JP4929352B2 - 注入可能なパラセタモール液剤 - Google Patents

Description

本発明は、請求項１の前文に係る注入可能な液状パラセタモール組成物に関する。

パラセタモール（ｎ−アセチル−４−アミノフェノール）は、Von Meringが１８９３年に鎮痛剤及び解熱剤としての活性を紹介したことにより、過去４０年間に亘って、医薬製剤に広く使用されてきた活性成分である。更にはヒトによる耐容性に優れ、また、酸塩基平衡を変更しないので、成人、小児、及び高齢者の何れにおいても、痛みの軽減に広く使用されている。経口投与用の医薬調製品や、更には局所投与用の医薬調製品も、多数が知られている。しかし、注入用医薬調製品、特に静脈内灌流用の使用準備完了溶液を得ることは困難である。その理由として、パラセタモールは水溶性に乏しく、また、その水性媒質中溶液は、酸素及び／又は光の存在下で不安定であり、複数の分解経路を介して分解されるという事実がある。かかる分解経路は周知であり、例えばK.T. Koshy及びJ. L. Lachによる論文「Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol」(J. Pharmaceutical Sciences, Vol 50(2)（1961年2月)、p. 113-118に記載されている。水性媒質中におけるこの不安定性によって、分解物質が発生し、溶液に着色が生じる。溶液の着色を引き起こす種々の物質の中には、ヒト肝毒性を有するベンゾキノイミンも見出されている。

しかし、薬剤溶液における（特に、完全に透明でなければならない注入用製剤における）着色の発生は、深刻な問題をはらんでいる。なぜならば、かかる着色は、製剤中における望ましくない化合物の存在を示すものとして、注入用製品を使用することなく廃棄することに繋がるからである。

パラセタモール分解の原因の１つは、化学酸化反応によるものである。溶液中に存在する酸素が、この分解の主な前駆体となる。分解の二次的な原因としては、アミノ基の脱アセチル化によるｐ−アミノフェノールの生成と、その更なる即座の分解によるｐ−ベンゾキノンイミンの生成が挙げられる。この脱アセチル化は、フェノラート形さえ存在すれば、酸性ｐＨ及び塩基性ｐＨ（遙かに高速である）の何れにおいても発生する。

インビボ（in vivo）では、パラセタモールのほとんどが、これらのフェノラート形誘導体の形成を介して、主にグルコン酸化誘導体及びスルホン酸化誘導体

を介して代謝される。

安定なパラセタモールの水性媒質溶液の取得は、複数の操作の組み合わせによって達成することができる。

１）４−アミノフェノールの形成が防止又は最小化される最適ｐＨの確立。前記文献「Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol」(J. of Phar. Sci., Vol 50 No. 2（1961)、113-118においてK. Thomas Koshy及びJon L. Lachに示されるように、パラセタモールの酢酸基の加水分解はｐＨ４．５〜ｐＨ６．０で最小化される。

２）溶液中における酸素の存在回避。この作用は、Pharmatop SCRに対して発行された欧州特許第８５８，３２９号のスペイン国内認証に由来するスペイン国特許第２，２０１，３１６号明細書に記載されている。この文献には、反応を活性化する主な元素である酸素を、窒素のバブリングで除去することによって、パラセタモール酸化を防止するプロセスが開示されている。更に、溶液を完全密封瓶内に保存することにより、溶液中のパラセタモールの安定性が長時間に亘って確保されるとともに、不純物レベルが最少に維持され、溶液は完全に無色に維持される。SCR Pharmatop 品の特徴から推断されるのは、溶液中への酸素の混入を防止する好適な瓶内に製品を保存しなければならず、ひいてはこれらの溶液を、個別の酸素透過性瓶（例えばプラスチック材料等）には保存できないことである。

上述の２つの因子に関する操作の組み合わせにより、長時間に亘って色を生じない、安定なパラセタモール溶液を取得することができる。

最後に、Nguyen-XuanによるＷＯ２００４／０７１５０２Ａ１には、ｐＫａ４．５〜６．５の緩衝剤と、等張剤と、パラセタモール二量体とを含有するパラセタモール製剤が記載されている。溶液中のパラセタモールの安定性は、式Ｉのパラセタモール二量体の存在によるものである。この二量体は、１００℃〜１３０℃の温度で少なくとも５分間に亘って溶液を処理することにより、原位置で（in situ）生成される。この製剤は、酸素を除去する必要がなく、任意のプラスチック材料に保存することができるが、以下の欠点を有する。

１．パラセタモールの酸化を防止する因子を含有しないので、上述の二量体等の重合不純物が経時的に生成し、溶液が着色する結果、安全に使用できない製品となってしまう。なぜならば、使用時において、その色がパラセタモール重合体やベンゾキノンイミンの形成によるものか、それとも出所の不明な他の物質によるものか、判断することはできないからである。

