JP2010254584A - 光安定性に優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 光安定性に優れ、含有されたキノロン系抗菌薬の有効性を長期間に亘り確保することができる、キノロン系抗菌薬含有液体製剤を提供すること。
【解決手段】 キノロン系抗菌薬、１種又は２種以上のクエン酸塩を水に溶解させ、必要により酸又はアルカリ剤によりこの溶液のｐＨを５．５〜７．５に調整し、かつ、中性塩により浸透圧比を０．８５〜１．２０に調整することを特徴とする光安定性が向上されたキノロン系抗菌薬含有液体製剤であり、特にキノロン系抗菌薬がレボフロキサシンであり、点眼用剤としての液体製剤である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、光安定性に優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤、特にレボフロキサシンを含有する液体製剤に関する。

キノロン系抗菌薬は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、優れた抗菌作用を示し、これを主剤とする各種製剤が開発されている。しかし、キノロン系抗菌薬自体は光に対する安定性が低いため、キノロン系抗菌薬含有製剤について、その光安定性を向上させるための方法が種々報告されている。

キノロン系抗菌薬を含有する液体製剤のなかで、点眼液として、例えば、レボフロキサシンを主成分とした点眼液（商品名：クラビット（登録商標）点眼液、レボフロキサシン０．５ｗｔ％含有）が市販されている。この点眼液は、有効成分としてレボフロキサシンを含有し、添加物として塩化ナトリウム（等張化剤）、ｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが６．２〜６．８、浸透圧比が１．０〜１．１に調整された液剤であり、その性状は、微黄色〜淡黄色澄明である無菌水性点眼剤である。

このレボフロキサシン点眼液は、レボフロキサシン自体が幅広い抗菌スペクトラムを有していることから、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を含まないものである。さらに、本剤の遮光下での保存によるｐＨ変動は少なく、レボフロキサシン自身が緩衝能を有しているために緩衝剤を配合する必要性もない特徴を有している。

レボフロキサシン点眼液の光に対する安定性については、保存条件が２５℃、１，０００ｌｘ、保存状態：５ｍＬポリエチレン製容器（ラベルなし、露光）での苛酷試験（光に対する安定性）の結果、３０万ｌｘ・ｈｒ、６０万ｌｘ・ｈｒ、１２０万ｌｘ・ｈｒでは、照射前の点眼液のｐＨが６．６であったものが、それぞれｐＨ６．５、ｐＨ６．４、ｐＨ６．２に低下することが知られている。

また、有効成分であるレボフロキサシンの含量（％）も、照射前の１０１％に対してそれぞれ９２％、９０％、８４％と低下することと、保存条件が２５℃、１，０００ｌｘ、保存状態：５ｍＬポリエチレン製容器（ラベルなし、茶色遮光袋入り）では安定であることも知られている（非特許文献１）。

さらに、レボフロキサシン点眼液は、ポリエチレン性容器に充填された状態で、遮光袋に封入されていれば、多少の温度変化に対しては安定であるが、遮光袋から取り出した状態で保管すると含量が低下し、規格外となるため、必ず遮光袋に入れて保管するよう指導する必要があることが報告されている（非特許文献２）。

しかしながら、レボフロキサシンを始めとするキノロン系抗菌薬の点眼液については、製造時に外部からの視認等の品質検査等が容易に行えるように、充填する包装容器（包装体）が透明であることが要請される。したがって、キノロン系抗菌薬液剤の包装容器を外部からの光の入射を完全に遮断する容器とすることができない。

そのため、レボフロキサシンを始めとするキノロン系抗菌薬含有液体製剤について、光安定性を向上させるための技術が報告されている。
例えば、キノロン系抗菌薬に対して緩衝作用を有する少なくとも１種又は２種以上のリン酸塩水溶液にキノロン系抗菌薬を溶解させ、酸又はアルカリ剤によりこの溶解溶液のｐＨを５．５〜７．５にすると共に、中性塩により浸透圧比を０．８５〜１．２０に調整し、リン酸塩の配合量を無水物として０．５〜３．３ｗｔ／ｖ％とすることにより光安定性を向上させるキノロン系抗菌薬液体製剤、及びこの液体製剤を、緑色透明性ないし半透明性材製の包装容器内に充填するキノロン系抗菌薬液体製剤の包装体が提案されている（特許文献１）。
特許３６４８１３２号公報 化学療法の領域、Vol.16, No.6, p.103-106 (2000) 医薬ジャーナル、Vol.42, No.6, p.1725-1729 (2006)

