BR112015000688B1 - Composição aquosa, composição farmacêutica líquida, método para a produção de uma composição aquosa, uso de um excipiente, recipiente e kit - Google Patents

Composição aquosa, composição farmacêutica líquida, método para a produção de uma composição aquosa, uso de um excipiente, recipiente e kit Download PDF

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Abstract

composição aquosa, composição farmacêutica líquida, método para a produção de uma composição aquosa, uso de um polihidroxiácido carboxílico, recipiente e kit. a presente invenção refere-se a uma composição aquosa compreendendo: (i) um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário; e (ii) um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido da seguinte fórmula: ho-ch 2 -[ch(oh)] n -cooh, em que n é um número inteiro de 1 a 8, uma lactona intramolecular do referido polihidroxiácido ou uma mistura dos mesmos. além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida que compreende ou que consiste na referida composição aquosa e a um método para a produção da referida composição aquosa que compreende as etapas de: a) fornecer um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário em que o referido agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário é opcionalmente liofilizado, b) fornecer um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido da seguinte fórmula: ho-ch 2 -[ch(oh)] n -cooh, em que n é um número inteiro de 1 a 8, uma lactona intramolecular do referido polihidroxiácido ou uma mistura dos mesmos, em que o referido excipiente é opcionalmente liofilizado, c) misturar o agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário da etapa a) e o excipiente da etapa b) em água para dar uma composição aquosa. além disso, a presente invenção refere-se à utilização de um polihidroxiácido carboxílico com a seguinte fórmula: ho-ch 2 - [ch(oh)] n -cooh, em que n é um número inteiro de 1 a 8, uma lactona intramolecular do referido polihidroxiácido ou uma mistura sua para estabilizar uma composição aquosa compreendendo um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário. a presente invenção também se refere a um recipiente contendo a composição aquosa ou a composição farmacêutica líquida da presente invenção. além disso, ela refere-se a um kit compreendendo as referidas composições. as concretizações preferidas são evidentes a partir das reivindicações dependentes.

Description

Campo da Invenção
[0001] A invenção refere-se a uma composição aquosa compreendendo um agente bloqueador de amônio quaternário e um excipiente à base de polihidroxiácido, e a um método para a produção da referida composição. Além disso, a invenção refere- se a uma composição farmacêutica líquida compreendendo a referida composição aquosa. As composições da presente invenção podem ainda ser compreendidas em um recipiente feito de vidro ou de um polímero orgânico. Além disso, a invenção refere-se a um kit farmacêutico compreendendo as composições da presente invenção.
Antecedentes da invenção
[0002] A anestesia é normalmente definida como a eliminação de certas funções do corpo de um paciente, de modo que os procedimentos cirúrgicos ou de diagnóstico possam ser tolerados. Tradicionalmente, a anestesia compreende os componentes de alívio da dor (analgesia), perda de consciência (hipnose), perda de funções vegetativas e relaxamento muscular (paralisia). Estes efeitos podem ser obtidos a partir de uma única droga que sozinha proporciona a combinação correta de efeitos, ou uma combinação de drogas (tais como hipnóticos, sedativos, paralíticos e analgésicos) para alcançar combinações bastante específicas de resultados.
[0003] Tipicamente, a fim de se obter o relaxamento dos músculos esqueléticos, agentes bloqueadores neuromusculares são utilizados. Seu rápido início e comportamento de curta ação são características fundamentais para o sucesso destas drogas. Por exemplo, além do relaxamento geral dos músculos esqueléticos para excluir movimentos descontrolados do paciente durante a cirurgia, agentes bloqueadores neuromusculares podem ser utilizados para paralisar as cordas vocais, permitindo a intubação da traqueia ou para inibir a ventilação espontânea.
[0004] Um artigo de análise sobre a estrutura, conformação e ação das drogas de bloqueio neuromuscular do estado da técnica está disponível a partir de C. C. Lee, Br. J. Anaesth. 2001, 87 (5), 755-769.
[0005] A maioria dos agentes bloqueadores neuromusculares atualmente disponíveis tem uma estrutura de amônio quaternário. Tal estrutura permite a ligação ao receptor nicotínico pós- sináptico da acetilcolina, assim inibindo ou interferindo com a ligação da acetilcolina ao receptor, finalmente levando ao relaxamento muscular.
[0006] Tipicamente, os agentes bloqueadores neuromusculares são aplicados por injeção intravenosa. Isto requer a dissolução dos pós em sua maior parte liofilizados contendo o ingrediente ativo e excipientes em um solvente contendo água para injeção e co-solventes opcionais. Recentemente, novas formas de dosagem foram desenvolvidas fornecendo produtos prontos para uso que já são dissolvidos. Estes produtos pré-diluídos compreendendo os compostos farmacêuticos são, no entanto, muito instáveis e exigem resfriar a cadeia de transferência e armazenamento é altamente inconveniente e dispendioso.
[0007] A estabilidade dos agentes bloqueadores neuromusculares em solução foi abordada no passado. Por exemplo, o documento EP-B-0707853 descreve uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um agente bloqueador neuromuscular e de 0,01 a 30% de pelo menos uma substância zwitteriônica como um estabilizador. Exemplos de tais substâncias zwitteriônica adequadas incluem os aminoácidos com um ponto isoiônico não superiores a 7, em particular, glicina, serina, metionina, alanina, isoleucina, leucina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, triptofano, tirosina, valina e cisteína.
