JP2018052887A

JP2018052887A - 水性製剤

Info

Publication number: JP2018052887A
Application number: JP2016192285A
Authority: JP
Inventors: 七央人来福; Naoto Kifuku
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-09-29
Filing date: 2016-09-29
Publication date: 2018-04-05

Abstract

【課題】本発明の目的は、水性製剤において、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含みながらも、低温での析出物の生成を抑制できる製剤化技術を提供することである。【解決手段】水性製剤において、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンと共に、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を配合することによって、低温での第四級アンモニウム塩の析出の生成を抑制できる。【選択図】なし

Description

本発明は、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含みながらも、第四級アンモニウム塩の析出物の生成が抑制されている水性製剤に関する。

塩化セチルピリジニウムや塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウム塩には、殺菌作用があり、医薬品、口腔ケア製品、化粧料等で広く使用さている。しかしながら、第四級アンモニウム塩は、水を含む水性製剤に製剤化して低温域で保存すると、析出が生じ、製剤安定性を低下させるという欠点がある。

そこで、従来、第四級アンモニウム塩の析出を抑制する製剤化技術について種々検討されている。例えば、特許文献１では、塩化セチルピリジニウム０．２５〜２．５ｗ／ｖ％、特定の精油類１〜５ｗ／ｖ％、非イオン性界面活性剤０．１〜１．５ｗ／ｖ％、多価アルコール１〜６ｗ／ｖ％、及びエタノール３５〜６０ｗ／ｖ％を含有する含嗽剤が、長期保存しても白濁等を生じず安定であることが開示されている。また、特許文献２では、第４級アンモニウム塩型殺菌剤、酢酸エステル類及びラクトン類の合計含有量が０．００１質量％〜０．５質量％、並びに多価アルコール及び糖アルコールから選択される１種以上を４０質量％〜８０質量％を含有する液体口腔用組成物は、保存後に白濁や分離が認められず、保存安定性に優れていることが報告されている。

しかしながら、特許文献１及び２の製剤化技術では、処方に制約があるため、近年の多様化する水性製剤の処方に対応できないケースがある。そこで、水性製剤において、塩化セチルピリジニウムの析出を抑制できる新たな製剤技術の開発が望まれている。

特開平７−０２５７３５号公報国際公開第２０１０／１８７２０号

本発明者は、水性製剤において、第四級アンモニウム塩を含みつつ、低温での第四級アンモニウム塩の析出物の生成を抑制できる製剤化技術について鋭意検討を行ったところ、水性製剤において、第四級アンモニウム塩と共に、ホスホコリン基含有重合体を配合することによって、低温での第四級アンモニウム塩の析出の生成を抑制できること知見が得られた。しかしながら、水性製剤に、第四級アンモニウム塩及びホスホコリン基含有重合体と共に、グリセリンを配合すると、低温での第四級アンモニウム塩の析出の生成を抑制できなくなるという新たな課題に直面した。

そこで、本発明の目的は、水性製剤において、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含みながらも、低温での析出物の生成を抑制できる製剤化技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、水性製剤において、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンと共に、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を配合することによって、低温での第四級アンモニウム塩の析出の生成を抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、グリセリン、並びにアズレンスルホン酸及び／又はその塩を含有する、水性製剤。
項２．更に、ヒドロキシエチルセルロース、及び／又はモノテルペンを含有する、項１に記載の水性製剤。
項３．前記第四級アンモニウム塩が、塩化セチルピリジニウム、及び／又は塩化ベンザルコニウムである、項１又は２に記載の水性製剤。
項４．前記ホスホコリン基含有重合体が、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体である、項１〜３のいずれかに記載の水性製剤。
項５．前記モノテルペンが、メントール及び／又はカンフルである、項２〜４のいずれかに記載の水性製剤。
項６．医薬品、化粧料、皮膚洗浄料、又は口腔ケア製品である、項１〜５のいずれかに記載の水性製剤。
項７．アズレンスルホン酸及び／又はその塩を有効成分とする、
第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤における第四級アンモニウム塩の析出を抑制するために使用される析出抑制剤。
項８．第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤における第四級アンモニウム塩の析出を抑制する析出抑制方法であって、
水性製剤に、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンと共に、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を配合する、析出抑制方法。

