JP2013087084A - 含嗽剤用液体組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】長期保存が可能であり、かつ、取り扱い性に優れた含嗽剤用液体組成物を提供する。
【解決手段】リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩と、アズレンスルホン酸ナトリウムと、水と、溶媒とを含む含嗽剤用液体組成物であって、
リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩の量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して２ｗ／ｖ％〜１２ｗ/ｖ％であり、
アズレンスルホン酸ナトリウムの量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して０．１ｗ/ｖ％〜４ｗ/ｖ％であり、
溶媒が、下記（１）〜（３）からなる群より選ばれるいずれかであり、
（１）プロピレングリコール
（２）プロピレングリコール及びマクロゴール４００
（３）プロピレングリコール及び濃グリセリン
該含嗽剤用液体組成物のｐＨが６．０〜８．５であり、かつ、
弱酸及びその塩を含まない
ことを特徴とする、含嗽剤用液体組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩とアズレンスルホン酸ナトリウムとを有効成分として含み、かつ、水で希釈した後に含嗽剤として用いられる、含嗽剤用液体組成物に関する。

ガン化学療法あるいは頭頚部ガンに対する放射線療法では、副作用として口内炎が問題になっている。口内炎は疼痛や出血などを伴い、咀嚼障害や嚥下障害を生じる。そのため、食事摂取や薬剤の服用が困難となり、患者のＱＯＬ（Quality Of Life、生活の質）やコンプライアンス（患者が医師の指示通りにきちんと薬を飲むこと）の低下が生じる。

口内炎に対しては、院内で製剤化され、かつ、リドカイン塩酸塩やアズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分とする含嗽剤が、疼痛コントロールのために利用されている（非特許文献１〜５）。

しかしながら、院内製剤では、有効成分が不安定であり、かつ、微生物汚染の恐れがあるため、通常、冷暗所に保存する必要がある。更に、含嗽剤（１回あたり、３０〜５０ｍＬを使用）を用いたうがいは、1日最大８回（起床時、朝ご飯前後、昼ご飯前後、晩ご飯前後、就寝前）行う必要がある。そのため、多量の含嗽剤を冷暗所に保存しておく必要があり、患者は不便を強いられる。また、冷暗所で保存した場合でも、その使用可能期間は２週間程度である。
更に、有効成分であるリドカインの塩には苦味の問題もある。

含嗽剤としては、有効成分の苦味の緩和を目的とするもの（特許文献１）、有効成分の安定化を目的とするもの（特許文献２〜６）、有効成分の吸収効率の改善を目的とするもの（特許文献７）や、有効成分の苦味の緩和と製剤の安定化の双方を目的とするもの（特許文献８〜９）が知られている。
しかしながら、有効成分として、リドカイン及び／又はその薬理学上許容される塩とアズレンスルホン酸ナトリウムの双方を含み、かつ、有効成分の安定性や取り扱い性における問題を解決した含嗽剤は知られていなかった。

特開２００５−１５４７９号 特開平１１−２４６５１３号 特開２００５−４７８５９号 特開２００５−１５４３３４号 特開２００５−１７０８７６号 特開平１１−２２２４２７号 特開２００５−４１８３２号 特開２００６−１６０６０７号 特開２０１１−７４０９０号

佐藤悦子 他、病院薬学 Vol.19、No.3、p.196-202、1993年 安野伸浩 他、病院薬学 Vol.21、No.4、p.327-334、1995年 牛山美奈 他、歯薬療法、Vol.27、No.3、p.143-150、2008年 藤田智弥 他、日病薬誌、Vol.44、No.11、p.1633-1636、2008年 吉本公一 他、日病薬誌、Vol.46、No.3、p.355-358、2010年

そこで、本発明は、リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩とアズレンスルホン酸ナトリウムとを含み、かつ、有効成分の安定性や取り扱い性に関する従来技術の課題を解決した含嗽剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定濃度のリドカイン及び／又はその薬学上許容される塩とアズレンスルホン酸ナトリウムとを、特定の溶媒及び水に溶解させ、かつ、特定範囲のｐＨへと設定することで、有効成分が安定化され、かつ、取り扱いが容易な含嗽剤用液体組成物を提供できることを知見し、本発明を完成させるに至った。

