JP2003081822A - 酸性水溶性アズレン液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 酸性域でアズレン安定性を有し、四級アンモ
ニウム塩の添加による白濁が発生せず、かつ四級アンモ
ニウム塩の殺菌作用を有する水溶性アズレン液剤を提供
すること。 【解決手段】 アズレンスルホン酸アルカリ金属塩を含
有する酸性の水溶性アズレン液剤であって、アズレンス
ルホン酸アルカリ金属塩と、塩化セチルピリジニウム及
び/又は塩化ベンザルコニウムとを含有し、炭酸水素塩
を含有しない。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、水溶性アズレン液
剤に関し、特に、酸性域でアズレンが長期間安定な水溶
性アズレン液剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】従来より、非ベンゼン系芳香族に属する
グアイアズレン又はグアイアズレンスルホン酸ナトリウ
ム（アズレンスルホン酸ナトリウム）等のアズレン類
は、作用が緩和で副作用が少ない抗炎症薬や、口腔用抗
炎症剤、胃潰瘍治療剤等として多岐にわたって用いられ
ている。例えば、油性基剤の抗炎症剤にはグアイアズレ
ンが、水溶性基剤の抗炎症剤にはグアイアズレンスルホ
ン酸ナトリウムが用いられ、刺激や副作用の少ない安全
な抗炎症剤として広く用いられている。アズレン類は、
暗青色の結晶又は液体で、アズレンスルホン酸ナトリウ
ムを水に溶解すると、青紫色の水溶液になる。この色
は、アズレン特有の７員環構造に起因する。しかしなが
ら、アズレン水溶液中のアズレンは、pH7.5〜9.0のアル
カリ性域で安定であるが、酸性域になると、分解してア
ズレンの７員環構造が壊れ、青紫色が退色するととも
に、薬効が低下してしまうという問題があり、アズレン
液剤のpHをアルカリ性にすることが必要になる。また、
アルカリ性のアズレン液剤であっても、長期間保存する
と、アズレンが徐々に分解し、それに比例してアズレン
の抗炎症作用が減少するため、十分な抗炎症作用を発揮
できなくなる可能性がある。しかし、外用剤であれば、
pHがアルカリ性側であっても特に問題にはならないが、
口腔内に適用する製剤の場合、アルカリ性であると味覚
の点で好ましくない。また、酸性側では安定であるが、
アルカリ性側では不安定である有用な薬物を配合するこ
とが制限される場合があり、酸性側でも安定な口腔用ア
ズレン製剤が望まれている。 【０００３】アズレン液剤を安定化する方法として、ア
ズレン類を含む液剤に、炭酸水素塩をアルコールととも
に配合する方法（特公平7-35342号公報）が開示されて
いる。この方法では、アズレン液剤が酸性である場合に
ついて言及していないが、炭酸水素塩は、アズレン液剤
のpHをアルカリ性側にすると考えられる。実際、特公平
7-35342号公報の実施例のアズレン含有組成物を調製し
てpHを測定したところ、pH7.0〜10.3であった。従っ
て、酸性側でのアズレンの安定な液剤を提供するもので
はない。また、溶媒としてアルコールを30〜100質量％
の量で大量に添加しなければならず、アズレン水溶液を
口腔内に用いることを考えると、刺激性の点で好ましく
ない。他に、アズレン類に塩化デカリニウムを単独で用
いてアズレン安定性を上げる方法（特開平11-79984号公
報）が開示されているが、実施例を検討したところ、塩
化デカリニウムでは実際のアズレン安定化効果が低く、
長期間又は酸性側の場合、液剤におけるアズレン安定性
を確保することができない。 【０００４】また、従来から、アズレン水溶液の保存剤
として四級アンモニウム塩が多用されている。四級アン
モニウム塩には、例えば塩化セチルピリジニウムや、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げら
れ、これらはカチオン系殺菌剤と呼ばれている。カチオ
ン系殺菌剤は、通常、保存剤として使用するときは0.00
1〜0.1％の低濃度で、殺菌剤として使用するときは0.1
％以上の高濃度で配合される。高濃度の配合は、特に口
腔内用殺菌剤、例えば、洗口剤やトローチ剤、歯科用研
磨剤に適用できる。しかし、低濃度の四級アンモニウム
塩の添加は、アルカリ性の液剤ではある程度のアズレン
安定化作用が期待できるが、酸性でのアズレン安定化は
できないという問題がある。 【０００５】更に、アズレン液剤に低濃度の四級アンモ