本発明の水性製剤によれば、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含んでいながらも、第四級アンモニウム塩の析出が抑制され、優れた製剤安定性を有しているので、医薬品、口腔ケア製品、化粧料等の各種製剤において、第四級アンモニウム塩を安定に維持し、保存中に良好な外観形状を維持させることができる。

１．水性製剤
本発明の水性製剤は、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、グリセリン、並びにアズレンスルホン酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする。以下、本発明の水性製剤について詳述する。

第四級アンモニウム塩
本発明の水性製剤は、第四級アンモニウム塩を含有する。本発明で使用される第四級アンモニウム塩の種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、殺菌作用を有する第四級アンモニウム塩を好適に使用できる。このような第四級アンモニウム塩としては、具体的には、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化アルキルジメチルアンモニウム、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ラウロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム等が挙げられる。これらの第四級アンモニウム塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの第四級アンモニウム塩の中でも、析出物の生成の抑制効果をより一層効果的に享受させるという観点から、好ましくは、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウム、更に好ましくは塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる。

本発明の水性製剤において、第四級アンモニウム塩の含有量については、使用する第四級アンモニウム塩の種類、水性製剤の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、第四級アンモニウム塩の総量で０.０００１〜５重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、更に好ましくは０．００５〜３重量％、より好ましくは０．０１〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１．５重量％が挙げられる。

より具体的には、第四級アンモニウム塩として塩化セチルピリジニウムを使用する場合であれば、その含有量として、通常０．００１〜５重量％、好ましくは０．００５〜５重量％、更に好ましくは０．０１〜３重量％、より好ましくは０．０１〜１重量％、特に好ましくは０．１〜０．５重量％が挙げられる。

また、第四級アンモニウム塩として塩化ベンザルコニウムを使用する場合であれば、その含有量として、通常０．０００１〜５重量％、好ましくは０．００１〜３重量％、更に好ましくは０．００５〜３重量％、より好ましくは０．０１〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１．５重量％が挙げられる。

ホスホコリン基含有重合体
本発明の水性製剤は、更にホスホコリン基含有重合体を含有する。ホスホコリン基含有重合体とは、ホスホコリン基を含む単量体（以下、「ホスホコリン基含有単量体」と表記することがある）が重合したポリマーであり、保湿作用等を有する公知の成分である。

ホスホコリン基含有重合体において、ホスホコリン基含有単量体の種類については、特に制限されないが、例えば、ホスホコリン基とビニル基を有する単量体が挙げられる。ホスホコリン基含有単量体として、より具体的には、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン等が挙げられる。ホスホコリン基含有重合体において、ホスホコリン基含有単量体は１種単独で含まれていてもよく、また２種以上組み合わされて含まれていてもよい。これらのホスホコリン基含有単量体の中でも、好ましくは２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが挙げられる。

本発明で使用されるホスホコリン基含有重合体は、１種のホスホコリン基含有単量体からなる単重合体であってもよく、また２種以上の単量体からなる共重合体であってもよい。

ホスホコリン基含有重合体が共重合体である場合、２種以上のホスホコリン基含有単量体からなる共重合体であってもよく、また少なくとも１種のホスホコリン基含有単量体と少なくとも１種のホスホコリン基含有単量体以外の単量体からなる共重合体であってもよい。

ホスホコリン基含有重合体に含まれるホスホコリン基含有単量体以外の単量体の種類については、薬学的又は香粧学的に許容されるものであってホスホコリン基含有単量とラジカル重合可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、ビニル基を有する単量体が挙げられる。ホスホコリン基含有単量体以外の単量体として、具体的には、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート；ベンジル（メタ）アクリレート、フェノキシエチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリテトラメチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリテトラメチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、メタクリル酸ナトリウム、２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウム等が挙げられる。ホスホコリン基含有重合体において、ホスホコリン基含有単量体以外の単量体は１種単独で含まれていてもよく、また２種以上組み合わされて含まれていてもよい。これらのホスホコリン基含有単量体以外の単量体の中でも、好ましくはアルキル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウム、更に好ましくはアルキル基の炭素数が１〜１８のアルキル（メタ）アクリレート、より好ましくはアルキル基の炭素数が３〜５のアルキル（メタ）アクリレート、特に好ましくはブチル（メタ）アクリレートが挙げられる。なお、本明細書において、「（メタ）アクリレート」とは、メタクリレート及び／又はアクリレートを示す。