本発明は、リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩と、アズレンスルホン酸ナトリウムと、水と、溶媒とを含む含嗽剤用液体組成物であって、
リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩の量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して２ｗ／ｖ％〜１２ｗ/ｖ％であり、
アズレンスルホン酸ナトリウムの量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して０．１ｗ/ｖ％〜４ｗ/ｖ％であり、
溶媒が、下記（１）〜（３）からなる群より選ばれるいずれかであり、
（１）プロピレングリコール
（２）プロピレングリコール及びマクロゴール４００
（３）プロピレングリコール及び濃グリセリン
該含嗽剤用液体組成物のｐＨが６．０〜８．５であり、かつ
弱酸及びその塩を含まない
ことを特徴とする、含嗽剤用液体組成物に関するものである。

本発明の含嗽剤用液体組成物では、後記する実施例で示されるように、リドカイン（及び／又はその薬学上許容される塩）とアズレンスルホン酸ナトリウムとが安定しているため、長期保存が可能である。更に、水で希釈された後に含嗽剤となる本発明の含嗽剤用液体組成物は、保存すべき液体量が従来の院内製剤よりも少ないため、取り扱い性に優れている。

リドカインとは、２−(ジエチルアミノ)−Ｎ−(２，６−ジメチルフェニル)アセトアミドをいう。
リドカインの薬学上許容される塩としては、リドカイン塩酸塩及びその水和物やリドカイン硫酸塩などが挙げられる。本発明では複数種類の塩を組み合わせて使用してもよい。
リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩はいずれも公知物質であり、歯科における局所麻酔剤として、胃カメラの使用時の咽喉部麻酔として、更には、頻脈に対する薬として用いられている。
本発明では、リドカインとリドカインの薬学上許容される塩とを組み合わせて使用してもよい。
リドカイン又はその薬学上許容される塩の配合量は、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して２ｗ/ｖ％〜１２ｗ/ｖ％、好ましくは４ｗ/ｖ％〜１０ｗ/ｖ％、より好ましくは６ｗ/ｖ％〜９ｗ/ｖ％である。なお、「ｗ/ｖ％」は「質量／容量％」、すなわち、含嗽剤用液体組成物100mLに対する配合物のグラム数の比である。
このリドカイン及び／又はリドカインの薬学上許容される塩の配合量は、本発明の含嗽剤用液体組成物が、水で希釈された後に含嗽剤として用いられることを意味する。したがって、本発明の含嗽剤用液体組成物では、従来の院内製剤（予め水で希釈されている含嗽剤）と比べて、患者が保存すべき量が大幅に低減されている。

アズレンスルホン酸ナトリウムとは、１，４−ジメチル−７−イソプロピルアズレン−３−スルホン酸ナトリウム及びその水和物をいう。
アズレンスルホン酸ナトリウムは公知物質であり、抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗潰瘍作用及び組織修復促進作用などを有することより、含嗽剤、顆粒剤、トローチ剤、点眼液や抗潰瘍剤などに用いられている。
アズレンスルホン酸ナトリウムの配合量は、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して０．１ｗ/ｖ％〜４ｗ/ｖ％、好ましくは０．２ｗ/ｖ％〜２ｗ/ｖ％、より好ましくは０．３ｗ/ｖ％〜０．８ｗ/ｖ％である。
このアズレンスルホン酸ナトリウム及び／又はその水和物の配合量は、本発明の含嗽剤用液体組成物が、水で希釈された後に含嗽剤として用いられることを意味する。したがって、本発明の含嗽剤用液体組成物では、従来の院内製剤（予め水で希釈されている含嗽剤）と比べて、患者が保存すべき量が大幅に低減されている。

上記の有効成分を溶解する溶媒は、下記（１）〜（３）からなる群より選ばれるいずれかである。
（１）プロピレングリコール
（２）プロピレングリコール及びマクロゴール４００
（３）プロピレングリコール及び濃グリセリン
本発明で用いるプロピレングリコールとは、第十六改正 日本薬局方の１２１１頁に「プロピレングリコール」として定義されている物質である。
本発明で用いるマクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００）とは、第十六改正 日本薬局方の１２９２〜１２９３頁に「マクロゴール４００」として定義されている物質である。
本発明で用いる濃グリセリンとは、第十六改正 日本薬局方の５７６〜５７７頁に「濃グリセリン」として定義されている物質をいう。
（１）〜（３）のなかでは、（１）のプロピレングリコールが好ましい。

