PT2377516E - Composição acetaminofeno - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO ACETAMINOFENO" A invenção relaciona-se com uma composição injetável liquida compreendendo acetominofeno, hidroxietilamido e pelo menos um agente de osmolalidade. Mais ainda, a invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica para a profilaxia e tratamento da dor e febre contendo a referida composição injetável. Adicionalmente, a invenção relaciona-se com um processo para o fabrico da composição assim como uma embalagem compreendendo a referida composição injetável liquida.

Conhece-se desde há muitos anos que o acetominofeno (paracetamol) na presença de humidade, e especialmente em solução aquosa pode ser hidrolisado em p-aminofenol o qual em seguida pode ele próprio ser convertido em quinina-imina. 0 peso de decomposição do paracetamol aumenta à medida que a temperatura é aumentada e se exposto à luz.

Além disso, a estabilidade do paracetamol em solução aquosa como função do pH da solução tem sido extensivamente descrita. Portanto, de acordo com a publicação "Estabilidade da solução aquosa de N-acetil-p-aminofenol" (Koshy K.T. e Lach J.I.J. Pharm. Sei., 50 (1961), pp. 113-118), o paracetamol em solução aquosa é instável, um facto que primariamente se correlaciona com a hidrólise tanto em ambiente acidico como básico. Este processo de degradação é minimo a pH perto de 6.

Para além da hidrólise, a molécula de paracetamol sofre separadamente outro tipo de decomposição que envolve a 2 formação de uma quinina-imina que pode rapidamente polimerizar com a formação de polímeros contendo azoto.

Estes polímeros e em particular as resultantes de N-acetil-p-benzoquinonoimina (NAPBQI) têm sido adicionalmente descritos como sendo o metabolito tóxico do paracetamol, o qual possui, nomeadamente efeito citotóxico e hemolítico.

No estado da técnica e tendo em vista os requisitos específicos de controlo de qualidade com os regulamentos da prática farmacêutica, a estabilidade do paracetamol em soluções aquosas é portanto insuficiente e não permite a formulação de composições farmacêuticas líquidas para injeção. Como resultado, a preparação com sucesso de formulações farmacêuticas para administração parentérica, à base de paracetamol, não foi alcançada.

Uma quantidade de ensaios foram realizados para abrandar a decomposição do paracetamol numa solução aquosa. Em alguns trabalhos, a adição de EDTA foi usada para abrandar a taxa de decomposição de paracetamol. A US-6,028,222 descreve uma formulação líquida consistindo essencialmente de acetominofeno dispersado em meio aquoso contendo um agente tampão e pelo menos um membro do grupo que consiste de um captador de radicais livres e um antagonista de radical. Para prevenir a degradação das soluções de acetominofeno são desidrogenadas fazendo borbulhar um gás inerte insolúvel em água tal como um azoto através da formulação aquosa. A WO-A1-2004/071502 divulga uma formulação farmacêutica líquida injetável de paracetamol a qual contém paracetamol, 3 um solvente aquoso, um tampão com um pKa de entre 4,5 e 6,5, um agente isotónico assim como um dímero paracetamol. 0 dímero paracetamol é usado como um agente de estabilização para a formulação aquosa compreendendo paracetamol. A WO-A2-2009/047634 divulga uma formulação aquosa de acetominofeno compreendendo 200 até 1400 mg de acetominofeno, e 200 até 10000 mg de manitol. Com vista a estabilizar a formulação contra a degradação é usado povidona assim como fosfato de sódio monobásico. A EP-A1-1 992 334 divulga um líquido estável para formulação de oxidação que compreende paracetamol e um solvente aquoso em que a formulação é caracterizada por um pH entre 5,0 e 6,0 e uma concentração de oxigénio abaixo de 2 ppm. Assim, a formulação descrita necessariamente requere um passo de desoxigenação com vista a estabilizar a formulação de paracetamol. A EP-A1-1 752 139 divulga uma formulação aquosa, liquida compreendendo paracetamol e uns antioxidantes selecionados a partir do grupo que consiste em ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína e grupo SH contendo estabilizadores. Mais, é necessário guardar o conteúdo de oxigénio menor que 1 mg/L. A EP-A1-1 465 663 divulga uma solução de injeção de paracetamol farmacêutica pronta a usar obtida através da mistura com água, propilenoglicol como o único co-solvente e um tampão citrato aquecendo a referida solução desde 70°C até 130°C. As formulações de paracetamol obrigatoriamente requerem solventes orgânicos tais como propilenoglicol. Do 4 mesmo modo, a EP-A1-1 094 802 divulga uma composição farmacêutica compreendendo paracetamol assim como etanol e propileno glicol. A EP-A1-1 889 607 divulga uma formulação liquida injetável de paracetamol. Para prevenir a degradação do paracetamol na formulação aquosa antioxidantes tais como sulfóxido de formaldeido de sódio são propostos. No entanto, sulfoxilato de sódio formaldeido conduz à libertação de uma certa quantidade de sulfureto de sódio que é de facto um produto orgânico metasulfeto relacionado. Sulfetos são conhecidos por causarem problemas e é conhecido que muitas pessoas sofrem reações anafiláticas e/ou de hipersensibilidade devido à presença de derivados sulfeto. O objetivo da presente invenção é a disponibilização de uma composição farmacêutica compreendendo acetominofeno o qual tem uma estabilidade a longo prazo melhorada em termos de resistência à oxidação e estabilidade de hidrólise. Adicionalmente, um processo para o fabrico de uma formulação de paracetamol é disponibilizada a qual pode ser preparada facilmente uma vez que não é requerido nenhum passo de desoxigenação e o acetominofeno pode facilmente ser dissolvido em água à temperatura ambiente.