しかしながら、かかる手段を採用したとしても、キノロン系抗菌薬含有液体製剤は、光による着色、ｐＨの低下、含量の低下、分解物の出現等の影響を受け易いことから、患者が長期に亘って使用又は保管しても、この液剤中のキノロン系抗菌薬の光安定性をより十分に確保できる製剤の開発が望まれているのが現状である。

したがって、本発明は上記の現状に鑑み、光安定性に優れ、含有されたキノロン系抗菌薬の有効性を長期間に亘り確保することができる、キノロン系抗菌薬含有液体製剤を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するための本発明は、
（１）キノロン系抗菌薬、１種又は２種以上のクエン酸塩を水に溶解させ、必要により酸又はアルカリ剤によりこの溶液のｐＨを５．５〜７．５に調整し、かつ、中性塩により浸透圧比を０．８５〜１．２０に調整することを特徴とする光安定性が向上されたキノロン系抗菌薬含有液体製剤、
（２）キノロン系抗菌薬に対して少なくとも１種又は２種以上のクエン酸塩を０．２〜０．８５ｗｔ／ｖ％とすることを特徴とする上記（１）に記載の液体製剤、
（３）キノロン系抗菌薬がレボフロキサシンである上記（１）又は（２）に記載の液体製剤、
（４）液体製剤が点眼用剤である上記（１）に記載の液体製剤、
である。

すなわち、本発明者の検討の結果、特にクエン酸塩の配合による緩衝効果、等張化等により、溶液中に溶解されたキノロン系抗菌薬が、光に対して安定して存在することに特徴を有するものである。

本発明により、有効成分であるキノロン系抗菌薬、特にレボフロキサシンの有効性を維持し、安全性に優れ、光に対する安定性並びに使用感に優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤、特に点眼用剤を提供することができる。
また、本発明のキノロン系抗菌薬含有液体製剤は、光に対する安定性に優れたものであることから、その液体製剤を充填する包装容器（包装体）は透明性のものであっても良いことから、その品質検査等を外部からの視認により容易に行うことが可能であり、より安全性に優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤を提供することができる。
特に、本発明にあっては、レボフロキサシンに対する安定化剤として添加するクエン酸塩による緩衝作用と、レボフロキサシン自身の緩衝作用が相乗的に作用することにより、少数の配合成分にもかかわらず、上記した特定範囲のｐＨ値及び浸透圧比の下で、その光安定性を著しく向上させる作用が発揮され、その効果は特異的なものである。

本発明における有効成分としてのキノロン系抗菌薬とは、縮合ピリドンカルボン酸骨格を有する合成抗菌薬であり、例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、スパフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジスク酸、ピペミド酸、ピロミド酸等を挙げることができる。
また、本発明のキノロン系抗菌薬含有液体製剤とは、上記したキノロン系抗菌薬を有効成分として含有する液状製剤をいい、具体的には、例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等を挙げることができる。なかでも点眼剤としての液体製剤が特に好ましい。

以下に、本発明のキノロン系抗菌薬含有液体製剤について、代表的なキノロン系抗菌薬であるレボフロキサシンを用いたレボフロキサシン含有液体製剤の実際を説明することにより、詳細に説明する。

本発明が目的とするレボフロキサシン含有液体製剤は、有効成分としてのレボフロキサシン、１種又は２種以上のクエン酸塩を水に溶解させ、必要により酸又はアルカリ剤によりこの溶液のｐＨを５．５〜７．５に調整し、かつ、中性塩により浸透圧比を０．８５〜１．２０に調整することを特徴とする光安定性の向上したレボフロキサシン含有液体製剤である。