溶媒が（１）プロピレングリコールである場合、プロピレングリコールの配合量は、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して５５ｗ/ｖ％〜９５ｗ/ｖ％、好ましくは６０ｗ/ｖ％〜８０ｗ/ｖ％、より好ましくは６５ｗ/ｖ％〜７５ｗ/ｖ％である。
上記の配合量であると、後記のｐＨ設定との組み合わせにより有効成分を安定化しつつ、かつ、含嗽剤用液体組成物を澄明な製剤とすることができる。澄明な製剤は有効成分が均一化されている点で有利である。

溶媒が（２）プロピレングリコール及びマクロゴール４００である場合、
プロピレングリコールの配合量は含嗽剤用液体組成物の全容量に対して２５ｗ/ｖ％以上であり、かつ、プロピレングリコール及びマクロゴール４００の合計量が含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６５ｗ／ｖ％〜９５ｗ/ｖ％であり、
好ましくは、プロピレングリコールの配合量は含嗽剤用液体組成物の全容量に対して４０ｗ/ｖ％以上であり、かつ、プロピレングリコール及びマクロゴール４００の合計量が含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６５ｗ／ｖ％〜８０ｗ/ｖ％であり、
より好ましくは、プロピレングリコールの配合量は含嗽剤用液体組成物の全容量に対して５０ｗ/ｖ％以上であり、かつ、プロピレングリコール及びマクロゴール４００の合計量が含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６５ｗ／ｖ％〜７５ｗ/ｖ％である。
上記の配合量であると、後記のｐＨ設定との組み合わせにより有効成分を安定化しつつ、かつ、含嗽剤用液体組成物を澄明な製剤とすることができる。

溶媒が（３）プロピレングリコール及び濃グリセリンである場合、
プロピレングリコールの配合量は含嗽剤用液体組成物の全容量に対して４０ｗ/ｖ％以上であり、かつ、プロピレングリコール及び濃グリセリンの合計量が含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６５ｗ／ｖ％〜９５ｗ/ｖ％であり、
好ましくは、プロピレングリコールの配合量は含嗽剤用液体組成物の全容量に対して５０ｗ/ｖ％以上であり、かつ、プロピレングリコール及び濃グリセリンの合計量が含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６０ｗ／ｖ％〜８０ｗ/ｖ％であり、
より好ましくは、プロピレングリコールの配合量は含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６０ｗ/ｖ％以上であり、かつ、プロピレングリコール及び濃グリセリンの合計量が含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６５ｗ／ｖ％〜７５ｗ/ｖ％である。
上記の配合量であると、後記のｐＨ設定との組み合わせにより有効成分を安定化しつつ、かつ、含嗽剤用液体組成物を澄明な製剤とすることができる。

水は、前記の有効成分や溶媒の配合量を調節するために含嗽剤用液体組成物へ配合する。水としては、精製水、滅菌精製水や注射用水などが挙げられる。好ましくは精製水である。

本発明の含嗽剤用液体組成物のｐＨは６．０〜８．５、好ましくは７．０〜８．３、より好ましくは７．５〜８．１である。
ｐＨ６．０が未満であると、アズレンスルホン酸ナトリウムの安定性が低下する。また、ｐＨが８．５を超えると、含嗽剤用液体組成物を水で希釈した際にリドカインの沈殿による濁りが生じる。リドカインの沈殿による濁りは、含嗽剤中におけるリドカインの不均一化をもたらすものであり、含嗽剤の薬理効果が低減する点で不利である。
別言すれば、ｐＨが６．０〜８．５であると、有効成分であるリドカイン及び／又はその薬学上許容される塩とアズレンスルホン酸ナトリウムの双方を含嗽剤用液体組成物中で安定に保持し、かつ、含嗽剤用液体組成物を水で希釈した際に澄明な含嗽剤を得ることができる。澄明な含嗽剤は、有効成分が含嗽剤中に均一に存在していることを意味するものであり、含嗽剤の薬理効果発現の点で有利である。
ｐＨの調整は、含嗽剤用液体組成物を構成する各成分の配合量の調節及び／又は後記のｐＨ調整剤により行うことができる。