Foi surpreendentemente observado que os problemas acima mencionados podem ser resolvidos com uma composição injetável liquida compreendendo a) acetominofeno b) hidroxietilamido e c) pelo um agente de osmolalidade. 5 0 paracetamol (acetominofeno) é um analgésico (apaziguador da dor) e antipirético (redutor da febre) largamente usado de venda livre. É comummente usado para aliviar a febre, dores de cabeça e outras moinhas e dores menores e um ingrediente maioritário em inúmeros remédios para o resfriado e gripe. Em combinação com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIG) e analgésicos opióides, o paracetamol é também usado na gestão de dores mais graves (tais como cancro ou dor pós operatória). 0 nome sistemático de IUPAC do acetominofeno é N-(4-hidroxifenil)etanamida. A composição injetável liquida de acordo com a presente invenção preferencialmente compreende acetominofeno numa concentração variando desde 0,05 até 5,0 porcento em peso, mais preferencialmente desde 0,5 até 3,0 porcento em peso e especialmente desde 0,8 até 1,8 porcento em peso, em que as quantidades referidas são baseadas no peso total da composição.

Ainda um outro componente essencial da composição liquida injetável de acordo com a presente invenção é hidroxietilamido. Foi surpreendentemente observado que o hidroxietilamido aumenta significativamente a taxa de dissolução de acetominofeno numa solução especialmente numa solução aquosa. Portanto, a presença de hidroxietilamido numa formulação acetominofeno aumenta a solubilidade do acetominofeno e, como consequência, é possivel dissolver o acetominofeno rapidamente numa formulação aquosa a temperaturas mais baixas, i.e., a uma temperatura variando desde 5 até 50°C, preferencialmente 15 até 40°C e mais preferencialmente 18 até 30 °C. Uma vez que é possivel 6 dissolver o acetominofeno numa formulação aquosa a baixas temperaturas o grau de hidrolisação e o grau de produtos de oxidação durante o processo de fabrico podem significativamente ser reduzidos. Adicionalmente, a presença de hidroxietilamido reduz significativamente a degradação de uma formulação aquosa compreendendo acetominofeno a qual é armazenada ao ar ou em embalagem que é semipermeável ao oxigénio. Portanto, as composições liquidas injetáveis de acordo com a presente invenção não necessitam de ser desoxigenadas e, acima de tudo, não necessitam de ser armazenados sob atmosfera de azoto. 0 hidroxietilamido (HES) é um colóide sintético bem conhecido. A nivel mundial, diferentes preparações HES são correntemente usadas como substitutos de volumes coloidais, que são principalmente distinguidos pelos seus pesos moleculares e adicionalmente pela sua amplitude de eterificação com grupos hidroxietilo, e por outros parâmetros. As melhor conhecidas representativas desta classe de substâncias são as chamadas Hetamido (HES 450/0,7) e Pentamido (HES 200/0,5). O último é o mais correntemente difundido "HES padrão". Para além disso, HES 200/0,62 e HES 70/0,5 desempenham um papel menor. A informação declarada respeitante ao peso molecular assim como a respeitante a outros parâmetros são quantidades em média, em que a declaração do peso molecular é baseada na média de peso (Mp) expresso em Daltons (por exemplo, para HES 200,000) ou o mais abreviadamente em quilodaltons (por exemplo, para HES 200) . A extensão da eterificação com grupos hidroxietilo é caracterizada pela substituição molar MS (por exemplo como 0,5 tal como em HES 200/0,5; MS = razão molar média de grupos hidroxietilo para unidades glucose anidra) ou pelo grau de substituição (DS = razão de 7 7 para as unidades de com os seus pesos uso clinico são peso molecular (450 kD) e de baixo peso glucoses mono- ou polihidroxietiladas glucose anidra totais). De acordo moleculares, as soluções HES no classificadas em preparações de alto kD) , de médio peso molecular (200-250 molecular (70-130 kD).

