JP2009062285A - 口腔・咽喉疾患用液剤 - Google Patents

Abstract

【課題】エタノール等を配合せずとも安定であるとともに、殺菌・消毒作用及び消炎作用が高い口腔・咽喉疾患用液剤を提供すること。
【解決手段】アズレンスルホン酸ナトリウムと、塩化セチルピリジニウムと、を含有し、 前記塩化セチルピリジニウムの濃度が０．４〜２ｗ／ｖ％の範囲内であることを特徴とする口腔・咽喉疾患用液剤。前記アズレンスルホン酸ナトリウムの濃度は、０．０１〜０．４８ｗ／ｖ％の範囲内であることが好ましい。前記口腔・咽喉疾患用液剤のｐＨは６．６〜７．６の範囲内であることが好ましい。
【選択図】 なし

Description

本発明は、口腔・咽喉疾患用液剤に関し、特に、消炎作用や殺菌作用を有する口腔・咽喉疾患用液剤に関する。

従来、水溶性アズレン（例えばアズレンスルホン酸ナトリウム）等の消炎成分を配合した口腔・咽喉疾患用液剤が知られている。一方、塩化セチルピリジニウム等の殺菌・消毒成分を配合した口腔・咽喉疾患用液剤も知られている。

仮に、消炎成分と、殺菌・消毒成分とを併用し、安定した口腔・咽喉疾患用液剤が実現できれば、消炎作用と殺菌・消毒作用との両方の作用を奏することができ、非常に有用である。

水溶性アズレンと塩化セチルピリジニウムとを併用する技術を記載した特許文献としては、以下の（１）〜（３）が知られている。
（１）アズレンスルホン酸ナトリウムと、低濃度（0.001、0.005、0.01重量％）の塩化セチルピリジニウムとを併用した薬剤が記載されている（特許文献１参照）。
（２）アズレンスルホン酸ナトリウムと、低濃度（0.3重量％）の塩化セチルピリジニウムとを併用した薬剤が記載されている（特許文献２参照）
（３）水溶性アズレンと、低濃度（0.3重量％）の塩化セチルピリジニウムとを併用するとともに、エタノールを高濃度に含む薬剤が記載されている（特許文献３参照）。
特開平１１−７９９８４号公報 特開２００３−８１８２２号公報 特公平７−３５３４２号公報

しかしながら、従来の、水溶性アズレンと塩化セチルピリジニウムとを併用する薬剤では、混濁や析出物の発生により、水溶性アズレンの含有量が次第に低下してしまうという問題があった。例えば、上記（１）の技術では、塩化セチルピリジニウムの濃度は低いにもかかわらず、析出物が発生し、水溶性アズレンの含有量が次第に低下してしまっていた。

また、上記（３）の技術では、エタノールを高濃度に含むことにより、水溶性アズレンを安定させようとしているが、このように高濃度のエタノールを含む薬剤は、自動車の運転手が摂取したとき、飲酒運転となってしまうという問題が生じ、そのような製品は、公告後２０年を経過した現在に至るまで、市販されていない。

また、従来の、水溶性アズレンと塩化セチルピリジニウムとを併用する薬剤は、上記のとおり、不安定であり、混濁や析出物が発生し易いため、上記（１）〜（３）の技術のように、塩化セチルピリジニウムの濃度を低くしなければならなかった。この場合、せいぜい、防腐作用しか奏することができず、殺菌・消毒作用は全く不十分であった。

本発明は以上の点に鑑みなされたものであり、エタノール等を配合せずとも安定であるとともに、殺菌・消毒作用及び消炎作用が高い口腔・咽喉疾患用液剤を提供することを目的とする。

本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、
アズレンスルホン酸ナトリウムと、
塩化セチルピリジニウムと、
を含有し、
前記塩化セチルピリジニウムの濃度が０．４〜２ｗ／ｖ％の範囲内であることを特徴とする。

本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、長期間保管したときでも、混濁、沈殿、変色等が発生せず、安定である。また、アズレンスルホン酸ナトリウムと塩化セチルピリジニウムの含有量も、低下し難い。

また、本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、塩化セチルピリジニウムの濃度が２ｗ／ｖ％以下であることにより、口腔・咽喉疾患用液剤を低温で保管したときでも、塩化セチルピリジニウムが結晶化し難い。