本発明で使用されるホスホコリン基含有重合体として、具体的には、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単重合体、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体（ポリクオタニウム−５１）、２−メタクリロイルオキシエチレンホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ナトリウム共重合体（ポリクオタニウム−６５）、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウム共重合体（ポリクオタニウム−６４）、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ステアリル共重合体（ポリクオタニウム−６１）等が挙げられる。なお、ホスホコリン基含有重合体に関する前記表記において、括弧内の名称は化粧品成分表示名称を示す。

これらのホスホコリン基含有重合体は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらのホスホコリン基含有重合体の中でも、好ましくは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単重合体、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウム共重合体；更に好ましくは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウム共重合体；特に好ましくは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体が挙げられる。

本発明の水性製剤におけるホスホコリン基含有重合体の含有量については、特に制限されないが、例えば、ホスホコリン基含有重合体の総量で、０．０００５〜５重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、更に好ましくは０．００５〜１重量％、より好ましくは０．００１〜０．５重量％、特に好ましくは０．００１〜０．１重量％、最も好ましくは０．０１〜０．１重量％が挙げられる。

本発明の水性製剤において、第四級アンモニウム塩とホスホコリン基含有重合体の比率については、これらの両成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、第四級アンモニウム塩の総量１重量部当たり、ホスホコリン基含有重合体が総量で０．００５〜２重量部、好ましくは０．０１〜１重量部、更に好ましくは０．０５〜１重量部、特に好ましくは０．０５〜０．４重量部が挙げられる。

グリセリン
本発明の水性製剤はグリセリンを含有する。本発明の水性製剤において、グリセリンの含有量については、水性製剤の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、５〜８０重量％、好ましくは５〜６０重量％、更に好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％、特に好ましくは２５〜５０重量％が挙げられる。

本発明の水性製剤において、第四級アンモニウム塩とグリセリンの比率については、これらの両成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、第四級アンモニウム塩の総量１重量部当たり、グリセリンが３〜３００重量部、好ましくは１０〜２５０重量部、更に好ましくは２０〜２００重量部が挙げられる。

アズレンスルホン酸及び／又はその塩
本発明の水性製剤は、前述する成分に加えて、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を含有する。第四級アンモニウム塩の低温での析出は、グリセリン非存在下であればホスホコリン基含有重合体を含有することによって抑制できるが、グリセリン存在下ではホスホコリン基含有重合体を含有しても抑制できない。これに対して、本発明の水性製剤では、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンと共に、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を含有することによって、第四級アンモニウム塩、グリセリン、及びホスホコリン基含有重合体の共存下で生じる第四級アンモニウム塩の低温での析出を抑制することが可能になっている。

アズレンスルホン酸は、１，４−ジメチル−７−イソプロピルアズレン−３−スルホン酸とも称される公知の抗炎症成分である。

アズレンスルホン酸の塩の種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等のその他の金属塩；アンモニウム塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩；メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピロリジン塩、トリピリジン塩、ピコリン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。

本発明の水性製剤では、アズレンスルホン酸及びその塩の中から、１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

アズレンスルホン酸及びその塩の中でも、第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはアズレンスルホン酸の塩、更に好ましくはアズレンスルホン酸のアルカリ金属塩、より好ましくはアズレンスルホン酸ナトリウムが挙げられる。

本発明の水性製剤にアズレンスルホン酸及び／又はその塩を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、アズレンスルホン酸及び／又はその塩の総量で、０．０００１〜１０重量％が挙げられる。第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、アズレンスルホン酸及び／又はその塩の含有量として、好ましくは０．００１〜５重量％、更に好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０１〜３重量％、特に好ましくは０．０１〜１重量％が挙げられる。

本発明の水性製剤において、第四級アンモニウム塩とアズレンスルホン酸及び／又はその塩の比率については、これらの両成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、第四級アンモニウム塩の総量１重量部当たり、アズレンスルホン酸及び／又はその塩が総量で０．００５〜０．５重量部が挙げられる。第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、第四級アンモニウム塩の総量１重量部当たり、アズレンスルホン酸及び／又はその塩が総量で、好ましくは０．０１〜０．１重量部が挙げられる。

モノテルペン
本発明の水性製剤は、更にモノテルペンを含んでいてもよい。モノテルペンを含む場合には、第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させることが可能になる。