Os hidroxietilamidos de acordo com a invenção são influenciados pela substituição molar MS. A substituição molar MS é definida como a média do número de grupos hidroxietilo por unidade de glucose anidra (Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp. 271 até 278). A substituição molar pode ser determinada de acordo com Ying-Che Lee et al., Anal. Chem. (1983) 55, 334, e K.L. Hodges et al., Anal. Chem. (1979) 51, 2171. Neste método, uma quantidade conhecida de HES é submetida a clivagem éter adicionando ácido adípico e ácido hidroiódico (Hl) em xileno. Em seguida, o iodeto de etilo libertado é quantificado por cromatografia de gás usando um padrão interno (tolueno) e padrão externo (soluções de calibração de iodeto de etilo). A substituição molar MS influencia o efeito dos hidroxietilamidos de acordo com a invenção. Se a MS é selecionada demasiado alto, isto pode causar um efeito de acumulação na circulação quando os hidroxietilamidos são empregues. Por outro lado, se a MS é selecionada demasiado baixa, isto pode resultar numa degradação demasiado rápida do hidroxietilamido na circulação e assim reduz a desejada duração da meia vida do plasma. Uma substituição molar MS de 0,3 até 0,7, preferencialmente desde 0,35 até 0,5 (0,35 d MS do,50), mais preferencialmente desde 0,39 até menor que ou igual a 0,45 (0,39 dMS d 0,45) e especialmente uma MS desde maior que 0,4 até 0,44 (0,4 < MS < 0,44), provou ser vantajosa.

Como os hidroxietilamidos usados de acordo com a invenção pertencem preferencialmente aos hidroxietilamidos de peso molecular mais elevado e mais preferencialmente têm uma média de peso molecular (Mp) variando desde 10,000 até 500,000, mesmo mais preferencialmente desde 20,000 até 150,000. Devido às condições de preparação, os hidroxietilamidos não são na forma de uma substância com um peso molecular uniforme definido mas na forma de uma mistura de moléculas de diferentes tamanhos as quais são também diferentemente substituídas por grupos hidroxietilo. Portanto, a caracterização dessas misturas requere o recurso a quantidades estatisticamente médias. Portanto, o peso médio do peso molecular (Mp) serve para caracterizar a média do peso molecular, a definição geral deste valor médio sendo indicada em Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp. 271 até 278. A determinação do peso molecular pode ser efetuada por meio do uso de colunas GPC TSKgel G 6000 PW, GPC-MALLS, G 5000 PW, G 3000 PW e G 2000 PW (7,5 mm x 30 cm), o detetor MALLS (DAWN-EOS; Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) e o detetor RI (Optilab DSP; Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/minuto num tampão fosfato 50 mM, pH 7,0. A avaliação pode ser realizada com software ASTRA (Wyatt Deutschland GmbH, Woldert).

Preferidos são aqueles hidroxietilamidos que são obtidos a partir de amidos de batata ou cereal nativo ou parcialmente hidrolisados. Devido ao seu alto conteúdo em amilopectina, o uso de amidos de variedades cerosas das correspondentes culturas, se existiram (por exemplo, milho ceroso, arroz ceroso), é particularmente vantajoso. 9 0 hidroxietilamido de acordo com a invenção pode ainda ser descrito pala proporção da substituição no C2 para a substituição no Cô das unidades de glucose anidra. Esta proporção, que é também abreviada como proporção C2/C6 no âmbito desta invenção, significa a proporção do número de unidades de glucose anidra substituídas na posição 2 para o número de unidades de glucose anidra substituídas na posição 6 do hidroxietilamido. A proporção C2/C6 de um HES pode variar largamente com a quantidade de hidróxido de sódio aquoso usada na hidroxietilização. Quanto mais elevada a quantidade de NaOH empregue, mais elevadamente os grupos hidroxi na posição 6 na anidroglucose do amido são ativados por hidroxietilização. Portanto, a proporção C2/C6 diminui durante a hidroxietilização com o aumento da concentração de NaOH. A determinação é efetuada como estabelecido por Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp. 271 até 278. Com crescente preferência pela ordem indicada, as proporções C2/C6 são preferencialmente desde 3 até abaixo de 8, desde 2 até 7, desde 3 até 7, desde 2,5 até menor que ou igual a 7, desde 2,5 até 6, ou desde 4 até 6.

Em princípio, todos os amidos conhecidos são adequados para a preparação dos hidroxietilamidos, principalmente amidos nativos ou parcialmente hidrolisados, preferencialmente amidos de batata ou cereal, especialmente aqueles com um alto conteúdo de amilopectina. Numa forma de realização particular são empregues os amidos das variedades cerosas, especialmente milho ceroso e/ou arroz ceroso. Numa forma de realização particular, a preparação de HES é efetuada reagindo amido de cereal e/ou batata suspendida em água, preferencialmente amido de milho ceroso fino fervido, com 10 óxido de etileno. Vantajosamente, a reação é catalisada adicionando agentes alcalinizantes, preferencialmente hidróxidos de metal alcalino, for exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Preferencialmente, um agente alcalinizante, preferencialmente hidróxido de sódio, é adicionalmente adicionado ao amido suspenso em água. O agente alcalinizante é adicionado ao amido suspenso preferencialmente numa quantidade tal que a proporção molar de agente alcalinizante para amido é maior que 0,2, preferencialmente desde 0,25 até 1, especialmente desde 0,3 até 0,8. Através da proporção de óxido de etileno para amido durante o passo de hidroxietilização, a substituição molar, i.e., a proporção molar dos grupos hidroxietilo para as unidades de glucose anidra, pode ser arbitrariamente controlada em toda a gama de MS desejada. Preferencialmente, a reação entre o óxido de etileno e o amido suspenso é efetuada numa gama de temperatura de desde 30 até 70 °C, preferencialmente desde 35 até 45°C. Usualmente, quaisquer residuos de óxido de etileno são removidos após a reação. Num Segundo passo a seguir à reação, uma hidrólise parcial acídica do amido derivatizado é efetuada. "Hidrólise Parcial" significa a hidrólise das unidades de glucose interconetadas alfa-glicosidicamente do amido. Em principio, todos os ácidos familiares do especialista na técnica podem ser empregues para a hidrólise acidica, mas preferidos são os ácidos minerais, especialmente o ácido hidroclórico. A hidrólise pode também ser efetuada enzimaticamente usando amilase comercialmente disponível.