さらに、本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、アズレンスルホン酸ナトリウムを含むことで消炎作用を奏するとともに、高濃度（０．４〜２ｗ／ｖ％）の塩化セチルピリジニウムを含むことにより、高い殺菌・消毒作用を奏する。

なお、従来の技術常識では、アズレンスルホン酸ナトリウムと塩化セチルピリジニウムとを併用する口腔・咽喉疾患用液剤は、塩化セチルピリジニウムの濃度が高いほど不安定になると考えられていたが、本発明の発明者が鋭意研究の結果、従来の技術常識とは全く反対に、塩化セチルピリジニウムの濃度を高濃度（０．４〜２ｗ／ｖ％）とすれば、それよりも低濃度の場合よりも、安定性が増し、しかも殺菌・消毒作用が向上することを見出し、本発明を完成した。

本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムに、ｐＨ調整剤、滅菌精製水等を配合することにより製造することができる。

本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、例えば、容器に充填しておき、適当量を患部に噴射塗布できる噴霧剤や、滴下型容器に充填しておき、カップに滴下後、希釈して使用する濃縮型うがい剤として使用することができる。

本発明の口腔・咽喉疾患用液剤において、前記アズレンスルホン酸ナトリウムの濃度は、０．０１〜０．４８ｗ／ｖ％の範囲内であることが好ましい。０．０１ｗ／ｖ％以上であることにより、消炎作用が十分に高い。また、０．４８ｗ／ｖ％以下であることにより、使用時の味覚を損なわない。

本発明の口腔・咽喉疾患用液剤において、ｐＨは、６．６〜７．６の範囲内であることが好ましい。この範囲内であることにより、安定性において一層優れる。このように、ｐＨを中性域とする場合は、強アルカリ緩衝剤（例えば炭酸水素ナトリウム）、酸性領域のクエン酸等を使用しなくてもよい。

本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、塩化ベンザルコニウムを含むことが好ましい。塩化ベンザルコニウムを含むことにより、抗菌性を一層向上させることができる。
本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、非イオン界面活性剤を含むことが好ましい。その非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート８０、及び硬化ひまし油４０から成る群から選ばれる１種以上が好ましい。前記非イオン界面活性剤の濃度は、０．０３〜０．１０ｗ／ｖ％の範囲内であることが好ましい。非イオン界面活性剤を含むことにより、アズレンスルホン酸ナトリウムの安定化の点で一層優れる。

本発明の口腔・咽喉疾患用液剤は、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、及び糖アルコールから成る群から選ばれる１種以上を含むことが好ましい。これらの成分を含むことにより、アズレンスルホン酸ナトリウムの安定化の点で一層優れる。

本発明を実施例に基づき具体的に説明する。
１．実施例１〜６
（１）噴霧剤の製造
表１に示す配合により、実施例１〜６の噴霧剤（口腔・咽喉疾患用液剤）を製造した。また、表２に示す配合により、比較例１〜７の噴霧剤を製造した。なお、表１及び表２において、精製水は、噴霧剤の全容積が１００ｍＬとなるように加えた。後述する表３〜表６でも同様である。

（２）噴霧剤の評価
以下のようにして、実施例１〜６及び比較例１〜７の噴霧剤を評価した。

(i)透明度、色調、析出物の有無の評価
目視により、各噴霧剤の透明度、色調、析出物の有無を評価した。その結果を上記表１及び表２に示す。表１に示すとおり、実施例１〜６の噴霧剤では、析出物は見られなかった。それに対し、表２に示すとおり、比較例１〜５、７の噴霧剤では、析出が見られた。

(ii)アズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量変化の評価
各噴霧剤を、４０℃７５％ＲＨ環境下におき、初期、１ヶ月経過時、２ヶ月経過時、３ヶ月経過時にそれぞれ、アズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量を測定した。その結果を上記表１及び表２に示す。なお、表１及び表２における含量は、製造時に配合した量を１００として表示している。なお、４０℃７５％ＲＨ環境下で３ヶ月間品質が保持できれば、常温下で３年間品質の保持が担保されることは、医薬品の技術分野では常識である。