２．これらの溶液は、抗酸化剤を使用しない組成を有するプラスチック材料（例えばＰＶＣ）内に保存した場合、安定性が低下してしまう。言い換えれば、これらの溶液は、例えばポリプロピレン、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリエチレンビニルアセテート等、抗酸化剤を含有するとともに、溶液中への酸素の侵入を防止し、又は進入し難くするプラスチック材料内に保存する必要がある。これらの材料は通常、以下の抗酸化剤のうち１又は複数を含有する。

１． ブチルヒドロキシトルエン；
２． ペンタエリトリチルテトラキス（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
３． １，３，５−トリス（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−ｓ−トリアジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン；
４． オクタデシル３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
５． エチレンビス［３，３−ビス［３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］ブタノエート］；
６． ジオクタデシルジスルフィド；
７． ２，２’，２’，６，６’，６”−ヘキサ−tert−４，４’，４”−［(２，４，６−トリメチル−１，３，５−ベンゼントリイル）トリスメチレン］トリフェノール；
８． ２，２’−ビス（オクタデシルオキシ）−５，５’−スピロビ［１，３，２−ジオキサホスフィナン］；
９． ジドデシル３，３’−チオジプロピオネート；
１０． ジオクタデシル３，３’−チオジプロピオネート；
１１． トリス（２，４−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフェート；
１２． フェニルホスフィニット基を含有する５種の異なる物質；
１３． ブチルヒドロキシアニソール。

従って、本発明が解決しようとする課題は、望ましくない溶液の経時的な発色が防止された、新しい安定な注入用パラセタモール溶液を提供することである。

この課題に対する解決策は、著者等による以下の知見に基づく。脱アセチル化による分解及び酸化の両経路における中間化学種である、ｐ−アセチルアミノフェノラート形と反応し得る物質を溶液に加えることにより、これらのパラセタモール分解経路が著しく低減され、不純物含量が最小限に抑えらた高安定性の注入用パラセタモール溶液が得られる。その理由は、フェノラート形を有するグルコン酸化誘導体やスルホン酸化誘導体等の中間生成物の形成が、溶液中で不安定であり得るにもかかわらず、パラセタモール分解を有意に低減するからである。この分解により生じる副生物として、溶液中には硫酸塩、グルコン酸塩、又はフルフラールイオンが見出される。

従って、灌流によって使用される本発明のパラセタモール水溶液は、フェノラートと反応してそのＯ−誘導体又は配位化合物に変換し得る物質を含んでなる。本発明の好ましい実施態様によれば、かかる物質は、還元糖、例えばグルコース、ガラクトース、フルクトース；これらの糖の酸形態又はこれらの塩、例えばグルコネート、グルクロネート、グルコヘプタノエート、ガラクテート；＋６未満の酸化状態にある硫黄を含有する化学種、例えばホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、亜硫酸塩、又はチオ尿素、又は前記物質の任意の組み合わせからなる群より選択される。これらの組成によって、長時間に亘って不純物レベルが著しく低減され、溶液が着色せず、抗酸化剤を含まないプラスチック材料内に保存し得る溶液が得られる。

従来技術の中にも、抗酸化剤を含有する灌流用水性パラセタモール製剤を見出だすことは可能である。しかし、種々の物質の異なる抗酸化力を、水溶液中のフェノラートの反応性を通じて研究し、考えられ得る実際の結果を示した公知の文献はない。著者等が今回見出したのは、パラセタモール加水分解／酸化過程におけるこの中間生成物に作用を及ぼすことにより、同一のｐＨ条件下であっても、パラセタモールの酸化に対する保護の程度が変化し得るという点である。従って、中間フェノラート形と反応し得る抗酸化剤又は物質を適切に選択することにより、前述の利点を有する溶液を得ることが可能となる。

一方、フェノールがそのフェノラート形を介して、金属イオンとの錯体を形成し得ることが知られており、この事実を利用して、パラセタモールの酸化形態の発生を防止することもできる。フェノラートイオンとの金属錯体の形成は、安定且つ無色のパラセタモール溶液を得る上で、最終的な結果に影響を及ぼすおそれがあり、この影響を考慮する必要がある。これらの錯体の概ね全てが、パラセタモールの放射線吸収において深色効果を有し、より深色側のスペクトル領域に吸収をシフトするものの、全ての錯体が同程度に吸収をシフトする訳ではないからである。すなわち、鉄又は亜鉛の場合のように、フェノラート形とともに有色錯体を形成するカチオンの場合には、適切なキレート剤を組成物に加えることにより、これらのカチオンの存在を防止しなければならないのに対して、マグネシウム等の無色形態を生成するカチオンは、生成されるフェノラートイオンの捕捉剤として作用するので、溶液の安定性にとって有利に働くことになる。