モノテルペンとは、分子内にイソプレン単位が２個含まれる構造を有し、清涼化作用等を有する公知の成分である。

本発明で使用されるモノテルペンの種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、メントール、チモール、ゲラニオール、リナロール、ボルネオール、シネオール、テルピネオール等のアルコール系モノテルペン；シトラール、シトロネラール、ペリルアルデヒド、サフラナール等のアルデヒド系モノテルペン；カンフル、メントン、カルボメントン、ヨノン等のケトン系モノテルペン等が挙げられる。これらのモノテルペンは、光学異性体が存在する場合には、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。これらのモノテルペンは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

また、本発明では、モノテルペンとして、モノテルペンを含む精油の状態で使用してもよい。モノテルペンを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、メントールを含む精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。なお、本明細書におけるモノテルペンの含有量や比率に関する記載は、モノテルペンを含む精油を使用する場合は、当該精油に含まれるモノテルペン量に換算した値である。

これらのモノテルペンの中でも、第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはメントール及びカンフル、更に好ましくはｌ−メントール及びｄｌ−カンフルが挙げられる。

本発明の水性製剤におけるモノテルペンの含有量については、特に制限されないが、例えば、モノテルペンの総量で、０．００１〜１０重量％が挙げられる。第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、モノテルペンの含有量として、好ましくは０．０１〜５重量％、更に好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０１〜３重量％が挙げられる。

より具体的には、モノテルペンとしてメントールを使用する場合であれば、その含有量として、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、更に好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．０５〜３重量％が挙げられる。

また、モノテルペンとしてカンフルを使用する場合であれば、その含有量として、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、更に好ましくは０．０１〜０．５重量％が挙げられる。

本発明の水性製剤において、モノテルペンを含有させる場合、第四級アンモニウム塩とモノテルペンの比率については、これらの両成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、第四級アンモニウム塩の総量１重量部当たり、モノテルペンが総量で０．００１〜１０重量部が挙げられる。第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、第四級アンモニウム塩の総量１重量部当たり、モノテルペンが総量で、好ましくは０．０１〜５重量部、更に好ましくは０．０３〜３重量部が挙げられる。

ヒドロキシエチルセルロース
本発明の水性製剤は、更にヒドロキシエチルセルロースを含んでいてもよい。ヒドロキシエチルセルロースを含有する場合には、第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させることが可能になる。

本発明の水性製剤において、ヒドロキシエチルセルロースを含有させる場合、その含有量については、水性製剤の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１〜１０重量％が挙げられる。第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、ヒドロキシエチルセルロースの含有量として、好ましくは０．０１〜１０重量％、更に好ましくは０．０１〜３重量％、より好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜３重量％が挙げられる。

本発明の水性製剤において、ヒドロキシエチルセルロースを含有させる場合、第四級アンモニウム塩とヒドロキシエチルセルロースの比率については、これらの両成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、第四級アンモニウム塩の総量１重量部当たり、ヒドロキシエチルセルロースが０．００２〜１０重量部が挙げられる。第四級アンモニウム塩の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、第四級アンモニウム塩の総量１重量部当たり、ヒドロキシエチルセルロースが、好ましくは０．０２〜５重量部、更に好ましくは０．１〜３重量部が挙げられる。

水
本明細書において、「水性製剤」とは水を含む製剤であり、本発明の水性製剤には水が含まれる。従来技術では、第四級アンモニウム塩は、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンと共に水が存在した状態で低温で保存すると、析出を生じる傾向を示すが、本発明の水性製剤では、このような第四級アンモニウム塩の析出を効果的に抑制することができる。

本発明の水性製剤において、水の含有量については、その製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、５〜９０重量％、好ましくは５〜８５重量％、更に好ましくは５〜７０重量％、より好ましくは５〜６０重量％が挙げられる。

低級アルコール
本発明の液体製剤には、更に、必要に応じて、低級アルコールを含んでいてもよい。

本発明で使用される低級アルコールの種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソプロパノール等の炭素数２〜６の低級アルコールが挙げられる。これらの低級アルコールの中でも、好ましくはエタノールが挙げられる。これらの低級アルコールは１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性製剤に低級アルコールを含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．００１〜３０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、更に好ましくは０．１〜８重量％、より好ましくは０．１〜５重量％が挙げられる。