As composição líquidas injetáveis da presente invenção compreendem o hidroxietilamido numa quantidade variando preferencialmente desde 0,05 até 4 porcento em peso, mais 11 preferencialmente desde 0,08 até 2 porcento em peso e especialmente desde 0,1 até 1,5 porcento em peso, em que a quantidade é baseada no peso total da composição.

Um outro componente essencial da composição de liquida injetável de acordo com a presente invenção é um agente de osmolalidade. A composição de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um agente de osmolalidade. Preferencialmente, o agente de osmolalidade é um agente de isoosmolalidade ou um agente isotónico, preferencialmente um agente isotónico não iónico.

Numa forma de realização mais preferida o agente de osmolalidade é um alcanol polihidroxi alifático com 2 até 10 átomos de carbono, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, fructose, glucose, gluconolactona, gluconato e misturas destes.

Especialmente preferido é o manitol.

Agentes de osmolalidade mais preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste em glucose, levulose, gluconoglucoheptonato de cálcio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio e misturas destes.

Preferencialmente, o agente de osmolalidade está presente numa quantidade variando desde 0,5 até 10 porcento em peso, mais preferencialmente 1 até 7 porcento em peso e o mais preferencialmente 1,5 até 5 porcento em peso e especialmente 2 até 4 porcento em peso. As quantidades referidas são baseadas no peso total da composição. 12 A osmolalidade preferida da composição de acordo com a invenção variando desde 250 mOsm/kg até 400 mOsm/kg, mais preferencialmente variando desde 290 mOsm/kg até 340 mOsm/kg.

Vantajosamente, a composição liquida injetável de acordo com a presente invenção adicionalmente compreende um agente tampão. O tampão que pode ser usado é um tampão compatível com a administração parentérica em humanos, o pH do qual pode ser ajustado entre 4 e 8. Tampões preferidos são baseados em acetatos ou fosfatos de metal alcalino ou de metal alcalino terroso. Um tampão mais preferido é acetato de sódio/fosfato de hidrogénio ajustado ao pH requerido com ácido hidrocloridrico ou hidróxido de sódio. Mais preferencialmente o agente tampão é selecionado a partir do grupo que consiste num tampão baseado em acetato, citrato e fosfato assim como misturas destes. Especialmente preferido é um agente tampão acetato/citrato. Em particular, bons resultados têm sido alcançados em que o tampão é acetato de sódio/citrato de sódio em que o pH requerido é ajustado com ácido acético.

Um sistema tampão mais preferido compreende fosfato, preferencialmente hidrogeno fosfato de dissódio e ácido fosfórico.

Com vista a melhorar adicionalmente a estabilidade hidrolitica o acetominofeno presente na composição liquida injetável da presente invenção o pH da composição é desejavelmente ajustado a um valor de pH variando desde 4 até 8, preferencialmente 4,5 até 6,5 e mais preferencialmente desde 5,0 até 6,0. 13 A composição líquida injetável de acordo com a presente invenção é preferencialmente aquosa. Devido à solubilidade melhorada do acetominofeno na composição líquida injetável da presente invenção os solventes orgânicos tais como álcoois e/ou glicóis não são necessários. Portanto, de acordo com a forma de realização preferida da presente invenção a composição líquida é essencialmente livre de solventes orgânicos, especialmente essencialmente livre de glicóis e/ou álcoois. Essencialmente livre no sentido da presente invenção significa que a composição líquida compreende menos de 10% em peso, preferencialmente menos de 5% em peso, mais preferencialmente menos de 2% em peso e em particular 0% em peso do respetivo componente em que as quantidades referidas são com base no peso total da composição. A composição de acordo com a presente invenção pode adicionalmente compreender aditivos ou componentes ativos que são compatíveis com a administração parentérica em humanos. A composição líquida injetável de acordo com a presente invenção é adequada para ser usada como uma composição farmacêutica. Em conformidade, uma forma de realização adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo a composição líquida injetável da presente invenção.