本発明の含嗽剤用液体組成物は弱酸及びその塩を含まない。弱酸及びその塩の存在は、含嗽剤用液体組成物中に弱酸及びその塩の微粒子の沈殿を生じさせ、この沈殿は製剤の性状（性状の低下は品質の低下をもたらす）や外観の点で不利である。
本発明における弱酸とは、２５℃における酸解離定数（ｐＫ_a）が２以上のものをいう。弱酸には有機弱酸と無機弱酸とが含まれる。
有機弱酸の具体例としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、炭酸や酢酸などがあげられる。
有機弱酸の塩の具体例としては、クエン酸ナトリウムや酢酸ナトリウムなどがあげられる。
無機弱酸の具体例としては、リン酸やホウ酸などがあげられる。
無機弱酸の塩の具体例としては、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物やホウ砂などがあげられる。

本発明の含嗽剤用液体組成物には、任意成分として非イオン性界面活性剤を配合することできる。
非イオン性界面活性剤を配合すると、うがい時のぬれや泡立ち、更には香料や防腐剤の溶解補助の点で有利である。
非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルや、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、より好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０などがあげられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、ポリソルベート６０やポリソルベート８０などがあげられる。
いずれの非イオン性界面活性剤も公知物質であり、市場において容易に入手可能である。
非イオン性界面活性剤の配合量は、後記する香料や防腐剤などの溶解補助作用、あるいは、うがい時のぬれ、泡立ちや味を考慮して適宜設定することができるが、例えば、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して０．１ｗ/ｖ％〜３ｗ/ｖ％、好ましくは０．３ｗ/ｖ％〜２ｗ/ｖ％、より好ましくは０．４ｗ/ｖ％〜１．６ｗ/ｖ％である。
上記の配合量であると、溶解補助作用やうがい時のぬれや泡立ちを、経済性を満たす範囲で得ることができる。

本発明の含嗽剤用液体組成物には、本発明の効果を妨げない範囲で添加剤を配合することができる。
添加剤としては、甘味剤、香料、防腐剤や、ｐＨ調整剤などがあげられる。いずれも公知物質であり、市場において容易に入手可能である。

甘味剤としては、サッカリンナトリウム、スクラロース、アスパルテーム、タウマチンや、ステビアエキスなどが挙げられる。好ましくはサッカリンナトリウム及びスクラロースである。

香料としては、レモン油、ウイキョウ油、ペパーミント油、メントール、ハッカ油や、ユーカリ油などが挙げられる。好ましくはレモン油、ウイキョウ油及びペパーミント油である。

防腐剤としては、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸エステル類や、チモールなどが挙げられる。好ましくは塩化セチルピリジニウム及びパラオキシ安息香酸メチルである。
塩化セチルピリジニウムを用いる場合、好ましい配合量は、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して０．０１ｗ/ｖ％〜０．０９５ｗ／ｖ％である。
なお、塩化セチルピリジニウムは、その殺菌作用を利用して防腐剤としてだけでなく、殺菌剤として配合することもできる。この場合、塩化セチルピリジニウムの配合量は含嗽剤用液体組成物の全容量に対して０．２５ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％である。

ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、これらの薬学上許容される塩などが挙げられる。好ましくは塩酸及び水酸化ナトリウム並びにその薬学上許容される塩である。より好ましくは塩酸及び水酸化ナトリウムである。

本発明の含嗽剤用液体組成物は、例えば、以下の工程により製造することができる。
リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩を、そのままプロピレングリコールなどの溶媒に溶解させ、次いで、必要に応じて塩化セチルピリジニウムなどの防腐剤や、非イオン性界面活性剤を配合して、リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩の溶液を生成する。この溶液に、必要に応じて水酸化ナトリウム溶液等のｐＨ調整剤によりｐＨを調整し、アズレンスルホン酸ナトリウムを配合し、必要に応じて甘味剤を配合し溶解させ、精製水でメスアップ後ｐＨを６．０〜８．５とすることにより、含嗽剤用液体組成物を製造する。