考慮すべき極めて重要な因子として、パラセタモールの分解による溶液の色／不純物と、安定剤として使用される物質の分解による不純物との間に、平衡状態を確立する必要があるという点が挙げられる。即ち、従来技術には、等張剤としてグルコースを含んでなる灌流用パラセタモール水溶液が記載されているものの、溶液に等張性を付与するためには５％ｍ／ｖオーダーの量を使用する必要がある。この量では、製造から数ヶ月後には有色の溶液となってしまうため、これらの溶液は本発明には適さないことになる。従って、安定化化合物は、経時的に何らの色も実質的に発することなく、その安定化効果を発揮するように、各化合物に適した量を使用する必要がある。

考慮すべき最後の因子は、水性媒質中のパラセタモールの溶解度が、２０℃の温度では１２ｍｇ／ｍｌのオーダーであり、４℃の温度では８ｍｇ／ｍｌのオーダーであるため、溶液のプロセス又は組成によるパラセタモールの結晶化を防止しなければならないという点である。この作用は、溶液を０．４５ミクロン以下の孔サイズで濾過することによって、或いは、可溶化剤を添加することによって解決される。可溶化剤としては、BIOREN S.A.に対して発行された国際公開第０３／０３３０２６号に記載のものが挙げられる。本文献には、パラセタモールとプロピレングリコールとをｐＨ４．５〜６．５のクエン酸塩媒質中で混合し、その溶液を７０℃〜１３０℃の温度で加熱して得られるパラセタモール水溶液が開示されている。

結果として、p−アミノフェノラートと反応してそのＯ−誘導体又は配位化合物を生じさせ得る抗酸化物質（好ましくは、還元糖、例えばグルコース、ガラクトース、フルクトース；糖の酸形態又はこれらの塩、例えばラクトビオネート、グルコネート；グルクロネート；グルコヘプタノエート、ガラクテート、ラクトビオネート又はラクトン、例えばグルコノラクトン；＋６未満の酸化状態にある硫黄を含有する化学種、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、亜硫酸塩、又はチオ尿素からなる群より選択される抗酸化物質）を溶液に加えることによって、安定なパラセタモール溶液を得ることが可能である。また、これらの物質は、パラセタモールのフェノラート形と誘導体を形成し得る。こうして不純物含有率が０．１％未満の注入用パラセタモール溶液を得ることができる。更に、本発明の溶液は、ガラス瓶や、ＰＶＣ等の他の種類のプラスチック材料からなる瓶に収容することができ、また、熱や濾過によって滅菌することができるという利点を有する。

パラセタモール溶液に安定性を付与する抗酸化活性を有し得る種々の物質について、その保護効果を試験するために、組成を変えて溶液を形成し、ガラス及びＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）材料内で保存した後、湿熱滅菌を施した。湿熱滅菌は、注入用溶液について現在認められている最も安全な方法である。

１）ガラス容器内に保存された溶液
パラセタモール溶液にとって最も安定なｐＨ範囲は４．５〜６．０であることが確認されており、実施した試験でもこのｐＨ範囲を用いた。このｐＨ範囲に近いｐＫａを有する緩衝剤を用いれば、最適ｐＨ値をより一定に維持することが可能になるので、より望ましい。かかる目的で、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩を基剤とする緩衝剤を使用することが可能である。また、クエン酸又はリンゴ酸を含有するもの等、相乗抗酸化活性を示す緩衝剤がより望ましい。

溶液の安定性を評価するための試験として、下記の試験を実施した。
−視覚的な外観。
−１０ｍｍ厚の石英セル内での３２０ｎｍ及び５００ｎｍにおける吸光度測定。
−European Pharmacopoeia 5th Editionのクロマトグラフィー条件に基づく液体クロマトグラフィーを用い、相対面積を既知の濃度を有する外部パラセタモール標準と比較することによる、不純物含量。

得られた溶液の湿熱滅菌後、ガラス瓶詰溶液には１００℃で、プラスチック材料内に保存した溶液には７０℃で、熱処理を施した。

製品貯蔵の室温条件（２５℃）における溶液の安定性は、これらの熱処理に供された溶液の特徴を種々の時点で観察することにより、予測することができる。K. Thomas Koshyが示しているように、分解速度は、温度／時間に依存するアレニウスの法則に従うからである。

試験された３つの特徴、つまり視覚的な外観、異なる波長における吸光度、及び不純物の含有率は、互いに関連性を有する。３５０ｎｍ（イエロー）における吸光度は、ｐ−アミノフェノール、重合生成物、パラセタモールの合成に伴う不純物、及びベンゾキノンイミンによって生じるのに対し、５００ｎｍ（ピンクがかった褐色）における吸光度は、ベンゾキノンイミン及びその重合によって生じる。表１は、最高値のクロマトグラフィー・ピークの面積に対応する不純物の最大値を、パラセタモールに対する％で示す。全ての不純物の総和を、総不純物値％として示す。