[0008] O documento EP-A-1874319 descreve formulações de relaxamento muscular que incluem um ou mais agentes bloqueadores neuromusculares de amônio quaternário que têm uma tendência reduzida para a degradação hidrolítica, e, portanto, estabilidade do tempo de prateleira mais prolongada, quando combinado com um ou mais ânions orgânicos possuindo pelo menos seis átomos de carbono e possuindo um pKa inferior a 4,0. Os ânions orgânicos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em ácido gentísico, sacarina, glicólico, benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, N-acetiltriptofano e dimiristoil fosfatidilglicerol.
[0009] O documento WO2008/065142 descreve uma composição farmacêutica na forma de uma solução aquosa para administração parentérica compreendendo Rocurônio e um derivado sulfoalquileter-beta-ciclodextrina ou um sal farmaceuticamente aceitável seu que pode ser armazenado à temperatura ambiente e/ou a pH mais elevado, enquanto mantém um tempo de prateleira adequado.
[0010] O documento CN 1864667 B divulga composições farmacêuticas secas congeladas compreendendo Brometo de Rocurônio e manitol. No entanto, as formulações aquosas formadas daí ainda sofrem de uma insuficiente estabilidade a longo prazo a temperaturas elevadas.
[0011] No entanto, existe uma necessidade constante de formulações compreendendo agentes bloqueadores neuromusculares que são estáveis à temperatura ambiente e que forneçam um tempo de prateleira aceitável (cerca de 18 a 24 meses) necessária para a expedição e armazenamento levando a um aumento da sustentabilidade ambiental, manuseamento facilitado e custos de comercialização e de compra reduzidos.
Descrição do Desenho
[0012] A Figura 1 é um diagrama que mostra a concentração deRocurônio hidrolisado formado em soluções contendo diferentes excipientes ao longo do tempo.
Descrição Detalhada
[0013] Salvo indicação em contrário, as concentrações em mg/ml são baseadas no volume total da composição aquosa e concentrações em % correspondem a %p/p com base no peso total da respectiva composição.
[0014] Ao longo das fórmulas na presente descrição, "Me" refere-se a metil.
Agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário
[0015] A composição aquosa da presente invenção compreende um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário.
[0016] De preferência, o agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário é selecionado a partir da classe de agentes bloqueadores neuromusculares esteroidais.
[0017] Agentes bloqueadores neuromusculares esteroidais são derivados de uma estrutura esteroidal volumosa rígida (ver fórmula abaixo) que tem substituintes que mimetizam a estrutura da acetilcolina, isto é, a estrutura esteroidal é tipicamente substituída com um ou mais grupos de amônio quaternário e um ou mais carboxilatos.
[0018] Estrutura básica de componentes esteroidais:
Figure img0001
em que p=1 ou 2, Y e Z são independentemente selecionados a partir de CH2, O, NH ou S, e representa uma ligação simplesou dupla.
[0019] Acetilcolina:
Figure img0002
[0020] Em uma concretização, o agente bloqueadorneuromuscular de amônio quaternário é derivado a partir da
Figure img0003
seguinte estrutura esteroidal: Z
[0021] em que p=1 ou 2, Y e Z são independentemente selecionados a partir de CH2, O, NH ou S, de preferência, Y e Z são ambos CH2, é uma ligação simples ou dupla, e em que a estrutura de esteroide é adicionalmente substituída com pelo menos um carboxilato, pelo menos um grupo amônio quaternário e, opcionalmente, um ou mais grupos selecionados a partir de alquilas e aminas terciárias, ou suas combinações.
[0022] Em uma concretização preferida, o agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário é um composto da seguinte fórmula:
Figure img0004
em que R1 e R3 são independentemente selecionados a partir de aminas terciárias e grupos de amônio quaternário, de preferência, R1 e R3 são independentemente selecionados a partir de aminas terciárias cíclicas e grupos quaternários de amônio cíclicos, em que o ciclo opcionalmente ainda contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre (isto é, um ou mais grupos CH2 do ciclo são substituídos por heteroátomos opcionalmente substituídos), maispreferencialmente R1 e R3 são substituintes das seguintesfórmulas:
Figure img0005
em que m é um número inteiro de 1 a 5, X=CH2, NR7, N+R7R8, O ou S(em que R7 e R8 são independentemente H ou alquil C1-C4, de preferência H ou Me) e R5=alquil C1-C10 ou alquenil C2-C10; preferencialmente m=1 ou 2, X=CH2, NR7, N+R7R8 ou O (em que R7 eR8 são independentemente H ou alquil C1-C4, de preferência H ou Me) e R5=metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil,isobutil, terc-butil, vinil, alil ou butenil.
[0023] Numa concretização preferida R1 é selecionado a partir de
Figure img0006
e R3 é selecionado a partir de
Figure img0007
R2 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidroxilaou
Figure img0008
, em que R6 é um alquil C1-C10, de preferência alquil Ci-C4 mais preferencialmente metil ou etil, com a condição de quepelo menos um de R2 ou R4 é
Figure img0009
[0024] Agentes bloqueadores neuromusculares de amônioquaternário exemplares da presente são Pancurônio (Pancuronium),Vecurônio (Vecuronium), Rocurônio (Rocuronium), Rapacurônio(Rapacuronium) e Pipecurônio (Pipecuronium) (Quadro 1).
[0025] Quadro 1. Agentes bloqueadores neuromusculares deamônio quaternário selecionados
Figure img0010
[0026] Na concretização mais preferida o agente bloqueadorneuromuscular de amônio quaternário é um sal de Rocurônio.