その他の成分
本発明の水性製剤は、前述する成分の他に、必要に応じて、生理学的に有用な機能性を示す機能性成分が含まれていてもよい。このような機能性成分としては、医薬品、口腔ケア製品、化粧料等に配合可能なものであることを限度として特に制限されないが、例えば、水溶性のビタミン類、油溶性のビタミン類、酵素、ペプチド、アミノ酸、ホルモン、各種サイトカイン、各種動植物抽出物、ステロイド剤、保湿剤、美白剤、生薬、抗ヒスタミン剤、収斂剤、細胞賦活剤、角質軟化剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、酸化防止剤、第四級アンモニウム塩以外の殺菌剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進剤、ステロール類、研磨剤、グルコシルトランスフェラーゼ（ＧＴａｓｅ）阻害剤、プラーク抑制剤、知覚過敏抑制剤、歯石予防剤、歯質強化／再石灰化剤等が挙げられる。本発明の水性製剤において、これらの機能性成分を含有させる場合、その含有量については、当該技術分野で通常使用される範囲で適宜設定すればよい。

また、本発明の水性製剤は、前述する成分の他に、所望の製剤形態に調製するために、他の基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤としては、医薬品、口腔ケア製品、化粧料等に配合可能でものであることを限度として特に制限されないが、例えば、油性成分、溶剤、界面活性剤、防腐剤、増粘剤、香料、顔料、緩衝剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。本発明の水性製剤において、これらの基剤や添加を含有させる場合、その含有量については、当該技術分野で通常使用される範囲で適宜設定すればよい。

製剤形態
本発明の水性製剤の剤型については、特に制限されないが、例えば、液状又は半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状等）、好ましくは液状が挙げられる。

本発明の水性製剤の製品分類については、特に制限されず、例えば、医薬品（外用、粘膜用及び内服用）、化粧料、皮膚洗浄料、口腔ケア製品等のいずれであってもよいが、好ましくは皮膚外用医薬品；口腔、咽頭、鼻腔、眼等に適用される粘膜適用医薬品；化粧料；皮膚洗浄料；口腔ケア製品、更に好ましくは皮膚外用医薬品、粘膜適用医薬品、化粧料、特に好ましくは皮膚外用医薬品及び粘膜適用医薬品が挙げられる。

本発明の水性製剤を医薬品にする場合、その製剤形態については、特に制限されないが、例えば、ジェル剤、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、液剤、貼付剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；ジェル剤、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、液剤、軟膏剤等の粘膜適用医薬品；液剤、ゼリー剤等の内服用医薬品が挙げられる。これらの中でも、好ましくはジェル剤、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、液剤等の皮膚外用医薬品及び粘膜適用医薬品が挙げられる。

本発明の水性製剤を化粧料にする場合、その製剤形態については、特に制限されないが、例えば、ゲル、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、軟膏等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、ゲル、クリーム、乳液、ローション等の化粧料が挙げられる。

本発明の水性製剤を皮膚洗浄料にする場合、その製剤形態については、特に制限されないが、例えば、ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等が挙げられる。

本発明の水性製剤を口腔ケア製品にする場合、その製剤形態については、特に制限されないが、例えば、液体歯磨剤、液状歯磨剤、練歯磨剤、洗口液（液体歯磨剤、洗口液は、一般にマウスリンス、マウスウォッシュ、デンタルリンス等と呼称されることがある）、口中清涼剤（マウススプレー等）、口腔用軟膏剤等の口腔衛生剤が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液体歯磨剤、液状歯磨剤、練歯磨剤、洗口液、更に好ましくは液体歯磨剤、練歯磨剤、洗口液が挙げられる。

また、本発明の水性製剤の性状については、特に制限されないが、透光性、とりわけ透明性（有色透明及び無色透明の双方を含む）であることが望ましい。透光性（特に、透明性）を有する水性製剤では、生成した析出物が視認され易く、外観の悪化を感じ易くなるが、本発明の水性製剤では、第四級アンモニウム塩の析出物の生成を抑制できるので、透光性（特に、透明性）を有する性状であっても、良好な外観を維持することができる。

２．第四級アンモニウム塩の析出抑制剤、及び第四級アンモニウム塩の析出抑制方法
前述するように、アズレンスルホン酸及び／又はその塩は、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤において、第四級アンモニウム塩の低温での析出を抑制することができる。従って、本発明は、更に、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤における第四級アンモニウム塩の析出を抑制するために使用される析出抑制剤であって、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を有効成分とする析出抑制剤を提供する。また、本発明は、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤における第四級アンモニウム塩の析出を抑制する析出抑制方法であって、水性製剤に、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンと共に、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を配合する、析出抑制方法を提供する。