本発明の液体製剤におけるレボフロキサシンの配合量は、好ましくは、０．３〜０．６ｗｔ／ｖ％、より好ましくは０．３〜０．５ｗｔ／ｖ％、特に好ましくは、約０．５ｗｔ／ｖ％である。
この含有量は、目的とする液体製剤の用途に応じて適宜変更することができる。

また、クエン酸塩としては、クエン酸のアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等、又はこれらの結晶水付加物、並びにこれらの混合物を挙げることができる。

本発明が提供するレボフロキサシン含有液体製剤中のクエン酸塩の配合量は、例えば、クエン酸ナトリウムの水和物として、０．１〜１．０ｗｔ／ｖ％であることが好ましい。この配合量は液体製剤中に含有されるレボフロキサシンの含有量に対応して、当該レボフロキサシンの光に対する安定性を発揮する緩衝作用、等張化作用を確保する量であればよく、より好ましくは、０．２〜０．８５ｗｔ／ｖ％である。この配合量が、０．１ｗｔ／ｖ％未満であると、適正なｐＨを維持できなくなる欠点があり、また１．０ｗｔ／ｖ％を超えると、液体製剤が高等張化される等の欠点がある。

本発明が提供するレボフロキサシン含有液体製剤のｐＨは、５．５〜７．５であればよく、液体製剤中に含有されるレボフロキサシンの生体への適用性が著しく向上する作用が効果的に発揮され、また、より安定な状態となる。より好ましくは、ｐＨ６．０〜７．０の範囲であり、特に好ましくはｐＨが約６．５である。
この液体製剤のｐＨは、必要に応じて、適量の水酸化ナトリウム等のアルカリ剤、又は塩酸、クエン酸、クエン酸水和物等の酸の添加により調整することができる。好ましくはクエン酸であり、クエン酸水和物としての配合量は、０〜０．１ｗｔ／ｖ％であることが好ましい。より好ましくは、０〜０．０６ｗｔ／ｖ％である。

本発明のレボフロキサシン含有液体製剤の浸透圧比は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の中性塩、好ましくは塩化ナトリウムを添加することにより調整することができる。浸透圧比は、０．８５〜１．２０が好ましく、より好ましくは、浸透圧比０．９５〜１．１である。

本発明のレボフロキサシン含有液体製剤は、上記した各配合成分を、常温あるいは加熱条件下で、混合溶解させることにより製造することができる。混合溶解は、先にレボフロキサシンを精製水に溶解させた後、少なくとも１種又は２種以上のクエン酸塩を溶解させてもよく、また、先に少なくとも１種又は２種以上のクエン酸塩を精製水に溶解させた後、レボフロキサシンを添加して溶解させてもよい。

本発明が提供するレボフロキサシン含有液体製剤については、前記成分以外に、必要に応じて、任意の成分を添加することができる。そのような成分としては、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類；エチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ポリビニルピロリドン；塩化ベンザルコニウム等の防腐剤；ｌ−メントール等の清涼化剤；アスコルビン酸等の抗酸化剤；エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。

上記により調製された本発明のレボフロキサシン含有液体製剤は、例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等としてそれぞれの目的に応じた容器に充填され提供される。そのような容器としては、例えば、液剤を充填する容器として機能する透明〜半透明な材質からなる、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテレフタレート等の合成樹脂材、ガラス材等の各種素材のものを挙げることができ、好ましくは、ポリエチレン樹脂からなる容器である。

これらの包装容器としては、無色透明性から半透明性のものまでのほか、白色、青色、緑色等に着色された透明性から半透明性のものまでを使用することができる。
本発明が提供するレボフロキサシン含有液体製剤は、特に光に対する安定性に優れたものであることより、容器として透明性の容器に充填することが可能となり、そのため、品質検査等を外部からの視認により容易に行うことが可能であり、より安全性に優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤を提供することができる。

以下に本発明を、具体的実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例１〜１０においては、点眼液の浸透圧比は塩化ナトリウムを用いて１．０５に調整した。
また、必要に応じて、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムのｐＨ調節剤を用いて点眼液がｐＨ６．５となるように調節した。