[0027] Como é evidente a partir da estrutura, agentes bloqueadores neuromusculares descritos acima podem existir como sais de amônio. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem halogenetos tais como cloretos, brometos e iodetos, sulfatos, nitratos, tosilatos, gluconatos, acetatos, formatos, tartaratos, etc. Mais preferíveis são os halogenetos.
[0028] Em uma concretização preferida da invenção, o agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário é o brometo de Rocurônio.
[0029] Dependendo do valor de pH da composição aquosa, o agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário pode ser protonado ou desprotonado. Por exemplo, a um pH de até cerca de 6 o Rocurônio está presente principalmente na forma protonada e a um pH acima de 12 o Rocurônio pode ser desprotonado:
Figure img0011
Forma protonada de Rocurônio Forma desprotonada de Rocurônio
[0030] Por conseguinte, ao longo da presente descrição quando houver referência a agentes bloqueadores neuromusculares de amônio quaternário, qualquer forma protonada ou desprotonada é incluída.
[0031] A concentração do agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário está, de preferência, na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mg/mL com base no volume total da composição aquosa, mais preferencialmente na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 mg/mL, mais preferencialmente a partir de cerca de 5 a cerca de 15 mg/mL.
[0032] O tempo de prateleira de soluções aquosas de agentes bloqueadores neuromusculares de amônio quaternário à temperatura ambiente (25° C) é significativamente diminuído pela formação de produtos de hidrólise. Em particular, os grupos de carboxilato são facilmente hidrolisados aos ácidos carboxílicos correspondentes e álcoois (ver hidrólise exemplar do Rocurônio abaixo). Sob condições ácidas, a hidrólise é reversível. No entanto, com um excesso de água (tal como numa solução aquosa) o equilíbrio está quase completamente no lado dos produtos de hidrólise. Sob condições básicas a hidrólise é quase irreversível (saponificação). A fim de inibir a hidrólise de agentes bloqueadores neuromusculares de amônio quaternário, as soluções são tipicamente arrefecidas. No entanto, tal arrefecimento é desvantajoso do ponto de vista ambiental e econômico.
[0033] Hidrólise exemplar de Rocurônio:
Figure img0012
Polihidroxiácido e as lactonas correspondentes
[0034] Verificou-se surpreendentemente que a adição de um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido, a lactona correspondente do mesmo ou uma combinação de ambos significativamente estabiliza soluções aquosas de agentes bloqueadores neuromusculares de amônio quaternário em que a degradação hidrolítica é inibida.
[0035] A estabilização das soluções não só torna o arrefecimento das formulações redundantes, mas também permite um processo de esterilização térmica (tal como numa autoclave). Devido à estabilidade térmica da solução devido à presença dos excipientes, tal processo de esterilização térmica não afeta negativamente o perfil de estabilidade do produto.
[0036] Consequentemente, a composição aquosa da presente invenção compreende um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido da seguinte fórmula: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, em que n é um número inteiro de 1 a 8, uma lactona intramolecular do mesmo ou uma mistura de ambos.
[0037] De preferência, n é um número inteiro de 2 a 6, mais preferencialmente, n é um número inteiro de 3 a 5, mais preferencialmente n é 4.
[0038] O polihidroxiácido da presente invenção é de preferência um ácido aldônico, ou seja, um polihidroxiácido obtido a partir da oxidação de uma aldose (em que a função aldeído da aldose é oxidada ao ácido carboxílico). O ácido aldônico pode estar presente na respectiva forma D ou L. De um ponto de vista econômico, a forma natural D é preferida.
[0039] De preferência, o polihidroxiácido da presenteinvenção é o ácido aldônico correspondente de uma aldotetrose(n=2), tal como eritrose, treose; uma aldopentose (n=3), tal como arabinose, lixose, ribose, xilose; uma aldo-hexose (n=4), tal como alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose, talose; ou uma aldoheptose (n=5). Mais preferencialmente, o polihidroxiácido da presente invenção é o ácido aldônico correspondente de uma aldo-hexose, mais preferencialmente o polihidroxiácido é o ácido D-glucônico.
[0040] Dependendo do valor de pH da composição aquosa, o polihidroxiácido pode estar presente na respectiva forma aniônica (carboxilato e/ou alcóxido). Por conseguinte, ao longo da presente descrição, quando houver referência a polihidroxiácidos, qualquer forma protonada ou desprotonada é incluída. Contra-cátions preferidos são sódio, cálcio e potássio. Por exemplo, em água a um valor de pH de cerca de 4 o ácido D-glucônico está presente como uma mistura de ácido D- glucônico a D-gluconato, numa proporção de cerca de 2:3.
[0041] A razão entre o polihidroxiácido e o carboxilato correspondente está de preferência na faixa de cerca de 100:1 a cerca de 1:100, mais preferencialmente na faixa de cerca de 50:1 a cerca de 1:50, ainda mais preferencialmente na faixa de cerca de 20:1 a cerca de 1:20, mais preferencialmente na faixa de cerca de 5:1 a cerca de 1:5.
[0042] Alternativamente, a composição aquosa da presente invenção compreende uma lactona dos polihidroxiácidos descritos anteriormente. A lactona é um éster cíclico que pode ser visto como o produto de condensação de um grupo álcool -OH e um grupo de ácido carboxílico -COOH na mesma molécula. A estrutura mais estável para as lactonas são gama-lactonas de 5 membros e delta- lactonas de 6 membros, porque, como em todos os ciclos orgânicos, anéis de 5 e 6 membros minimizam a tensão de ângulos de ligação.
[0043] De preferência, a composição aquosa da presente invenção compreende uma delta-lactona do ácido aldônico de uma aldo-hexose (n=4), de preferência D-glucono-delta-lactona.