Em particular, a composição farmacêutica da presente invenção é usada para a profilaxia e tratamento de dor e/ou febre. Preferencialmente, a composição farmacêutica é administrada ao humano através de injeção ou infusão. 14 A composição de acordo com a presente invenção pode facilmente ser preparada. Uma vez que a presença de hidroxietilamido numa formulação aquosa compreendendo acetominofeno melhora a taxa de dissolução do acetominofeno o qual ao mesmo tempo previne a degradação (hidrólise assim como degradação oxidativa) é uma vantagem para o processo de fabrico da composição da presente invenção dissolver o acetominofeno num solvente na presença de hidroxietilamido. Devido à taxa de dissolução melhorada do acetominofeno mesmo em formulações aquosas as quais são essencialmente livres de solventes orgânicos, o processo de fabrico da composição da presente invenção pode ser conduzido a temperaturas mais baixas que os métodos para a preparação das formulações de paracetamol divulgadas na técnica anterior.

Uma forma de realização adicional da presente invenção é um processo para o fabrico de uma composição da presente invenção compreendendo o passo de dissolver acetominofeno num solvente na presença de hidroxietilamido. 0 hidroxietilamido a ser usado no processo da presente invenção já foi definido acima. Preferencialmente, o solvente é um solvente aquoso, preferencialmente água. Uma vez que as composições da presente invenção não requerem necessariamente solventes orgânicos, especialmente não requerem álcoois e/ou glicóis orgânicos o processo da presente invenção pode ser conduzido num solvente aquoso o qual é preferencialmente essencialmente livre de solventes orgânicos, em particular essencialmente livre de álcoois e/ou glicóis orgânicos. 15

Preferencialmente, o acetominofeno é dissolvido na presença de hidroxietilamido a uma temperatura variando desde 5 até 50°C, preferencialmente 15 até 50°C, mais preferencialmente 18 até 30 °C.

Uma vantagem adicional do presente método da invenção é que o método não requere um passo de desoxigenação uma vez que as formulações obtidas são estáveis contra a oxigenação e podem ser armazenadas ao ar. Portanto, uma forma de realização preferida do método de acordo com a presente invenção não compreende o passo de desoxigenação.

Uma forma de realização adicional da presente invenção é uma embalagem contendo a composição da presente invenção. A embalagem pode ser feita de um polimero orgânico.

Dado que as composições das presentes invenções não são sensíveis em relação à oxidação causada pelo oxigénio da atmosfera da embalagem feita de polímeros orgânicos que podem ser permeáveis ao oxigénio podem ser usados. Embalagens, tais como frascos feitos de polímeros orgânicos são vantajosos uma vez que não se quebram e o manuseamento é muito fácil.

Preferencialmente, o polímero orgânico é semipermeável ao oxigénio, preferencialmente selecionado a partir de polietileno ou polipropileno.

De acordo com uma outra forma de realização a embalagem compreendendo a composição de acordo com a presente invenção é uma embalagem feita de um material impermeável ao oxigénio, preferencialmente um material de vidro. 16

Uma outra forma de realização da presente invenção é o uso de hidroxietilamido, preferencialmente um hidroxietilamido como definido acima, para o aumento da taxa de dissolução de acetominofeno numa solução aquosa. Preferencialmente, o hidroxietilamido é usado para dissolver acetominofeno, preferencialmente a temperaturas variando desde 5 até 50°C, mais preferencialmente de 15 até 40°C e especialmente de 18 até 30°C.

Exemplos I. Composições F1 até F4

Foram determinadas 4 composições diferentes da invenção (F1 até F4) foram preparadas e o efeito do hidroxietilamido (HES) relativo à taxa de dissolução de pó de acetominofeno (idêntico em cada F1 até F4) . A taxa de dissolução foi determinada a 22°C.

As quantidades de componentes referidas na Tabela 1 são em percentagem em peso (p.-%).

Tabela 1: Composição F1 até F4 da invenção

Componentes F1 F2 F3 F4 Acetaminofeno 1,00 1,00 1,00 1,00 Manitol 3, 10 3, 10 3,10 3, 10 HES1’ 0,10 0,2 0,5 1,0 Acetato de sódio trihidrato 0,30 0,30 0,30 0,30 Citrato de sódio dihidrato 0,30 0,30 0,30 0,30 Ácido acético numa quantidade para pH a pH a pH a pH a ajustar o pH a 5,5 5, 5 5, 5 5, 5 5, 5 Água para injeção ad ad ad ad 100 100 100 100 Solubilidade a 22°C + + + + "Ή-^-—----1- 'hidroxietrlamrdo com um peso molecular medio de 70000 e uma substituição molar (MS) de 0,4 17 A taxa de dissolução das composições foi determinada visualmente tendo em consideração o tempo necessário para dissolver completamente o acetominofeno. As observações são classificadas na ordem seguinte em que "+++" significa a mais elevada taxa de dissolução que significa um mais curto período de tempo para dissolver completamente o acetominofeno e "+" significa a menor taxa de dissolução que significa um mais curto tempo necessário para dissolver completamente o acetominofeno.

II. Composições Cl até CIO e EI

Foram preparadas 11 composições diferentes (Cl até CIO correspondem a exemplos comparativos e EI é um exemplo de acordo com a invenção) com vista a determinar o efeito dos componentes selecionados e a estabilidade de acetominofeno numa solução aquosa.