表１に示すとおり、実施例１〜６の噴霧剤は、３ヶ月経過時でも、アズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量変化が小さかった。それに対し、表２に示すとおり、比較例１〜７の噴霧剤は、アズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量変化が、実施例１〜６の場合よりも大きかった。
(iii)抗菌性の評価
口腔・咽喉における炎症性疾患の病原菌をシャーレ上に１０⁶個培養しておき、それに各噴霧剤を加え、完全殺菌時間を測定した。実験は、病原菌がグラム陽性細菌（３種混合培養）の場合（項目Iとする）、グラム陰性細菌（２種混合培養）の場合（項目IIとする）、真菌の場合（項目IIIとする）のそれぞれについて、殺菌終了時間を測定した。殺菌終了の指標基準時間を、グラム陽性細菌の場合は３０分と設定し、グラム陰性細菌の場合は３分と設定し、真菌の場合は１０分と設定した。３項目（I、II、III）とも殺菌終了時間が指標基準時間より短い場合を抗菌力良好（○）と判定し、３項目のうちの１〜２項目（例えば、I、II）では殺菌終了時間が指標基準時間より短いが、残りの項目では殺菌終了時間が指標基準時間より長い場合を抗菌力やや良（△）と判定し、３項目（I、II、III）とも殺菌終了時間が指標標準時間より長い場合を抗菌力不良（×）と判定した。判定結果を上記表１及び表２に示す。表１に示すとおり、実施例１〜６の噴霧剤では、△以上の結果であった。それに対し、表２に示すとおり、比較例１〜２の噴霧剤では、×であった。

(iv)総合評価
以下の基準で総合評価を行った。総合評価は、品質保持が担保されるか（４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量低下が５％以下であるか）、抗菌性が認められるか、を加味し、以下の基準で行った。

◎：外観、色調等に変化無く、４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量低下が５％以下であり、且つ抗菌性を有し、市販後常温で３年間品質を保持し得る。

○：外観、色調等に変化無く、４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量低下が５％以下であるが、やや抗菌性が不足する。２次汚染がなければ、市販後３年間品質保持を期待できる。

△：外観、色調等に僅かな変化が認められ、４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量低下が５％以上であり、抗菌性にも難があるが、市販後２年間の品質保持が期待できる。

×：外観、色調等に変化が認められ、４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量低下が１５％以上であり、抗菌性にも難がある。薬剤の沈降や沈殿発生等他の原因で医薬品としての製剤化が不適切。

総合評価の結果を上記表１及び表２に示す。表１に示すとおり、実施例１〜６の噴霧剤では、◎の評価であった。それに対し、表２に示すとおり、比較例１〜７の噴霧剤では、×〜△の結果であった。
２．実施例７〜１２
（１）噴霧剤の製造
表３に示す配合により、実施例７〜１２の希釈式うがい剤（口腔・咽喉疾患用液剤）を製造した。また、表４に示す配合により、比較例８〜１４の希釈式うがい剤を製造した。

（２）希釈式うがい剤の評価
実施例１〜６及び比較例１〜７の場合と同様にして、実施例７〜１２及び比較例８〜１４の希釈式うがい剤を評価した。その結果を上記表３及び表４に示す。

表３に示すとおり、実施例７〜１２の希釈式うがい剤では、析出物は見られず、３ヶ月経過時でも、アズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化セチルピリジニウムの含量変化は小さく、抗菌性において優れ、総合評価は◎であった。それに対し、表４に示すとおり、比較例８〜１４の希釈式うがい剤は、各評価項目において、実施例７〜１２の場合より劣っていた。
３．実施例１３〜１６
（１）口腔・咽喉疾患用液剤の製造
表５に示すように、塩化セチルピリジニウムの配合量を変化させて、実施例１３〜１６及び比較例１５〜２０の口腔・咽喉疾患用液剤を製造した。

（２）口腔・咽喉疾患用液剤の評価
以下のようにして、実施例１３〜１６及び比較例１５〜２０の口腔・咽喉疾患用液剤を評価した。

(i)透明度、色調、析出物の有無の評価
目視により、各噴霧剤の透明度、色調、析出物の有無を評価した。その結果を上記表５に示す。表５に示すとおり、実施例１３〜１６の噴霧剤では、析出物は見られなかった。それに対し、比較例１５〜２０の口腔・咽喉疾患用液剤では、析出物が見られた。