[0044] Na solução aquosa, as lactonas podem ser hidrolisadas aos ácidos hidroxílicos correspondentes, formando uma mistura em equilíbrio constante. Este processo pode ser afetado pela concentração, bem como pela temperatura da solução. Por conseguinte, em uma outra concretização da invenção, a composição aquosa compreende ambos o polihidroxiácido e uma lactona intramolecular do mesmo. De preferência, a composição aquosa da presente invenção compreende uma mistura de ácido D- glucônico e D-glucono-delta-lactona.
[0045] A razão entre o polihidroxiácido na lactona correspondente está de preferência numa faixa de cerca de 100:1 a cerca de 1:100, mais preferencialmente na faixa de cerca de 50:1 a cerca de 1:50, ainda mais preferencialmente na faixa de cerca de 20:1 a cerca de 1:20, mais preferencialmente na faixa de cerca de 5:1 a cerca de 1:5.
[0046] A concentração do excipiente está, de preferência na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mg/mL com base no volume total da composição aquosa, mais preferencialmente na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 mg/ml, mais preferencialmente de cerca de 15 a cerca de 30 mg/mL. Concretizações Particularmente Preferidas
[0047] Em uma concretização, a presente invenção refere-se a uma composição aquosa compreendendo: (i) um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário coma seguinte fórmula:
Figure img0013
em que R1 e R3 são selecionados independentemente de
Figure img0014
Figure img0015
em que m = 1 ou 2, X = CH2, NR7, N+R7R8 ou O (em que R7 e R8 sãoindependentemente H ou alquil C1-C4) e R5 = metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, vinil, alil ou butenil, R2 e R4 são independentemente selecionados a partir R6de hidroxila ou
Figure img0016
em que R6 é um alquil C1-C10, com acondição de que pelo menos um de R2 ou R4 é
Figure img0017
e (ii) um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido da seguinte fórmula:HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, em que n é um número inteiro de 3 a 5, uma lactona intramolecular do referido polihidroxiácido ou uma mistura dos mesmos.
[0048] Em uma concretização adicional, a presente invenção refere-se a uma composição aquosa compreendendo: (i) um sal de Rocurônio; e (ii) um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido da seguinte fórmula:HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, em que n é um número inteiro de 3 a 5, uma lactona intramolecular do referido polihidroxiácido ou uma mistura dos mesmos.
[0049] Numa outra concretização, a presente invenção refere- se a uma composição aquosa compreendendo: (i) um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário coma seguinte fórmula:
Figure img0018
em que R1 e R3 são selecionados independentemente de
Figure img0019
Figure img0020
em que m=1 ou 2, X = CH2, NR7, N+R7R8 ou O (em que R7 e R8 são independentemente H ou alquil C1-C4) e R5 = metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, vinilo, alil ou butenil, R2 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidroxila ou
Figure img0021
em que R6 é um alquil C1-C10, com acondição de que pelo menos um de R2 ou R4 é
Figure img0022
(ii) um excipiente selecionado a partir de ácido D-glucônico, uma lactona intramolecular de ácido D-glucônico, de preferência D-glucono-delta-lactona, ou uma mistura dos mesmos.
[0050] Numa outra concretização, a presente invenção refere- se a uma composição aquosa compreendendo:(i) um sal de Rocurônio; e(ii) um excipiente selecionado a partir de ácido D-glucônico, uma lactona intramolecular de ácido D-glucônico, de preferência D-glucono-delta-lactona, ou uma mistura dos mesmos.Solvente
[0051] O principal solvente da composição aquosa da presente invenção é a água. Outros co-solventes podem estar presentes em adição à água.
[0052] Os co-solventes adequados para administração parentérica são benzoato de benzila, etanol, glicerol, glicóis tais como propileno glicol e polietileno glicol (especialmente PEG 300 e PEG 3350).
[0053] Numa concretização preferida, a quantidade de água no solvente é de pelo menos 50% em peso, mais preferencialmente pelo menos 80% em peso, especialmente pelo menos 95% em peso, com base na quantidade total de solvente. Mais preferencialmente, a água é o único solvente presente na composição aquosa da presente invenção.
Agente de tamponamento
[0054] Além disso, a composição aquosa da presente invenção compreende um agente de tamponamento opcional. Um agente de tamponamento compreende tipicamente um ácido fraco e a sua base conjugada ou uma base fraca e o seu ácido conjugado. De preferência, o agente de tamponamento da presente invenção é um tampão com base em citrato, acetato, fosfato ou uma combinação dos mesmos. Mais preferencialmente, o agente de tamponamento da presente invenção é um tampão baseado em citrato e acetato.
[0055] Verificou-se que a composição aquosa da presente invenção pode ser ainda mais estabilizada quando o valor de pH é ajustado de neutro para ácido, de preferência ácido, tal como abaixo de um valor de pH abaixo de 7 ou abaixo de 6. Preferencialmente, o valor de pH da composição aquosa da presente invenção está na faixa de cerca de 2,0 ou mais a cerca de 7,0 ou menos, mais preferencialmente de cerca de 3,0 ou mais a cerca de 5,0 ou menos, mais preferencialmente de cerca de 3,8 ou mais a cerca de 4,0 ou menos.
[0056] Como é conhecido para o versado na técnica, o valor de pH da composição pode ser ajustado pela adição de ácidos e bases adequados, tais como, por exemplo, ácido acético e hidróxido de sódio.
