第10天取样，检测其有关物质、含量及pH值。测定方法参照实施例5，测定结果如表四所示。

表四光照实验结果

Claims (8)

1.一种左氧氟沙星单剂量滴眼液，其特征在于所述滴眼液以100mL计由下列物质以及重量比组成：活性成分左氧氟沙星0.46～0.51g，等渗调节剂0.9～8.23g，以及用于调节酸碱度使该组合物的pH值为6.0～7.0的pH调节剂，其余为水。

2.权利要求1所述的单剂量滴眼液，其特征在于活性成分为左氧氟沙星无水物或左氧氟沙星半水合物。

3.权利要求1所述的单剂量滴眼液，其特征在于所述的等渗调节剂选自氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸钠中的一种或几种。

4.权利要求1所述的单剂量滴眼液，其特征在于所述的pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。

5.权利要求4所述的单剂量滴眼液，其特征在于所述的盐酸的浓度为0.1mol/L。

6.权利要求1～5任一项所述的单剂量滴眼液，其特征在于所述滴眼液采用单剂量独立包装，所述独立包装的容器的容积范围为0.4～0.8mL/支。

7.权利要求1所述的单剂量滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A.精密称取左氧氟沙星加入适量注射用水中，搅拌溶解，加入等渗调节剂，加入pH调节剂调节pH为6.0～7.0，搅拌混合，用注射用水定容至100mL，得药液；

B.在百级环境下，将步骤A所得药液经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；

C.将步骤B所得药液在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装药液至单剂量包装容器中、封口，即得成品。

8.权利要求1所述的单剂量滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A.精密称取左氧氟沙星加入适量注射用水中，搅拌溶解，加入等渗调节剂，加入pH调节剂调节pH为6.0～7.0，搅拌混合，用注射用水定容至100mL，得药液；

B.在百级环境下，将步骤A所得药液经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤；

C.将步骤B所得药液经121℃热压灭菌8～21分钟，优选15分钟；

D.将步骤C所得药液在百级环境下，于吹、灌、封三合一灌装机上灌装药液至单剂量包装容器中、封口，即得成品。