前記析出抑制剤はアズレンスルホン酸及び／又はその塩の添加剤としての用途であり、また、前記析出抑制方法は、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を利用して、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤における、第四級アンモニウム塩の析出を抑制する方法である。

また、前述するように、モノテルペン及び／又はヒドロキシエチルセルロースには、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤における第四級アンモニウム塩の低温での析出を抑制する効果を増強することができる。従って、前記析出抑制剤には、更に、モノテルペン及び／又はヒドロキシエチルセルロースが含まれていてもよく、また前記析出抑制方法では、更に、水性製剤にモノテルペン及び／又はヒドロキシエチルセルロースを配合してもよい。

前記析出抑制剤及び析出抑制方法において、使用する成分の種類や使用量、水性製剤の形態等については、前記「１．水性製剤」の欄に示す通りである。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
表１及び２に示す組成の液剤を２５℃の温度条件下で調製した。得られた液剤５ｍＬをガラス製スクリュー管瓶（容量６ｍＬ）に充填し、遮光条件下で、４℃で３時間静置した。３時間静置後、各液剤を数回転倒混和した時の各液剤の外観を観察し、析出物は全く認められず澄明な状態が維持できている場合を１０点、比較例１で認められた析出物の量を１点として、その間を析出物の量に応じて１０段階に分割して評点化することにより行った。なお、本試験において、評点が７点以上であれば実用レベルを十分に満足できる製剤安定性を備えており、５点以下では実用レベルを満足できないものと判断した。また、調製直後の液剤は、いずれも析出物が認められず、澄明な外観であった。

得られた結果を表１及び２に示す。塩化セチルピリジニウムを単独で含む液剤（比較例１）では、低温環境で保存すると著しい析出物の生成が認められ、白濁した状態になっていた。また、塩化セチルピリジニウムと共に可溶化剤として知られているグリセリンを配合した液剤（比較例２及び４）でも、塩化セチルピリジニウムの析出を全く抑制できなかった。一方、塩化セチルピリジニウムと共にメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を含む液剤（参考例１）では、析出物の生成を抑制できていたが、塩化セチルピリジニウム、グリセリン、及びメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を含む液剤（比較例３及び５）では、著しい析出物の生成が認められた。これに対して、塩化セチルピリジニウム、グリセリン、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、及びアズレンスルホン酸塩を含む液剤（実施例１〜４及び７〜１２）では、析出物の生成を抑制できていた。とりわけ、これらの４つの成分と共に、モノテルペン又はヒドロキシエチルセルロースの少なくとも一方を含む液剤（実施例２〜４及び８〜１２）では、析出物の生成が完全に抑えられ、澄明な外観性状を維持できていた。また、塩化セチルピリジニウムの代わりに塩化ベンザルコニウムを使用した液剤（実施例５及び６）でも、塩化セチルピリジニウムの場合と同じ傾向が認められた。

製剤例
表３に示す組成の液剤（粘膜適用医薬品）を調製した。得られた各液剤について、前記試験例１と同条件で保存後の外観を評価したところ、析出物の生成を抑制できていた。

Claims

第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、グリセリン、並びにアズレンスルホン酸及び／又はその塩を含有する、水性製剤。
更に、ヒドロキシエチルセルロース、及び／又はモノテルペンを含有する、請求項１に記載の水性製剤。
前記第四級アンモニウム塩が、塩化セチルピリジニウム、及び／又は塩化ベンザルコニウムである、請求項１又は２に記載の水性製剤。
前記ホスホコリン基含有重合体が、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体である、請求項１〜３のいずれかに記載の水性製剤。
前記モノテルペンが、メントール及び／又はカンフルである、請求項２〜４のいずれかに記載の水性製剤。
医薬品、化粧料、皮膚洗浄料、又は口腔ケア製品である、請求項１〜５のいずれかに記載の水性製剤。
アズレンスルホン酸及び／又はその塩を有効成分とする、
第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤における第四級アンモニウム塩の析出を抑制するために使用される析出抑制剤。
第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンを含む水性製剤における第四級アンモニウム塩の析出を抑制する析出抑制方法であって、
水性製剤に、第四級アンモニウム塩、ホスホコリン基含有重合体、及びグリセリンと共に、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を配合する、析出抑制方法。