本発明の含嗽剤用液体組成物は、水で希釈された後に含嗽剤として用いられる。通常は、含嗽剤用液体組成物１ｍＬを水で１００ｍＬに希釈して含嗽剤とする。患者の痛みが強い場合には、含嗽剤用液体組成物を２ｍＬあるいは３ｍＬを水で１００ｍＬに希釈したものを含嗽剤として用いてもよい。
このように、本発明の含嗽剤用液体組成物は、従来の院内製剤（予め水で希釈されている含嗽剤）と比べて、有効成分を高濃度で配合しているため、その嵩（容量）が院内製剤のおおよそ１００分の１となっている。したがって、患者（主にガン患者）は、院内製剤のように大量の液剤を取り扱う必要が無く、病院内や外出時に容易に携帯ができ、必要に応じて簡便にうがいをすることができる。したがって、本発明の含嗽剤用液体組成物を使用することで、患者のＱＯＬやコンプライアンスを更に向上させることができる。

以下、実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。

実施例１
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール６５ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、ウイキョウ油０．２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １．２ｇ、ポリソルベート６０ ０．３ｇ、及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ６．４に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解させ、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは６．４１であった。

実施例２
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール６５ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １．２ｇ、ポリソルベート６０ ０．４ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ７．４に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解させ、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．４８であった。

実施例３
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール６５ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリソルベート６０ ０．６ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ８．１に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解させ、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは８．１５であった。

比較例１
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール６５ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １．２ｇ、ポリソルベート６０ ０．４ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ５．４に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解させ、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは５．４６であった。

比較例２
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール６５ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、ウイキョウ油０．１６ｇ、ペパーミント油０．１６ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １．２ｇ、ポリソルベート６０ ０．４ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ８．６に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解させ、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは８．６７であった。

上記及び後記の各実施例及び比較例で使用した試薬の商品名及び入手先は以下の通りである。
リドカイン：「リドカイン、ナガセケムテックス(株)」
リドカイン塩酸塩：「塩酸リドカイン、岩城製薬(株)」
アズレンスルホン酸ナトリウム：「水溶性アズレン、甲南化工(株)」
プロピレングリコール：「プロピレングリコール、昭和電工(株)」
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：「ニッコールＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ(株)」
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０：「ニッコールＨＣＯ−４０、日光ケミカルズ(株)」
ポリソルベート６０：「ニッコールＴＳ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ(株)」
ウイキョウ油：「ウイキョウ油、小川香料(株)」
レモン油：「レモンオイル、三栄源エフ・エフ・アイ(株)」
ペパーミント油：「ペパーミントエッセンス、高砂香料工業(株)」
塩化セチルピリジニウム：「塩化セチルピリジニウム、和光純薬工業(株)」
パラオキシ安息香酸メチル：「パラオキシ安息香酸メチル、みどり化学(株)」
マクロゴール４００：「マクロゴール４００、三洋化成工業(株)」
濃グリセリン：「濃グリセリン、阪本薬品工業(株)」
サッカリンナトリウム：「サッカリンナトリウム水和物、愛三化学工業(株)」
スクラロース：「スクラロース、三栄源エフ・エフ・アイ(株)」
５ｍｏｌ/Ｌ塩酸：「５ｍｏｌ/Ｌ塩酸、和光純薬工業(株)」
２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム：「２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム、和光純薬工業(株)」
精製水：「精製水、東亜薬品(株)」

実施例１〜３及び比較例１〜２の各液体組成物の配合を以下の表１に示す。表１中、塩酸、水酸化ナトリウム及び精製水を除く各成分の値は、液体組成物100mLに対す各成分のグラム数の比（ｗ／ｖ％）である。

液体組成物の熱苛酷試験
実施例１〜３及び比較例１〜２の各液体組成物について、熱苛酷試験（５０℃で３箇月間）を実施した。試験開始時、途中及び試験終了時に、液体組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率と、液体組成物のｐＨを測定した。結果を表２に示す。

アズレンスルホン酸ナトリウムの測定
液体組成物１ｍＬを精製水で２０ｍＬに希釈し、分光光度計（島津製作所、ＵＶ−２４５０）を用いて５７０ｎｍの吸光度を測定した。残存率は次式で求めた。
残存率（％）＝熱苛酷後の測定値/開始時の測定値×１００

ｐＨ測定
ｐＨメーター（堀場製作所、Ｆ−２１）で測定した。

ＡＺ：アズレンスルホン酸ナトリウムの略
なお、実施例３のＡＺ残存率が１００％を超えているのは測定誤差によるものと、比較例２の場合は濁り始めの残存率値であると推測される。