Excipientes adicionais
[0057] Outros excipientes farmaceuticamente adequados que sãousuais na técnica podem ser incluídos em composições da presente invenção, incluindo óleo, conservantes, solubilizantes, agentes de suspensão, emulsificantes ou espessantes, agentes quelantes, antioxidantes e agentes redutores, conservantes antimicrobianos, agentes de volume, protetores, ajustadores de tonicidade e excipientes especiais, etc. Preferencialmente, os referidos excipientes são adequados para administração parentérica.
[0058] Óleos adequados são, por exemplo, de amendoim, óleo desemente de algodão, óleo de soja e óleo de sésamo.
[0059] Agentes de solubilização, de suspensão, emulsionantesou espessantes adequados são, por exemplo, goma arábica (goma de acácia), estearato de alumínio, carboximetil celulose (CMC), polivinilpirrolidona (PVP), desoxicolato de sódio, lecitina, colágeno hidrolisado, ácidos graxos polioxietilados, óleo de rícino polioxietilado, polissorbato 80 e 20, dodecilsulfato de sódio (SDS) e sorbitol.
[0060] Agentes quelantes adequados são, por exemplo, diversossais de EDTA.
[0061] Agentes redutores e antioxidantes adequados são, porexemplo, o ascorbato, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tioglicerol, hidroxianisol butilado(BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) e cisteína.
[0062] Os conservantes adequados são, por exemplo, cloreto debenzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, clorobutanol, parabenos, fenol, 2-fenoxietanol e tiomersal (timerosal).
[0063] Agentes de volume adequados, protetores ou ajustadores de tonicidade são, por exemplo, sais tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio e cloreto de cálcio, aminoácidos tais como a alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, glicina e histidina e albumina, hidrolisado de colágeno, glicose, sacarose, manitol, inositol, sorbitol, lactose, ácido cítrico, imidazol, PEG 3350, PVP e polissorbato 80.
[0064] Excipientes especiais são, por exemplo, gama- ciclodextrinas, hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), sílica, zinco, protamina e sacarina de sódio.
[0065] De preferência, a quantidade de excipientes adicionais é geralmente menor do que 10% em peso com base na composição total, mais preferencialmente menor do que 5% em peso, especialmente menor do que 1% em peso.
Preparação
[0066] A composição da presente invenção pode ser facilmente preparada.
[0067] O método para preparar a composição aquosa da presente invenção compreende: - Fornecimento de um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário, em que o agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário pode, opcionalmente, ser liofilizado. - Fornecimento de um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido da seguinte fórmula: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, em que n é um número inteiro de 1 a 8, uma lactona intramolecular do referido polihidroxiácido ou uma mistura sua, em que o referido excipiente é opcionalmente liofilizado.- Mistura do agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário e do excipiente em água (de preferência água para injeção) para dar uma composição aquosa líquida (preferencialmente uma solução).
[0068] As concretizações preferidas em relação ao agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário e o excipiente são descritas acima em mais detalhes.
[0069] A liofilização é particularmente útil para a preservação de agentes bloqueadores neuromusculares de amônio quaternário e excipientes muito sensíveis (em especial sensíveis à temperatura).
[0070] O agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário é preferencialmente adicionado a uma concentração de cerca de 1 a cerca de 100 mg/mL com base no volume total da composição aquosa, mais preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 50 mg/ml, mais preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 15 mg/mL. O excipiente é preferencialmente adicionado a uma concentração de cerca de 1 a cerca de 100 mg/ml, mais preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 50 mg/ml, mais preferencialmente de cerca de 15 a cerca de 30 mg/mL.
[0071] A proporção em peso de agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário para excipiente está preferencialmente na faixa de cerca de 0,5:1 a cerca de 1:5, mais preferencialmentena faixa de cerca de 1:1 a cerca de 1:4, mais preferencialmente na faixa de cerca de 1:2 a cerca de 1:3.
[0072] Opcionalmente, um agente de tamponamento, tal como uma mistura de citrato de sódio e acetato de sódio, pode ser adicionado. A concentração do tampão está preferencialmente na faixa desde cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/mL com base no volume total da composição aquosa, mais preferencialmente entre cerca de 1 a cerca de 25 mg/ml, mais preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 10 mg/mL. A composição é de preferência ajustada a um valor de pH na faixa de cerca de 2,0 ou mais a cerca de 7,0 ou menos, mais preferencialmente de cerca de 3,0 ou mais a cerca de 5,0 ou menos, mais preferencialmente de cerca de 3,8 ou mais a cerca de 4,0 ou menos. O valor de pH da composição pode ser ajustado pela adição de ácidos e bases adequados, tais como ácido acético e hidróxido de sódio.
[0073] Além disso, a osmolalidade da composição pode opcionalmente ser ajustada. Por exemplo, o ajustamento pode ser realizado ao ajustar a concentração do excipiente e/ou pela adição de outros agentes de tonicidade tais como o NaCl. A osmolalidade da composição aquosa está de preferência na faixa de cerca de 270 a cerca de 340 mOsm/kg, mais preferencialmente na faixa de cerca de 285 a cerca de 315 mOsm/kg.