As quantidades referidas na Tabela 2 são em percentagem em peso. 18

Tabela 2. Composições Cl até CIO e EI

Componentes ativos Cl C2 C3 C4 C5 C6 C7 EI C8 C9 CIO Paracetamol 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 HES11 0,100 Dextrano^) 0,100 Solutol11 0,100 0,100 0,100 O 1—- !=3 O 0,100 0,100 0,100 Agente tampão Hídrogeno fosfato Díssódíco 12-H20 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 Agentes de osmolalidade Glucose 4,000 4,000 4,000 4,000 Manitol 4,000 3,500 3,500 Glícerofosfato pentahídrato de sódio 3,000 3,000 3,000 Gluconolactona 4,000 Ajuste de pH Ácido fosfórico em quantidade para justar o pH 5,5 Água ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 Estabilidade após 15 dias a 40°C incolor incolor incolor rosa incolor incolor rosa incolor rosa incolor amarelo 55°C praticamente incolor praticamente incolor levemente amarelo castanho rosado praticamente incolor levemente amarelo castanho rosado incolor Castanho rosado levemente amarelo Castanho amarelado 70°C amarelo amarelo castanho amarelado castanho amarelo castanho amarelado castanho amarelo castanho castanho amarelado castanho 1) hidroxietilamído com um peso molecular médio de 10000 e uma substituição molar (MS) de 2) Dextrano com um peso molecular médio de 70000 3) Solutol ® HS-15 ex BASF (propíleno glicol-15-hidroxiestearato) 4) Kollindon ®12 PF ex BASF (polivinil pirrolidona) 20 A estabilidade da composição foi determinada por monitorização do grau de coloração (a qual reflete a estabilidade do produto) de cada formulação 15 dias após armazenamento a 40, 55 e 70 °C numa embalagem de frasco de vidro de 50 mL (com tampa de borracha e cápsula metálica). Estas amostras foram esterilizadas numa autoclave a 121°C/15 minutos antes do procedimento de teste. A estabilidade das composições foi determinada visualmente e classificada na ordem seguinte, onde "incolor" significa a mais alta estabilidade e "preto, partes visíveis" significa a mais baixa estabilidade: incolor > praticamente incolor > ligeiramente incolor > ligeiramente castanho > ligeiramente amarelo > acastanhado > amarelado > rosa > castanho rosado > amarelo > castanho amarelado > castanho > castanho intenso > castanho intenso amarelado > amarelo intenso > castanho intenso, partículas visíveis > preto, partículas visíveis A partir dos resultados fornecidos na Tabela 2, é claro que o hidroxietilamido (HES) desempenha um importante papel na estabilização do Paracetamol numa solução aquosa permitindo a dissolução do paracetamol na solução aquosa à temperatura ambiente e estabelece interação positiva com o paracetamol em solução aquosa. III. Composições Ξ2 até E6 e Cll até C15

As Composições E2 até E6 de acordo com a invenção são comparadas com as composições Cll até C15 não de acordo com a invenção (ver Tabela 3).

As quantidades referidas na Tabela 3 são em percentagem em peso. 21

Tabela 3: Exemplos E2 até E6 e Cll até C15

Componentes E2 e3 E4 E5 Cll C12 E6 03 C14 C15 Componentes ativos Paracetamol 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 HES11 0,100 0,100 0,100 0,100 0,100 Solutol'1 0,100 0,100 L-Cisteína HC1 0,025 Agentes tampão e de molalídade Hidrogeno fosfato de dissódío 12-H20 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120 0,013 Acetato de sódio 3H20 0,300 0,300 Citrato de sódio 2H20 0,300 0,300 Glucose 4,000 4,000 4,000 3,300 3,300 Manitol 3,600 3,600 3,600 3,500 Cloreto de sódio 0,800 HCl/NaOH em quantidade para ajustar o pH a 5,5 Sulfosilato Formaldeido de sódio 0,020 Água ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 Estabilidade após 15 dias a 55°C Praticamen-te incolor Praticamen-te incolor Ligeiramente castanho Ligeiramente castanho Ligeiramente castanho Ligeira mente castanho rosa Castanho Ligeira mente castanho Ligeira mente castanho 70°C castanho castanho Castanho intenso castanho intenso castanho intenso castanho intenso castanho intenso castanho intenso castanho intenso castanho intenso 1) hidroxietilamido com um peso molecular médio de 70000 e uma substituição molar (MS) de 2) Solutol® HS-15 ex BASF (propileno glicol-15-hidroxiestearato) 23 A estabilidade da composição foi determinada por monitorização do grau de coloração (a qual reflete a estabilidade do produto) de cada formulação 15 dias após armazenamento a 55 e 70 °C numa embalagem de frasco de vidro de 50 mL (com tampa de borracha e cápsula metálica). Estas amostras foram esterilizadas numa autoclave a 121°C/15 minutos antes do procedimento de teste. A estabilidade das composições foi determinada visualmente e classificada pela seguinte ordem onde "incolor" significa a mais alta estabilidade e "preto, partes visíveis" significa a mais baixa estabilidade: incolor > praticamente incolor > ligeiramente incolor > ligeiramente castanho > ligeiramente amarelo > acastanhado > amarelado > rosa > castanho rosado > amarelo > castanho amarelado > castanho > castanho intenso > castanho intenso amarelado > amarelo intenso > castanho intenso, partículas visíveis > preto, partículas visíveis A composição de acordo com a invenção (E2 até E5) é significativamente mais estável em termos de hidrólise do paracetamol assim como da degradação oxidativa do paracetamol.