表２より、実施例１〜３の液体組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウムは過酷試験後においても安定であった。更に、実施例１〜３の液体組成物では、リドカインの沈殿による濁りが生じず、組成物は澄明であった。一方、液体組成物のｐＨが６．０未満（比較例１）であるとアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が９０％を下回り、ｐＨが８．５を上回る（比較例２）と液体組成物を水で希釈した際にリドカインによる濁りが生じた。

実施例４
プロピレングリコール４５ｇ、マクロゴール４００ ２０ｇにリドカイン塩酸塩８ｇを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加し溶解させた。次に、ウイキョウ油０．１４ｇ、ペパーミント油０．１４ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １．２ｇ、ポリソルベート６０ ０．４ｇ、プロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．５に調整し、サッカリンナトリウム０．２５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水で１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．５８であった。

実施例５
プロピレングリコール４５ｇ、濃グリセリン２０ｇにリドカイン塩酸塩８ｇを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加し溶解させた。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １．２ｇ、ポリソルベート６０ ０．４ｇ、プロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．６に調整し、サッカリンナトリウム０．２５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水で１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．６９であった。

実施例６
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール６５ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．６ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．７に調整し、サッカリンナトリウム０．１２ｇ、スクラロース０．１２ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．８０であった。

実施例７
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール６５ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．６ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．８に調整し、サッカリンナトリウム０．２５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．８９であった。

実施例８
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール６５ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．６ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．８に調整し、スクラロース０．２５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．９１であった。

実施例４〜８の各液体組成物の配合を以下の表３に示す。表３中、塩酸、水酸化ナトリウム及び精製水を除く各成分の値は、液体組成物100mLに対す各成分のグラム数の比（ｗ／ｖ％）である。

液体組成物の熱苛酷試験
実施例４〜８の各液体組成物について、熱苛酷試験（６０℃で６週間）を実施した。試験開始時、途中及び試験終了時に、アズレンスルホン酸ナトリウムの残存率と、液体組成物のｐＨを測定した。
各測定手順は実施例１〜３の熱苛酷試験で用いたものと同じであった。結果を表４に示す。

表４より、実施例４〜８の液体組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウムは過酷試験後においても安定であった。また、実施例４〜８の液体組成物では、リドカインの沈殿による濁りが生じず、組成物は澄明で安定であった。

さらに実施例６〜８について熱苛酷試験（５０℃で３箇月間）を実施した。試験開始時及び試験終了時に、リドカイン又はその塩の残存率と、液体組成物のｐＨを測定した。結果を表５に示す。

リドカインの測定
リドカイン又はその塩を、下記の条件下での高速液体クロマトグラフ法（島津製作所、高速液体クロマトグラフ法システム）により測定し、下記式により残存率を求めた。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲルカラム
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム水溶液：アセトニトリル（１：１）
内標準物質：パラオキシ安息香酸イソブチル

リドカイン又はその塩の残存率（％）＝試験後の測定値／開始時の測定値×１００

表５より、実施例６〜８の液体組成物中のリドカインは過酷試験後においても安定であった。
なお、実施例６及び８のリドカイン残存率が１００％を超えるのは、測定誤差と推測される。

実施例９
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール７０ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．６ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．７に調整し、スクラロース０．２５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．８２であった。

実施例１０
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール７０ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０ ０．４ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．８に調整し、スクラロース０．２５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．９４であった。

実施例９〜１０の各液体組成物の配合を以下の表６に示す。表６中、塩酸、水酸化ナトリウム及び精製水を除く各成分の値は、液体組成物100mLに対す各成分のグラム数の比（ｗ／ｖ％）である。

液体組成物の熱過酷試験
実施例９〜１０の各液体組成物について、熱苛酷試験（６０℃で８週間）を実施した。試験開始時、及び試験終了時に、リドカイン及びアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率と、液体組成物のｐＨを測定した。各測定手順は実施例４〜８の熱苛酷試験で用いたものと同じであった。結果を表７に示す。

表７より、実施例９〜１０の液体組成物中のリドカイン及びアズレンスルホン酸ナトリウムはいずれも過酷試験後においても安定であった。

実施例１１
リドカイン６．９２ｇに５ｍｏｌ/Ｌ塩酸５．６ｍＬを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール５０ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加した。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １ｇ及びプロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．８に調整し、サッカリンナトリウム０．３ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水を用いて１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．９５であった。