実施例１：
常温下で、精製水８０ｍＬにレボフロキサシン５００ｍｇを添加し、撹拌して溶解させた後、クエン酸ナトリウム水和物８５０ｍｇを添加し、撹拌して溶解させた。次いでこの溶液に塩化ナトリウム６５６ｍｇを添加し、撹拌して溶解させた後、クエン酸水和物５７ｍｇを添加し、この溶解溶液のｐＨ６．５に調整し、精製水を合計１００ｍＬになるように加えて、ろ過することにより、微黄色澄明な点眼液を得た。

実施例２：
実施例１の処方において、クエン酸水和物５７ｍｇを３０ｍｇに変更し、塩酸により、この溶解溶液のｐＨ６．５に調整した以外は、実施例１と同様に処理することにより、微黄色澄明な点眼液を得た。

実施例３：
実施例２の処方において、クエン酸水和物３０ｍｇを０ｍｇ（すなわち、無添加）に変更した以外は、実施例２と同様に処理することにより、微黄色澄明な点眼液を得た。

以下、実施例１〜３の処方と同様にして、実施例４〜１０の点眼液を調製した。
これらの組成を表１にまとめた。なお、表中の数値は、試料１ｍＬ中のｍｇを示す。

比較例１〜３：
市販品（商品名：クラビット（登録商標）点眼液、レボフロキサシンを０．５ｗｔ／ｖ％含有する）を比較例１とした。ただし、この比較例１のｐＨは６．５５であった。
比較例２として、生理食塩水にレボフロキサシンを添加溶解し、適量の塩酸を添加することによりｐＨを６．５とした試料を調製した。
比較例３として、リン酸緩衝液にレボフロキサシンを溶解したものに、酸又はアルカリのｐＨ調製剤を添加することによりｐＨを６．５とした試料を調製した。
これら比較例１〜３の組成を表２にまとめた。

表中の各成分の数値は、試料１ｍＬ中のｍｇを示す。また、＊は市販品より不明であることを示す。

試験例１：レボフロキサシンの光安定性試験
実施例１〜１０及び比較例１〜３の各点眼液を、無色透明性のポリエチレン製容器（円筒形状、５ｍＬ容量、大成化工社製）に充填して密閉し、光安定性試験に供した。
各点眼液を充填した容器に対して、その上方から昼光色蛍光灯を３０００ｌｘ・ｈｒの光強度で照射した。
光照射量が６０万ｌｘ・ｈｒに達した時点で、各容器中に充填された点眼液についてレボフロキサシンの含有量を定量し、その定量値より、レボフロキサシンの残存率を算出した。
その結果を、表３に示した。

その結果、レボフロキサシンの光安定性は、クエン酸ナトリウム水和物の処方量が多いほど安定化することが判明した。
実施例１〜１０の試料におけるレボフロキサシンの残存率は、比較例１〜３の検体試料の残存率と対比した場合、その残存率が極めて高く、優れた光安定性を有していることが判明した。

レボフロキサシンの残存率について対比すると、本発明の実施例における検体試料の残存率特性は、比較例１（市販品）と対比させると、残存率特性が顕著に改善されていることが判明する。
また、比較例２（本発明の液剤からクエン酸塩を除いたもの）と対比させると、本発明の液剤が、優れた光安定性を示すことが判明する。
さらに、比較例３（リン酸緩衝液を含む液剤）と対比させると、本発明の液剤が、優れた光安定性を示すことが判明する。

なお、試料中のレボフロキサシンの定量法は、次のとおりである。
下記に従って、試料溶液、標準溶液及び内標準溶液を調製し、以下、日局一般試験法液体クロマトグラフ法により試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するレボフロキサシンのピーク面積の比を求め、次の計算式に基づいて算出した。

［試料溶液］
薬液（５ｍｇ／ｍＬ）２．５ｍＬ／０．０１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸５０ｍＬ ０．２５ｍｇ／ｍＬ
上記薬液１０ｍＬ＋内標４ｍＬ／精製水５０ｍＬ