Mais ainda, o manitol parece ser o mais adequado agente de osmolalidade não iónico para dar uma adequada isoosmolalidade para a formulação e ao mesmo tempo para controlar a força iónica da composição. IV. Composições E7 até E10 e C16 até C22

Comparação das composições da invenção (E7 até E10) e composições não de acordo com a invenção (C16 até C22) em embalagem de plástico semi-permeável (polietileno).

As composições E7 até E10 e C16 até C22 foram armazenadas em embalagem semipermeável (polietileno) as quais são seladas sob atmosfera de ar (21% de oxigénio).

As quantidades dos componentes referidos na Tabela 4 são em percentagem em peso. 24

Tabela 4: Composições E7 até E10 e C16 até C22

Componentes ativos E10 E7 E8 E9 C16 C17 C18 C19 C20 C21 C22 Paracetamol 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 HES11 0,100 1,000 0,100 1,000 Solutol2) 0,100 0,100 Kollindon31 0,100 0,100 L-Cisteína HC1 0,025 Excipientes tampão e de osmolalidade Hidrogeno fosfato dissódio 12H20 0,120 0,120 0,120 0,120 0,013 Dihidrogeno fosfato de sódio 2H20 Acetato de sódio 3H20 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 Citrato de sódio 2H20 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 Ácido acético glacial em quantidade para ajustar o pH a 5,5 X mL X mL X mL X mL X mL X mL Glucose 3,300 3,300 Manitol 3,600 3,600 3,600 3,600 3,600 3,600 3,300 3,300 3,500 HCl/NaOH em quantidade para ajustar o pH a 5,5 Sulfosilato formaldeído de Sódio 0,020 Ácido fosfórico X mL X mL X mL X mL Água ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad ICO ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 Estabilidade após 15 dias a 55°C Ligeira mente castanho Ligeira mente castanho Ligeira mente castanho Ligeira mente castanho Ligeira mente castanho Ligeira mente castanho Amare lado Amare lado castanho Amarelado Ligeira mente amarelo 70°C Castanho Castanho Acastanhado Acastanhado castanho intenso castanho intenso castanho intenso amarelo intenso preto, partículas visíveis castanho intenso castanho intenso 1) hidroxietilamido com um peso molecular médio de 70000 e uma substituição molar (MS) de 0,4 2) Solutol® HS-15 ex BASF (propileno glicol-15-hidroxiesterarato) 3) Kollindon® 12 PF ex BASF (polivinil pirrolidona) 24 A estabilidade da composição foi determinada por monitorização do grau de coloração (a qual reflete a estabilidade do produto) de cada formulação 15 dias após armazenamento a 55e 7 0 °C em embalagens de polietileno semipermeáveis seladas de 100 mL ad quais foram esterilizadas no inicio do procedimento de teste num autoclave a 112°C/70 minutos. A estabilidade das composições foi determinada visualmente e classificada pela seguinte ordem onde "incolor" significa a mais alta estabilidade e "preto, partes visíveis" significa a mais baixa estabilidade: incolor > praticamente incolor > ligeiramente incolor > ligeiramente castanho > ligeiramente amarelo > acastanhado > amarelado > rosa > castanho rosado > amarelo > castanho amarelado > castanho > castanho intenso > castanho intenso amarelado > amarelo intenso > castanho intenso, partículas visíveis > preto, partículas visíveis 26

Os Exemplos Comparativos mostram que se fôr preparada sem um passo de desoxigenação (borbulhar em N2) são ainda menos estáveis em embalagens de plástico semipermeáveis (uma coloração castanho intenso aparece após esterilização em autoclave). As formulações mais estáveis são as composição com manitol, HES e acetato/citrato como agentes tampão (E8 e E9) .

Mais ainda, é demonstrado que as composições da invenção são estáveis sem desoxigenação (borbulhar em N2) . V. Demonstração da independência do conteúdo em oxigénio