ニウム塩を添加すると、白濁現象が発生するという問題
がある。この白濁現象を解消する方法として、低濃度で
四級アンモニウム塩を含むアズレン水溶液に、グリチル
リチン酸等を添加することにより白濁を防止する方法
（特許掲載2893807号公報）が開示されている。しか
し、この方法では、四級アンモニウム塩の添加量が0.00
25〜0.02質量％の低濃度であるため、白濁現象が生じる
が、本発明者らは、アズレン液剤に、四級アンモニウム
塩を高濃度で添加すると、白濁現象が発生しないことを
知見し、白濁現象を抑えるのにグリチルリチン酸塩等の
添加は必要でない。他に、アズレン類と四級アンモニウ
ム塩とを含む液剤に、非イオン界面活性剤を加える方法
（特開平7-89850号公報）が開示されているが、非イオ
ン界面活性剤は、刺激性や殺菌効果の低下、水溶性アズ
レンの抗炎症作用低下等が懸念される。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、酸
性域でアズレン安定性を有し、四級アンモニウム塩の添
加による白濁が発生せず、かつ四級アンモニウム塩の殺
菌作用を有する水溶性アズレン液剤を提供することを目
的とする。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を達成するために鋭意検討した結果、予想外にも、四級
アンモニウム塩のうち、塩化セチルピリジニウム及び/
又は塩化ベンザルコニウムを、高濃度でアズレン液剤に
添加することによって、上記課題を効果的に達成するこ
とを見出し、本発明に到達したものである。 【０００８】 【発明の実施の形態】以下、本発明について更に詳細に
説明する。本発明で使用するアズレン類は、アズレンス
ルホン酸アルカリ金属塩であり、抗炎症作用を目的とし
て用いられる。一般には、アズレンスルホン酸ナトリウ
ムを使用し、化学名は1,4-ジメチル-7-イソプロピルア
ズレン-3-スルホン酸ナトリウム（グアイアズレンスル
ホン酸ナトリウム）である。溶解性の点から、水和物を
使用することが好ましい。配合量は、一般に、液量全体
に対して0.001〜1.0質量％であるが、好ましい配合量
は、0.01〜0.1質量％である。本発明で使用する四級ア
ンモニウム塩は、塩化セチルピリジニウム及び/又は塩
化ベンザルコニウムであり、塩化ベンゼトニウムは含ま
れない。理由は定かではないが、塩化ベンゼトニウムを
添加したアズレン水溶液は、酸性域でのアズレン安定性
が良好ではない。また、塩化セチルピリジニウム及び/
又は塩化ベンザルコニウムを、0.05〜5.0質量％、好ま
しくは0.1〜1.0質量％の高濃度でアズレン水溶液に添加
すると、アズレンを安定化するだけでなく、アズレン水
溶液に四級アンモニウム塩を添加したときに生じる白濁
現象も発生せず、澄明溶解のアズレン液剤が得られる。
更に、殺菌剤としての効果も得られる。0.05質量％より
も低いと、十分なアズレン安定性が得られず、また白濁
を起こす可能性がある。5.0質量％よりも高いと、塩化
セチルピリジニウム及び/又は塩化ベンザルコニウムが
アズレン水溶液に溶解しきれず、析出を生じてしまうこ
とがある。また、本発明のアズレン液剤は、酸性域でア
ズレンが安定であるので、液剤をアルカリ性にする必要
がなく、炭酸水素塩等のpH調整剤を添加しない。これ
は、発明者らが、アズレン液剤に、四級アンモニウム塩
のうち、塩化セチルピリジニウム及び/又は塩化ベンザ
ルコニウムを高濃度で添加すると、作用機序は不明であ
るが、酸性側でもアズレンが安定であることを見出した
ことに起因する。アズレン液剤のpHは、３．０〜６．５
であるが、好ましくは、４．０〜６．５である。 【０００９】また、本発明のアズレン液剤は、常温（15
〜30℃）及びそれよりも高い温度（〜50℃程度）で長期
間安定であるが、冷所（15℃未満）で保存すると、塩化
セチルピリジニウム及び/又は塩化ベンザルコニウムが
析出する可能性がある。この析出を防止するには、有機
酸及び/又は無機塩類を添加すればよい。具体的には、
クエン酸塩、エデト酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩及び
グリチルリチン酸塩等の有機物の塩類や、リン酸塩、リ
ン酸水素塩及び炭酸塩等の無機塩が挙げられる。塩類自
体の溶解性の確保や、塩類を添加したときのアズレンの
析出を防止するため、ナトリウム塩やカリウム塩等の一
価の金属イオンの塩類が好ましい。これらの塩類の配合