(ii)アズレンスルホン酸ナトリウムの含量変化の評価
各口腔・咽喉疾患用液剤を、４０℃７５％ＲＨ環境下におき、３ヶ月経過時にアズレンスルホン酸ナトリウムの含量を測定した。その結果を上記表５に示す。なお、表５における含量は、製造時に配合した量を１００として表示している。表５に示すとおり、実施例１３〜１６の口腔・咽喉疾患用液剤では、３ヶ月経過時でも、アズレンスルホン酸ナトリウムの含量変化が非常に小さかった。それに対し、比較例１５〜２０の口腔・咽喉疾患用液剤では、３ヶ月経過時におけるアズレンスルホン酸ナトリウムの含量変化が遙かに大きかった。
(iii)総合評価
以下の基準で総合評価を行った。総合評価は、外観、色調等の変化の有無と、品質保持が担保されるか（４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウムの含量低下が５％以下であるか）、を加味し、以下の基準で行った。

○：外観、色調等に変化無く、４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウムの含量低下が５％以下であり、市販後３年間品質を保持できる。

△：外観、色調等に僅かな変化が認められ、４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウムの含量低下が５％以上であるが、市販後２年間の品質を保持できる。

×：外観、色調等に変化があり、４０℃ＲＨ７５％環境下での３ヶ月保管後におけるアズレンスルホン酸ナトリウムの含量低下が５％以上であり、医薬品としての製剤化が問題となる。

評価結果を上記表５に示す。表５に示すとおり、実施例１３〜１６の口腔・咽喉疾患液剤は、○の評価であった。それに対し、比較例１５〜２０の口腔・咽喉疾患用液剤は、×〜△の評価であった。この結果から、塩化セチルピリジニウムの濃度を０．４〜２ｗ／ｖ％とすることにより、アズレンスルホン酸ナトリウムを安定化させられることが確認できた。
４．実施例１７〜２６
（１）口腔・咽喉疾患用液剤の製造
表６に示すように、ｐＨを変化させて、実施例１７〜２６の口腔・咽喉疾患用液剤を製造した。

（２）口腔・咽喉疾患用液剤の評価
前記実施例１３〜１６の場合と同様にして、実施例１７〜２６の口腔・咽喉疾患用液剤の、透明度、色調、析出物の有無、及び３ヶ月後のアズレンスルホン酸ナトリウムの含量変化を評価した。その結果を上記表６に示す。表６に示すとおり、ｐＨが６．６〜７．６の範囲にある実施例２２〜２４は、ｐＨが上記範囲外にある他の実施例と比べて、いずれの評価項目においても一層優れていることが確認できた。

尚、本発明は前記実施例になんら限定されるものではなく、本発明を逸脱しない範囲において種々の態様で実施しうることはいうまでもない。

Claims (8)

1. アズレンスルホン酸ナトリウムと、
   塩化セチルピリジニウムと、
   を含有し、
   前記塩化セチルピリジニウムの濃度が０．４〜２ｗ／ｖ％の範囲内であることを特徴とする口腔・咽喉疾患用液剤。
2. 前記アズレンスルホン酸ナトリウムの濃度が０．０１〜０．４８ｗ／ｖ％の範囲内であることを特徴とする請求項１記載の口腔・咽喉疾患用液剤。
3. ｐＨが６．６〜７．６の範囲内であることを特徴とする請求項１又は２記載の口腔・咽喉疾患用液剤。
4. 塩化ベンザルコニウムを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の口腔・咽喉疾患用液剤。
5. 非イオン界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の口腔・咽喉疾患用液剤。
6. 前記非イオン界面活性剤が、ポリソルベート８０、及び硬化ひまし油４０から成る群から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項５記載の口腔・咽喉疾患用液剤。
7. 前記非イオン界面活性剤の濃度が０．０３〜０．１０ｗ／ｖ％の範囲内であることを特徴とする請求項５又は６記載の口腔・咽喉疾患用液剤。
8. グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、及び糖アルコールから成る群から選ばれる１種以上を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の口腔・咽喉疾患用液剤。