[0074] A temperatura durante a preparação da composição está preferencialmente na faixa de cerca de 5 a cerca de 50° C, mais preferencialmente na faixa de cerca de 15 a cerca de 50° C e mais de preferência na faixa de cerca de 18 a cerca de 30° C . Concretizações particularmente preferidas
[0075] Em uma concretização particularmente preferida, o método para preparar a composição aquosa da presente invenção compreende:- Fornecimento de um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário da seguinte fórmula:
Figure img0023
em que R1 e R3 são selecionados independentemente de
Figure img0024
ou
Figure img0025
em que m=1 ou 2, X = CH2, NR7, N+R7R8 ou O (em que R7 e R8 são independentemente H ou alquil C1-C4) e R5 = metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, vinil, alilou butenil, R2 e R4 são independentemente selecionados a partirde hidroxila ou
Figure img0026
ou em que R6 é um alquil C1-C10, com acondição de que pelo menos um de R2 ou R4 é
Figure img0027
- Fornecimento de um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido da seguinte fórmula: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, em que n é um número inteiro de 3 a 5, uma lactona intramolecular do referido polihidroxiácido ou uma mistura dos mesmos; - Mistura do agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário e do excipiente em água para injeção para se obter uma composição líquida aquosa (de preferência uma solução), em que a concentração do agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário está na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mg/mL e a concentração do excipiente está na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mg/mL com base na composição total da composição aquosa.
[0076] Em uma outra concretização, o método para preparar a composição aquosa da presente invenção compreende:- Fornecimento de um agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário da seguinte fórmula:
Figure img0028
em que R1 e R3 são selecionados independentemente de
Figure img0029
Figure img0030
em que m=1 ou 2, X = CH2, NR7, N+R7R8 ou O (em que R7 e R8 são independentemente H ou alquil C1-C4) e R5 = metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, vinil, alilou butenil, R2 e R4 são independentemente selecionados a partir R6de hidroxila ou
Figure img0031
em que R6 é um alquil C1-C10, com acondição de que pelo menos um de R2 ou R4 é
Figure img0032
- Fornecimento de um excipiente selecionado a partir de ácido D- glucônico, uma lactona intramolecular de ácido D-glucônico, de preferência D-glucono-delta-lactona, ou uma mistura dos mesmos;- Mistura do agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário e do excipiente em água para injeção para se obter uma composição líquida aquosa (de preferência uma solução), em que a concentração do agente bloqueador neuromuscular de amônio quaternário está na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mg/mL e a concentração do excipiente está na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 mg/mL com base no volume total da composição aquosa.
[0077] Numa outra concretização, o método para preparar a composição aquosa da presente invenção compreende:- Fornecimento de um sal de Rocurônio;- Fornecimento de um excipiente selecionado a partir de um polihidroxiácido da seguinte fórmula: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, em que n é um número inteiro de 3 a 5, uma lactona intramolecular do referido polihidroxiácido ou uma mistura dos mesmos;- Mistura do sal de Rocurônio e do excipiente em água para injeção para se obter uma composição aquosa líquida (preferencialmente uma solução), em que a concentração do sal de Rocurônio está na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 mg/ml e a concentração do excipiente está na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mg/mL com base no volume total da composição aquosa.
[0078] Numa concretização preferida, o método para preparar a composição aquosa da presente invenção compreende:- Fornecimento de um sal de Rocurônio; - Fornecimento de um excipiente selecionado a partir de ácido D- glucônico, uma lactona intramolecular de ácido D-glucônico, de preferência D-glucono-delta-lactona, ou uma mistura dos mesmos;- Mistura do sal de Rocurônio e do excipiente em água para injeção para se obter uma composição aquosa líquida (preferencialmente uma solução), em que a concentração do sal de Rocurônio está na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 mg/ml e a concentração do excipiente está na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 mg/mL com base no volume total da composição aquosa.Composição farmacêutica
[0079] A composição aquosa da presente invenção é adequada para ser utilizada como uma composição farmacêutica. Por conseguinte, uma outra concretização da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida compreendendo ou consistindo na composição aquosa da presente invenção. Para aplicações farmacêuticas, a composição aquosa da presente invenção é de preferência uma solução injetável e, em particular, a composição farmacêutica pode ser administrada por via parentérica. Além disso, a osmolalidade da composição aquosa está de preferência na faixa de cerca de 270 a cerca de 340 mOsm/kg, mais preferencialmente a osmolalidade da composição aquosa está na faixa de cerca de 285 a cerca de 315 mOsm/kg.
[0080] As composições farmacêuticas podem ser utilizadas em anestesia, em particular, para o relaxamento dos músculos esqueléticos, que é, por exemplo, necessário durante a cirurgia ou ventilação mecânica ou para facilitar a intubação endotraqueal. No entanto, como os pacientes ainda estão conscientes da dor após o relaxamento total dos músculos, uma anestesia geral e/ou analgésica deve ser dada ao paciente para prevenir a consciência na anestesia.
[0081] Numa concretização particularmente preferida, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida para administração parentérica compreendendo:
[0082] 5-20 mg/mL de brometo de Rocurônio, 15-35 mg/ml de uma mistura que compreende o ácido D-glucônico e as respectivas lactonas dos mesmos, e de 1-10 mg/mL de agente de tamponamento que compreende acetato e citrato com base no volume total do líquido da composição farmacêutica, em água, em que o pH da composição está no intervalo de 3,8 a 4,0 e a osmolalidade está na faixa de 285-315 mOsm/kg.
[0083] A composição farmacêutica pode ser administrada, porexemplo, por injeção ou infusão.
[0084] Além disso, a composição aquosa da presente invençãopode ser parte de um kit médico que está pronto para uso clínico. Tais kits tipicamente compreendem dois ou mais compartimentos contendo fontes e, opcionalmente, equipamentos para uso clínico direto. Os kits da presente invenção podem, por exemplo, compreender medicação adicional relevante tal como paralíticos adicionais, anestésicos gerais, anestésicos locais, sedativos, hipnóticos e/ou analgésicos.