量は、５〜５０mmolが好ましい。更に、本発明のアズレ
ン液剤に、必要に応じて様々な成分を配合することがで
き、その成分及び配合量は特に限定されず、必須成分の
アズレンスルホン酸塩と、塩化セチルピリジニウム及び
/又は塩化ベンザルコニウムとの溶解性に影響を与えな
い範囲であればよい。具体的には、以下のものが例示さ
れる。 アルコール類：グリセリン、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、エタ
ノール、キシリトール、ソルビトール等。ビタミン類：
ビタミンB₂、ビタミンB₆、ビタミンB₁₂等。 アミノ酸類：アミノ酢酸、L-アスパラギン酸マグネシウ
ム等。 抗炎症剤：サリチル酸メチル、塩化リゾチーム等。 清涼化剤：l-メントール、カンフル、ハッカ油、ユーカ
リ油等。 安定化剤：エチレンジアミン四酢酸塩、安息香酸ナトリ
ウム等。 防腐剤：p-オキシ安息香酸メチル、p-オキシ安息香酸プ
ロピル等。 矯味剤：サッカリン、アスパルテーム、グリチルリチン
酸ジカリウム等。 緩衝剤：クエン酸ナトリウム、クエン酸等。 色素：食用青色１号、食用黄色５号、銅クロロフィリン
ナトリウム等。 香料：ペパーミント等。 【００１０】 【実施例】以下、実施例及び比較例により、本発明につ
いて更に詳細に説明する。 [実施例１〜４及び比較例１〜８]以下の表１に示す組成
を有するアズレン液剤を調製した。このアズレン液剤を
40℃で保存１ヶ月後と３ヶ月保存した後に、アズレン液
剤中のアズレンスルホン酸ナトリウムの含量を液体クロ
マトグラフィーで測定し、また、アズレン液剤の白濁の
有無を目視で確認した。 【００１１】アズレンスルホン酸ナトリウム含量の測定 ［試薬]定量用アズレンスルホン酸ナトリウム：局外規
アズレンスルホン酸ナトリウム（ただし、乾燥したもの
は、アズレンスルホン酸ナトリウム（C₁₅H₁₇NaO₃S・1/2
H₂O）を９９．０％以上含む。） 【００１２】［試料溶液の調製］内標準溶液を、ο-イ
ソプロピルフェノール（東京化成工業（株）製）１に対
し、アセトニトリル溶液で全量４００となるように調製
する。移動相を、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム
２．０ｇ及びリン酸二水素アンモニウム５．７５ｇを、
水/アセトニトリル混液（３：２）１０００ｍｌに溶か
した後、アンモニア試液を加えてｐH７．０に調整す
る。各実施例及び比較例のアズレン液剤２ｍｌ（全実施
例及び比較例のアズレン液剤は、アズレンスルホン酸ナ
トリウム０．０２質量％を含有するので、質量にして
０．４ｍｇに対応する）を正確に量り、それぞれに移動
相５０ｍｌを加えた後、内標準溶液３ｍｌを正確に加え
て混和し、試料溶液とする。 【００１３】［標準溶液の調製］定量用アズレンスルホ
ン酸ナトリウム０．０２ｇを精密に量り、水を加えて溶
解し、正確に１００ｍｌとする。この液２ｍｌを正確に
量り、移動相５０ｍｌを加えた後、内標準溶液３ｍｌを
正確に加えて混和し、標準溶液とする。なお、定量用ア
ズレンスルホン酸ナトリウムの水分を、別途測定してお
く。 【００１４】［液体クロマトグラフ法による試験］各試
料溶液及び標準溶液１０μｌについて、以下の条件で液
体クロマトグラフ法による試験を行ない、内標準物質の
ピーク面積に対するアズレンスルホン酸ナトリウムのピ
ーク面積の比Ｑ_T（試料溶液）及びＱ_S（標準溶液）を求
める。次式（１）により、各実施例及び比較例の試料溶
液のアズレン含量を求める。 アズレンスルホン酸ナトリウムの含量％ ＝（Ｑ_T／Ｑ_S）×（Ｗ／２０）×１００ ・・・（１） ここで、Ｗは、秤取した定量用アズレンスルホン酸ナト
リウムの量(mg)である。 【００１５】［操作条件］ カラム：内径約４ｍｍ、長さ約１５ｃｍのステンレス管
に、5μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填す
る。 カラム温度：３７℃付近の一定温度 流量：アズレンスルホン酸ナトリウムの保持時間が約８
分になるように調整する。 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８３ｎｍ） 【００１６】［システム適合性］ システムの性能：標準溶液１０μｌについて、上記の条
件で操作するとき、アズレンスルホン酸ナトリウム、内
標準物質の順に溶出し、その分離度は１．５以上であ
る。 システムの再現性：標準溶液１０μｌについて、上記の