観察によれば、全ての抗酸化剤が同じように溶液を安定化する訳ではないことが分かる。滅菌後、外観的には、アスコルビン酸塩も亜硝酸塩もパラセタモールを保護しない。抗酸化剤を含まない溶液はその無色の外観を維持する。しかし、抗酸化剤を含まない溶液は、無色溶液の中でも最も高い値の不純物を含有している。これらの物質の抗酸化剤としての効果は、そのままでは、溶液を安定化させるのに十分ではないことは明らかである。

１００℃で１６時間処理した後の観察によれば、亜ジチオン酸塩、グルコース、又はホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムを含有する溶液は、色がより薄く、その吸光度は、３５０ｎｍで０．１００吸光度単位未満、５００ｎｍで０．０２０吸光度単位未満である。

１００℃で２４時間後の観察では、濃度０．０２％ｍ／Ｖのスルホキシル酸ナトリウムを含有する製剤が、市販製剤Perfalgan^{（登録商標）}（SCR Pharmatop特許に記載の方法に従って取得される）の安定性に匹敵し得ることが分かる。この製剤は、専用のガラス瓶内で１００℃で２４時間維持した場合でも、無色のまま維持され、３５０ｎｍ及び５００ｎｍにおける吸光度が実質的にゼロである。

２）プラスチック材料中に保存された溶液
プラスチック材料内のパラセタモール溶液の変化を観察すれば、同じ結論が得られる。

適切な抗酸化剤を含むパラセタモール溶液では、色及び不純物含有率は何れも著しく低い。これらの適切な抗酸化剤による作用は、その抗酸化活性によるものではなく、これらがｐ−アセトアミノフェノラートの経路を介してパラセタモール分解を中和することによるものである。ｐ−アセトアミノフェノラートは、酸媒質中における存在量が最小限である場合でも、その反応性は著しく高い。フェノラート形の存在は、ナトリウムイオンを含有するｐＨ＝５．０のパラセタモール組成物中、液体クロマトグラフィー及び質量分析によって示される。これにより、フェノラートを介したナトリウムを有する付加体の形成に対応する質量を含有するクロマトグラフィー・ピークを得ることが可能である。

試験した組成物は、プラスチック材料内に保存した場合、Perfalgan^{（登録商標）}よりも遥かに高い安定性を有している。即ち、ＰＶＣ内のPerfalgan^{（登録商標）}溶液は、７０℃で６７時間維持した後、濃い灰褐色を有し、その吸光度は３５０ｎｍで０．２６７ＡＵ、５００ｎｍで０．３８ＡＵであった。

３）異なる種類の材料内に保存された溶液の比較
異なるプラスチック材料（ポリオレフィン及びＰＶＣ）内での保存が、同一の化学組成物の色に与える効果（ポリ塩化ビニルが好ましい）を、下記例において観察する。

溶液の安定化において、抗酸化剤の濃度は重要な役割を有する。なぜならば、かかる抗酸化剤があ分解することによって、溶液に色を付与する不純物が生じるからである。糖の場合、これらは他のフルフラール及びグルコン酸化誘導体を生成し得る。硫黄を有する還元物質の場合、これらは、溶液に色を付与し得るパラセタモールのスルホン酸化誘導体、又は硫酸塩の無機形態を生成し得る。溶液の安定化物質の種類に応じて、その最適濃度は変化する。即ち、還元糖は０．５％ｍ／ｖ〜３．０％ｍ／ｖで最適な効果を発揮し、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムは０．００１％ｍ／ｖ〜０．０２％ｍ／ｖで最適な効果を発揮する。また、グルコースの酸形の使用によって、色の発生が防止されることも観察される。

Claims (6)

1. ｐＨが４．５〜６．０の静脈内注入により使用されるパラセタモール水溶液であって、パラセタモールを安定化する物質として、０．５％ｍ／ｖ〜３．０％ｍ／ｖの濃度のグルコースを含んでなる溶液。
2. ｐＨが５．０〜５．５であり、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、乳酸塩及びグルコン酸塩より選択される緩衝剤により緩衝される、請求項１記載のパラセタモール水溶液。
3. 前記緩衝剤が、クエン酸ナトリウム及び／又は酢酸ナトリウムである、請求項２に記載のパラセタモール水溶液。
4. 更にキレート剤を含んでなる、請求項１〜３の何れか一項に記載のパラセタモール水溶液。
5. パラセタモールのグルコン酸塩を更に含んでなる、請求項１〜４の何れか一項に記載のパラセタモール水溶液。
6. 熱によって、又は濾過によって滅菌し得る、請求項１〜５の何れか一項に記載のパラセタモール水溶液。