Recipiente
[0085] A composição aquosa da presente invenção pode estarcontida em um recipiente feito de vidro ou polímeros orgânicos, tais como polietileno e/ou polipropileno, que pode ser permeável ao oxigênio. Os recipientes, tais como frascos ou ampolas feitas de polímeros orgânicos são vantajosos, uma vez que eles não quebram e a manipulação é mais fácil. De preferência, o polímero orgânico é semipermeável ao oxigênio.
[0086] De preferência, o recipiente é livre de PVC (cloretode polivinila), DEHP (bis-(2-etilhexil)ftalato), e látex (borracha natural). Os recipientes adequados estão, por exemplo, disponíveis sob a designação comercial de Mini-Plasco® (BBraun Melsungen, Alemanha).
Exemplos Materiais:
[0087] Os seguintes materiais foram recebidos a partir defornecedores comerciais e foram utilizados conforme recebidos sem qualquer tratamento adicional:Brometo de Rocurônio: Farmahispania S.A., Espanha, grauinjetável,Acetato de sódio^3H2O: Verdugt B.V., Alemanha,NaOH: 1 mol/l (1N) SV, PANREAC QUIMICA S.L.U., Espanha,Ácido acético (glacial): (Reag. Ph. Eur.) PA-ACS-ISO, PANREACQUIMICA S.L.U., Espanha,Cloreto de sódio: Esco France S.A.S., França,D-Glicose monohidrato: Cargill S.L.U., Espanha,D-manitol: Roquette, S.A., França, D-(+)- glucono-delta-lactona: Sigma-Aldrich Quimica SA, Espanha,Glicerofosfato de sódio^5H2O: Dr. Paul Lohmann GmbH KG, Alemanha,L-Serina: 99% PS, PANREAC QUIMICA S.L.U., Espanha,Glicina: (RFE, USP, BP, Ph. Eur.) PRS-CODEX, PANREAC QUIMICAS.L.U., Espanha,Hidroxietil amido (HES): BBraun Crissier (Suíça), grau desubstituição molar de 0,55, peso molecular médio (Mn) de 70.000, razão C2/C6 de 2 a 7.Solutol® HS15 e Kollidon® 12PF foram obtidos a partir da BASF(Alemanha).
[0088] O solubilizante Solutol® HS 15 (polietileno glicol660-12-hidroxiestearato) é um surfactante não-iônico produzido a partir de ácido 12-hidroxiesteárico e óxido de etileno. Kollidon® 12PF compreende polivinilpirrolidona solúvel.
[0089] A água para injeção (WFI) foi recebida de BBraun Rubí(Espanha).
Exemplo 1
[0090] Hidrólise de Rocurônio (48 dias, 40° C/55° C)
[0091] Em frascos de vidro incolores de 20 ml, o brometo de rocurônio (10 mg/mL), os excipientes (ver Tabela 1) e acetato de sódio^3H2O (2,0 mg/mL) foram dissolvidos em água. No caso de HES, Solutol® e Kollidon 0,33% de NaCl foi adicionado à solução como agente de tonicidade. O valor de pH da solução foi ajustado para 4,0 pela adição de ácido acético (50% v/v) ou de hidróxido de sódio (1,0 M). Em seguida, as formulações foram autoclavadas usando um ciclo de esterilização de matança exagerada (121° C, 15 min). As amostras foram então armazenadas a 40±2° C e 55±3° C numa câmara de estabilidade e as formulações foram analisadas depois de 6, 17, 33 e 48 dias. A avaliação da estabilidade das soluções foi feita com base na aparência das soluções, o valor de pH, osmolalidade, o conteúdo de Rocurônio e seu respectivo produto hidrolisado (Des-17-Acetil-Rocurônio), determinado por HPLC (método adaptado para o Brometo de Rocurônio, Farmacopeia Britânica de 2008).
[0092] Os resultados da estabilidade relativa do estudo de 48 dias estão apresentados na Tabela 1.Tabela 1. Estudo de estabilidade de 48 dias
Figure img0033
Figure img0034
[0093] Estimativa do tempo de prateleira (25° C)
[0094] O período de tempo de prateleira (10% de perda de potência) das amostras a 25° C foi estimado por meio da geração de um modelo de Arrhenius com base nos dados do estudo de hidrólise de 48 dias do brometo de Rocurônio (ver Tabela 2).
[0095] Uma estimativa aproximada do tempo de prateleira é feita com os gráficos cinéticos característicos. Experimentalmente, é medido como a concentração de Rocurônio muda conforme a reação de hidrólise progride. Este método é uma aproximação, de modo que os dados experimentais sofrem de erros aleatórios e em uma primeira análise das formulações não são estudados em diversas temperaturas.
[0096] A constante de velocidade para cada temperatura é determinada usando um gráfico de dispersão de tempo versus concentração de Rocurônio por uma reação de cinética de ordem zero e versus o logaritmo natural da concentração de Rocurônio por uma reação de cinética de primeira ordem e a sua lei de velocidade integrada.
Figure img0035
[ROC]=Concentração de Rocurônio, [ROC]0=Concentração de Rocurônio inicial, K=constante de velocidade, t=tempo, T=Temperatura, A=Fator pré-exponencial, E=Energia de ativação
[0097] A partir do gráfico de Arrhenius é possível determinar os valores de A e E. Com estes parâmetros, é possível utilizar a equação de Arrhenius para projetar a constante de velocidade a qualquer temperatura.