［標準溶液］
レボフロキサシン５０ｍｇ／０．０１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸１００ｍＬ ０．５ｍｇ／ｍＬ
上記レボフロキサシン溶液の５ｍＬ＋内標４ｍＬ／精製水５０ｍＬ

試料溶液及び標準溶液の１０μＬにつき、次の条件で、日局一般試験法液体クロマトグラフ法により試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するレボフロキサシンのピーク面積の比Ｑ_Ｔ及びＱ_Ｓを求め、次の計算式に基づいて算出した。

表示量に対するレボフロキサシンの含量（％）＝
レボフロキサシン採取量（ｍｇ）×Ｑｔ／Ｑｓ×１／４×Ｋ×１００
式中、１／４は希釈倍率、Ｋ＝１／［表示量（ｍｇ）×試料採取量（ｍＬ）］を示す。
また、内標準溶液は、パラオキシ安息香酸メチル溶液（３→２００００）である。

［ＨＰＬＣ条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径約４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
注入量：１０μＬ。

移動相：１−オクタンスルホン酸ナトリウム１．２９８ｇ及びリン酸二水素カリウム１．３６１ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍＬとし、リン酸でｐＨ３．０に調整する。この液とアセトニトリルを４：１の割合に混和する。

流量：レボフロキサシンの保持時間が約１３分となるように調整する。

カラムの選定：標準水溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、内標準物質、レボフロキサシンの順に溶出するものを用いる。

純度試験法は、次のとおりである。先ず、検体試料１ｍＬを正確に量り、水／メタノール混液（１：１）３ｍＬを正確に加え、試料溶液とする。以下、レボフロキサシン水和物、純度試験（２）類縁物質（日本薬局方フォーラム Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．４（２００７）４７６−４７７）に従い、操作した。

試験例２：純度試験
前記実施例１〜１０及び比較例１〜３の各試料に含有される分解生成物の量を求めた。
その結果を表４に示す。

表中の数値は％表示である。

上記の表４に示した結果から、レボフロキサシンの純度特性は、前記安定性の結果と全く同じ傾向であることが判明した。

本発明のキノロン系抗菌薬含有液剤は、光安定性に優れ、例えば、レボフロキサシンの場合は、照射光量６０万ｌｘ・ｈｒの時点で、好ましくは、残存率が８４．０％以上のものであり、より好ましくは、残存率が８５．３％のものであり、さらに好ましくは８６．２％以上のものである。

本発明の検体試料を充填した包装体を、ＵＶカットラベルで包装したときは、さらに検体試料が安定化することがわかった。実施例と比較例の試料の対比では、光安定性の結果と同じ傾向であった。

本発明が提供するキノロン系抗菌薬含有液体製剤は、光安定性に優れている。また、長期間に亘りその優れた性能を有効に発揮させることができる。
この光に対する安定性は、特にクエン酸塩の配合による緩衝効果、等張化等により、溶液中に溶解されたキノロン系抗菌薬が、光に対して安定して存在するものであり、その安定性は、従来のキノロン系抗菌薬含有液体製剤に比較してよりすぐれたものである。
したがって、より安定性の優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤を提供できる点で、本発明の医療上の有用性は多大なものである。

Claims (4)

1. キノロン系抗菌薬、１種又は２種以上のクエン酸塩を水に溶解させ、必要により酸又はアルカリ剤によりこの溶液のｐＨを５．５〜７．５に調整し、かつ、中性塩により浸透圧比を０．８５〜１．２０に調整することを特徴とする光安定性の向上したキノロン系抗菌薬含有液体製剤。
2. キノロン系抗菌薬に対して少なくとも１種又は２種以上のクエン酸塩を０．２〜０．８５ｗｔ／ｖ％とすることを特徴とする請求項１に記載の液体製剤。
3. キノロン系抗菌薬がレボフロキサシンである請求項１又は２に記載の液体製剤。
4. 液体製剤が点眼用剤である請求項１記載の液体製剤。