Para demonstrar que a composição da invenção não está dependente do conteúdo em oxigénio, as composição Eli referidas na Tabela 5 foram preparadas sob as seguintes condições: G1: Durante a dissolução do acetominofeno com os outros componentes da composição Eli nenhum passo de desoxigenação foi aplicado. Para além disso, durante o enchimento dos fracos de vidro da composição nenhum passo de desoxigenação foi aplicado. 0 conteúdo em oxigénio (02) na composição liquida é 8,7 pm e o conteúdo de 02 no ar no espaço superior do frasco é 21%. G2: Durante a dissolução do acetominofeno com os outros componentes da composição Eli nenhum passo de desoxigenação foi aplicado. Para além disso, durante o enchimento dos frascos de vidro da composição uma corrente de azoto foi usada para reduzir o conteúdo em oxigénio no espaço superior do frasco. 27 0 conteúdo em oxigénio (02) na composição liquida é 8,7 ppm e o conteúdo de 02 no ar no espaço superior do frasco é 3%. G3: Durante a dissolução do acetominofeno com os outros componentes da composição Eli azoto (N2) foi borbulhado através da mistura aquosa. Porém, durante o enchimento dos frascos de vidro nenhum passo de desoxigenação foi aplicado. 0 conteúdo em oxigénio (02) na composição liquida é 0,1 ppm e o conteúdo de 02 no ar no espaço superior do frasco é 21%. G4: Durante a dissolução assim como durante o enchimento a composição é deoxigenada com N2. O conteúdo em oxigénio (02) na composição liquida é 0,1 ppm e o seu conteúdo em 02 no ar no espaço superior do frasco é 3%. A Tabela 6 mostra os resultados em termos de estabilidade da composição Eli prepararada sob as condições G1 até G4.

Tabela 5: Composição Eli

Composição liquida injetável de acordo com a invenção Paracetamol 1, 00 Manitol 3,10 HES 70000 1) O O \—1 Acetato de sódio trihidrato 0, 30 Citrato de sódio dihidrato 0,30 Ácido acético 50% (v/v) Para ajustar o pH a 5,5 Água para as injeções ad 100 1) hidroxietilamido com um peso molecular médio de 70000 e uma substituição molar (MS) de 0,4 28

Tabela 6: Estabilidade de Eli sob as condições G1 até G4

Estabilidade G1 G2 G3 G4 após 22 dias 25 °C incolor incolor incolor incolor a 30 °c incolor incolor incolor incolor 40 °c praticamente incolor praticamente incolor praticamente incolor praticamente incolor 55 °c ligeiramente castanho ligeiramente castanho ligeiramente castanho ligeiramente castanho 70 °c acastanhado acastanhado acastanhado acastanhado A estabilidade da composição foi determinada por monitorização do grau de coloração (o qual reflete a estabilidade do produto) de cada formulação após 22 diaas de armazenamento a (25, 30, 40, 55 e 70 °C em embalagens de 100 mL selada semipermeável de polietileno as quais foram esterilizadas antes do procedimento de teste num autoclave a 112°C/70 minutos. A estabilidade das composições foi determinada visualmente e classificada na seguinte ordem onde "incolor" significa a mais alta estabilidade e "preto, partículas visíveis" significa a mais baixa estabilidade: incolor > praticamente incolor > ligeiramente incolor > ligeiramente castanho > ligeiramente amarelo > acastanhado > amarelado > rosa > castanho rosado > amarelo > castanho amarelado > castanho > castanho intenso > castanho intenso amarelado > amarelo intenso > castanho intenso, partículas visíveis > preto, visible particle

Os resultados apresentados na Tabela 6 mostram que as composições de acordo com a invenção são estáveis independente do presente oxigénio no ambiente, i.e. o conteúdo em oxigénio na composição or na atmosfera em torno da composição. 29

Lisboa, 25 de Junho de 2012

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição líquida injetável compreendendo a) acetominofeno, b) hidroxietilamido e c) pelo menos um agente de osmolalidade.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1 compreendendo adicionalmente um agente tampão, preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste num tampão à base de acetato, citrato e fosfato assim como misturas destes.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a composição tem um valor de pH variando desde 4 até 8, preferencialmente 4,5 até 6,5, mais preferencialmente desde 5,0 até 6,0.

4. Composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações precedentes em que a composição é aquosa.

5. Composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações precedentes em que o agente de osmolalidade é um alcanol polihidroxi alifático com 2 até 10 átomos de carbono, selecionados preferencialmente a partir do grupo que consiste em manitol, fructose, glucose, gluconolactona, gluconato e misturas destes.

6. Composição de acordo com pelo menos uma das reivindicações precedentes em que o agente de osmolalidade é manitol. 2

7. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma composição injetável liquida como definido em pelo menos numa das reivindicações precedentes.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 para uso na profilaxia e tratamento da dor e/ou febre.

9. Método para o fabrico de uma composição como definido em pelo menos uma das reivindicações 1 até 8 compreendendo o passo de: dissolver acetominofeno num solvente na presença de hidroxietilamido.

10. Método de acordo com a reivindicação 9 em que o solvente é um solvente aquoso, preferencialmente água.

11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10 em que o acetominofeno é dissolvido na presença de hidroxietilamido a uma temperatura variando desde 5 até 50°C, preferencialmente 15 até 40°C, mais preferencialmente 18 até 30°C.

12. Método de acordo com pelo menos uma das reivindicações 9 até 11 não compreendendo um passo de desoxigenação.

13. Embalagem contendo uma composição de acordo com as reivindicações 1 até 8.

14. Embalagem de acordo com a reivindicação 13 feita de um polímero orgânico ou vidro. 3

15. Uso de hidroxietilamido para aumento da taxa de dissolução do acetominofeno numa solução aquosa. Lisboa, 25 de Junho de 2012