[0098] Uma vez que a constante de velocidade na temperatura desejada (tal como 25° C) é obtida, o tempo de prateleira é estimado através da respectiva ordem de reação cinética. Tabela 2. Estimativa do tempo de prateleira
Figure img0036
Exemplo 2
[0099] Hidrólise de Rocurônio (9 semanas, 55° C)
[0100] Em mini-frascos Plasco® de 5 ml, o brometo de rocurônio(10 mg/mL), os excipientes (ver Tabela 3) e acetato de sódio^3H2O (2,0 mg/mL) foram dissolvidos em água. O valor de pH da solução foi ajustado pela adição de ácido acético (50% v/v) ou de hidróxido de sódio (1,0 M). Em seguida, as formulações foramautoclavadas utilizando ciclos optimizados para os seus formatos e colocadas nas câmaras de estabilidade a uma temperatura de55±3° C. As formulações foram analisadas após 7, 18, 20, 32, 33,46, 47 e 61 dias. A avaliação da estabilidade das soluções foifeita com base na aparência das soluções, o valor de pH, osmolalidade, o conteúdo de Rocurônio e seu respectivo produto hidrolisado (Des-17-acetil Rocurônio) determinado por HPLC (método adaptado para Brometo de Rocurônio, Farmacopeia Britânica 2008).Tabela 3. Formulações do Exemplo 2
Figure img0037
[0101] As concentrações de Rocurônio hidrolisado (Des-17- acetil-Rocurônio) nas amostras individuais, tal como determinado por HPLC, são apresentadas na Figura 1. Como é evidente a partir da Figura 1, as soluções de Rocurônio contendo D-glucono-δ- lactona são significativamente mais estáveis contra a hidrólise do que as soluções contendo outros excipientes.
Exemplo 3:
[0102] Manitol, um excipiente comumente utilizado, é comparado com D-glucono-δ-lactona, ao mesmo nível de concentração:
[0103] Em mini-frascos Plasco® de 10 mL, o brometo de Rocurônio (10 mg/mL), os excipientes (ver Tabela 4) e acetato de sódio^3H2O (2,0 mg/mL) foram dissolvidos em água. Em seguida, as formulações foram autoclavadas com ciclos otimizados para seus formatos e colocadas em câmaras de estabilidade a uma temperatura de 25 ± 2 °C/60 ± 5% R. H., 40 ± 2 °C/ 75 ± 5% R. H. e 55 ± 3° C. As formulações foram analisadas após 0, 7, 19 e 33 dias. A avaliação da estabilidade das soluções foi feita com base na aparência das soluções, o valor de pH, osmolalidade, o conteúdo de Rocurônio e seu respectivo produto hidrolisado (Des-17-acetil Rocurônio) determinado por HPLC (método adaptado para Brometo de Rocurônio, Farmacopeia Britânica 2008). Tabela 4. Formulações do Exemplo 3
Figure img0038
[0104] As concentrações de Rocurônio hidrolisado (Des-17- acetil-Rocurônio) nas amostras individuais, tal como determinado por HPLC, são apresentadas na Figura 2. Como é evidente a partir da Figura 2, as soluções de Rocurônio contendo D-glucono-δ- lactona são significativamente mais estáveis contra a hidrólise do que a solução contendo manitol.

Claims (11)

1. Composição aquosa caracterizada por compreender:(i) um sal de Rocurônio na faixa de 5mg/mL a 20mg/mL com base no volume total da composição aquosa; e(ii) um excipiente, selecionado a partir de ácido D-glucônico, uma lactona intramolecular de ácido D-glucônico e uma mistura dos mesmos, na faixa de 15mg/mL a 35mg/mL com base no volume total da composição aquosa;o pH estando na faixa de 3,8 a 4,2 e a osmolalidade estando na faixa de 285 a 315 mOsm/kg.
2. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um agente de tamponamento, em que o agente de tamponamento é de preferência selecionado a partir de um tampão à base de citrato, acetato, fosfato ou uma combinação destes, preferencialmente um tampão à base de citrato e de acetato.
3. Composição farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por ser para uso em anestesia, ou para uso como um relaxante muscular.
4. Método para a produção de uma composição aquosa conforme definida qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por compreender as etapas de:a) fornecer um sal de Rocurônio presente na faixa de 5mg/mL a 20mg/mL com base no volume total da composição aquosa, em que o referido sal de Rocurônio é opcionalmente liofilizado, b) fornecer um excipiente selecionado a partir do ácido D- glucônico, uma lactona intramolecular de ácido D-glucônico, ou uma mistura dos mesmos, presente na faixa de 15mg/mL a 35mg/mL com base no volume total da composição aquosa em que o referido excipiente é opcionalmente liofilizado,c) misturar o sal de Rocurônio da etapa a) e o excipiente da etapa b) em água para gerar uma composição aquosa, em que o pH está na faixa de 3,8 a 4,2 e a osmolalidade está na faixa de 285 a 315 mOsm/kg.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por adicionalmente compreender:- adicionar um agente de tamponamento, de preferência um tampão à base de citrato e de acetato.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5, caracterizado por o excipiente ser D-glucono-delta-lactona.
7. Uso de um excipiente selecionado a partir de ácido D- glucônico, uma lactona intramolecular de ácido D-glucônico, e uma mistura dos mesmos caracterizado por ser para estabilizar uma composição aquosa compreendendo um sal de Rocurônio conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
8. Recipiente caracterizado por conter a composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, o recipiente sendo preferencialmente feito de um polímero orgânico ou de vidro.
9. Recipiente, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser feito de polietileno, polipropileno ou uma mistura dos mesmos.
10. Kit caracterizado por compreender a composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
11. Kit, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por adicionalmente compreender um paralítico adicional, um anestésico geral, um anestésico local, um sedativo, um hipnótico, e/ou um analgésico.
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