条件で試験を６回繰り返すとき、内標準物質のピーク面
積に対するアズレンスルホン酸ナトリウムのピーク面積
の比の相対標準偏差は、それぞれ１．０％以下である。 【００１７】 【表１】 【００１８】結果 ［実施例１〜３］表１に記載したように、アズレン液剤
に含まれる四級アンモニウム塩として、塩化セチルピリ
ジニウム又は塩化ベンザルコニウムを０．３又は０．２
質量％の高濃度で添加すると、pH４．０又は６．０の酸
性側であっても、アズレンは長期間安定であり、また四
級アンモニウム塩による白濁現象は発生しないことが確
認された。従って、炭酸水素塩等を加えてアルカリ性側
にすることなく、アズレン安定性の良好なアズレン液剤
が得られる。なお、実施例１〜３について、表１には記
載しなかったが、４０℃６ヶ月保存後のアズレン含量及
び白濁の有無の結果は良好であった。 【００１９】［比較例１］四級アンモニウム塩として塩
化セチルピリジニウムをアズレン水溶液に添加し、pH
８．０のアルカリ性側にすると、従来から認識されてい
る通り、アズレンが安定であることが確認された。 【００２０】［比較例２］塩化セチルピリジニウムを
０．０１質量％の低濃度で添加した以外は実施例１と同
じ組成を有するアズレン液剤では、四級アンモニウム塩
による白濁現象が生じた。従って、実施例１のように高
濃度で四級アンモニウム塩を添加すれば、白濁現象を防
止できることが確認された。なお、比較例２のアズレン
液剤は、製造直後に白濁現象が生じたため、アズレン安
定性は検討しなかった。 【００２１】［比較例３及び４］比較例３において、四
級アンモニウム塩として塩化ベンゼトニウムを０．２質
量％の高濃度で添加した以外は実施例１と同じ組成を有
する、pH４．０のアズレン液剤は、実施例１〜３の塩化
セチルピリジニウム又は塩化ベンザルコニウムを添加し
た場合と比べて、４０℃３ヶ月保存後のアズレン含量
が、実施例１〜３では約９６％以上であったのに対し、
約８４％と、有意に減少していた。また、比較例４にお
いて、比較例１と同じ組成でpH８．０のアズレン液剤で
は、アズレンが安定であることが確認された。従って、
塩化ベンゼトニウムを高濃度で添加したアズレン液剤
は、アルカリ性側ではアズレン安定性を有するが、酸性
側では安定性が低下することが確認された。 【００２２】［比較例５〜７］四級アンモニウム塩とし
て塩化セチルピリジニウム及び／又は塩化ベンザルコニ
ウムを添加せず、pH４．０、６．０及び８．０のアズレ
ン液剤は、いずれもアズレン安定性が悪く、塩化セチル
ピリジニウム及び／又は塩化ベンザルコニウムを添加す
ることよって、アズレン安定性が確保できることが確認
された。 【００２３】［実施例４］グリセリン等のアルコールを
添加しない以外は実施例２と同じ組成でpH６．０のアズ
レン液剤は、アズレン安定性を有していた。従って、ア
ルコールがなくてもアズレンは安定であることが確認さ
れた。なお、表１には記載しなかったが、４０℃６ヶ月
保存後のアズレン含量及び白濁の有無の結果は良好であ
った。 【００２４】［比較例８］pH８．０のアルカリ性側にし
た以外は、実施例４と同じ組成のアズレン液剤では、従
来から認識されているように、アズレンは安定であるこ
とが確認された。 【００２５】 【発明の効果】本発明によれば、酸性域でもアズレン安
定性の高いアズレン液剤が得られる。また、塩化セチル
ピリジニウム及び/又は塩化ベンザルコニウムの殺菌剤
効果を有する、白濁しないアズレン液剤を提供すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清水 俊人 東京都品川区東大井６丁目８番５号 佐藤 製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 CC04 DD19 DD26 DD38 DD43 EE30 FF63 4C206 AA01 AA02 JA06 MA02 MA03 MA05 MA37 NA03 ZA68 ZB11

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 アズレンスルホン酸アルカリ金属塩を含
   有するｐH３．０〜６．５の水溶性アズレン液剤であっ
   て、該アズレンスルホン酸アルカリ金属塩０．００１〜
   １．０質量％と、塩化セチルピリジニウム及び/又は塩
   化ベンザルコニウム０．０５〜５．０質量％とを含有
   し、炭酸水素塩を含有しないことを特徴とする、水溶性
   アズレン液剤。