実施例１２
プロピレングリコール２０ｇ、マクロゴール４００ ４０ｇにリドカイン塩酸塩５ｇを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加し溶解させた。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．４ｇ、プロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．８に調整し、サッカリンナトリウム０．２６ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水で１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．９７であった。

実施例１３
プロピレングリコール９０ｇにリドカイン塩酸塩２ｇを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加し溶解させた。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．４ｇ、プロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．６に調整し、サッカリンナトリウム０．２８ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水で１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．８２であった。

実施例１４
プロピレングリコール２０ｇ、マクロゴール４００ ７０ｇにリドカイン塩酸塩６ｇを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム０．０５ｇを添加し溶解させた。次に、レモン油０．０８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．４ｇ、プロピレングリコール５ｇよりなる溶液を添加し撹拌した。２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．６に調整し、サッカリンナトリウム０．２６ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。次いで、精製水で１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．７７であった。

実施例１５
プロピレングリコール７０ｇにリドカイン塩酸塩８ｇを撹拌下溶解させ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇを添加し溶解させた。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．７に調整し、サッカリンナトリウム０．３２ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを添加し溶解した。精製水で１００ｍＬにメスアップした。得られた液体組成物のｐＨは７．９６であった。

実施例１１〜１５の各液体組成物の配合を以下の表８に示す。表８中、塩酸、水酸化ナトリウム及び精製水を除く各成分の値は、液体組成物100mLに対す各成分のグラム数の比（ｗ／ｖ％）である。

液体組成物の熱過酷試験
非イオン性界面活性剤を配合しない実施例１５の液体組成物ついて、熱苛酷試験（６０℃で３週間）を実施した。試験開始時、及び試験終了時に、リドカイン塩酸塩及びアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率と、液体組成物のｐＨを測定した。各測定手順は実施例４〜８の熱苛酷試験で用いたものと同じであった。結果を表９に示す。

表９より、非イオン性界面活性剤を配合しない実施例１５の液体組成物中のリドカイン及びアズレンスルホン酸ナトリウムはいずれも過酷試験後においても安定であった。

本発明は、口内炎、特にガン患者の口内炎の疼痛コントロールのための含嗽剤を容易に調製できる含嗽剤用液体組成物として利用可能である。

Claims (7)

1. リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩と、アズレンスルホン酸ナトリウムと、水と、溶媒とを含む含嗽剤用液体組成物であって、
   リドカイン及び／又はその薬学上許容される塩の量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して２ｗ／ｖ％〜１２ｗ/ｖ％であり、
   アズレンスルホン酸ナトリウムの量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して０．１ｗ/ｖ％〜４ｗ/ｖ％であり、
   溶媒が、下記（１）〜（３）からなる群より選ばれるいずれかであり、
   （１）プロピレングリコール
   （２）プロピレングリコール及びマクロゴール４００
   （３）プロピレングリコール及び濃グリセリン
   該含嗽剤用液体組成物のｐＨが６．０〜８．５であり、かつ、
   弱酸及びその塩を含まない
   ことを特徴とする、含嗽剤用液体組成物。
2. 溶媒が（１）プロピレングリコールであり、
   プロピレングリコールの量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して５５ｗ/ｖ％〜９５ｗ/ｖ％である、請求項１に記載の含嗽剤用液体組成物。
3. 溶媒が（２）プロピレングリコール及びマクロゴール４００であり、
   プロピレングリコールの量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して２５ｗ/ｖ％以上であり、かつ、
   プロピレングリコール及びマクロゴール４００の合計量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６５ｗ／ｖ％〜９５ｗ/ｖ％である、請求項１に記載の含嗽剤用液体組成物。
4. 溶媒が（３）プロピレングリコール及び濃グリセリンであり、
   プロピレングリコールの量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して４０ｗ/ｖ％以上であり、かつ、
   プロピレングリコール及び濃グリセリンの合計量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して６５ｗ／ｖ％〜９５ｗ/ｖ％である、請求項１に記載の含嗽剤用液体組成物。
5. 更に、非イオン性界面活性剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の含嗽剤用液体組成物。
6. 非イオン性界面活性剤の量が、含嗽剤用液体組成物の全容量に対して０．１ｗ/ｖ％〜３ｗ/ｖ％である、請求項５に記載の含嗽剤用液体組成物。
7. 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である、請求項５又は６に記載の含嗽剤用液体組成物。