CN1864667B - 一种稳定的罗库溴铵冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂及其制备的方法。该冻干制剂包含罗库溴铵和冻干赋形剂,冻干赋型剂:罗库溴铵(W/W)为1:1~5:1。该冻干制剂克服了注射液的低温保存的缺点,方便医院和患者储存。该冻干制剂用于手术患者的肌肉松弛。

Description

一种稳定的罗库溴铵冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂及其制备的方法。
背景技术
罗库溴铵是甾类非去极化型肌松药,欧洲专利EP0287150中公开了它的合成方法和用途。WO0044334公开了罗库溴铵与其它传统肌松药组成的复方注射剂。US5767112罗库溴铵的肠外给药组合物含有肌松药和重量比为2-30%,且等离子点不大于7的两性离子物质,组合物的PH值为5.2-5.6。DE19903894公开了一种含有维库溴铵和罗库溴铵且具有协同作用的复方制剂。WO05068487公开了罗库溴铵的中间体及其制备方法,以及通过该中单体制备罗库溴铵的方法。US2006009485该专利涉及罗库溴铵纯化的方法,即采用对罗库溴铵加热去烷基化,得到去烷基化的罗库溴铵,然后重结晶纯化,再加化成罗库溴铵。US2006058275该专利涉及制备一种纯的稳定的固体粉末的罗库溴铵的方法:将其中间体与过量的溴代烷化物反应,然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶),沉淀分离,干燥湿的固体,用缓冲水溶液溶解,除去挥发的溶剂,收集干燥产品。US2006058276一种制备纯的罗库溴铵的方法,将其中间体与过量的溴代烷化物反应,然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶),分离湿的沉淀,干燥产品。目前,从以上公开的专利和文献资料中,均未发现有采用冻干法制备罗库溴铵冻干制剂的报道。
罗库溴铵化学结构如下:
罗库溴铵是中短时效的肌松药,但恢复迅速。无论是需要从肌松状态中快速恢复还是重复给药维持肌松,罗库溴铵在使用过程中都可灵活掌握。罗库溴铵的特点同时体现在心血管的稳定性(心率或血压几乎无或微小改变);没有组胺的释放(而苄基异喹啉类肌松药多具有组胺释放如:顺苯磺酸阿曲库铵);肾功能影响小;对体内代谢及离子平衡影响小;不升高眼压及颅内压;无类过敏反应(苯磺酸阿曲库铵有);反复给药也无蓄积作用(维库溴铵和哌库溴铵有);在体内几无代谢,主要由肝脏摄取,主要以原形由胆汁排除产物(而维库溴铵代谢产物有神经肌肉阻滞作用);提高了病人用药过程中的安全性。
目前文献报道和上市的品种均为水针剂,含量为10mg/ml。在实际应用发现罗库溴铵的水溶液极易在17位水解,所以在上市产品的说明书中要求在2~8℃保存,有效期为三年,按此条件保存必然加大生产成本,而且不利于医院和患者储存。为了提高药物的稳定性,降低药物保存的条件要求,因此必要研制冷冻干燥制剂,即冻干粉针,为此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的提供了一种稳定的具体涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂,包含有效治疗量的罗库溴铵和冻干赋形剂,其中,冻干赋型剂:罗库溴铵(W/W)为1:1~5:1。
本发明的另一目的提供了一种制备罗库溴铵冻干制剂的方法。
如果被冻干的溶液中活性物质的量太低,以至于若没有赋型剂直接冻干后,固体饼状物体积明显缩小,并且出现硬壳和脆散。因此,必须加入适当的赋型剂使其冻干后外观洁白、均匀、细腻,而且成本要尽可能低廉。为此,本发明的罗库溴铵冻干制剂中的冻干赋型剂可选用乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等中的任一种或多种的组合,其中,乳糖和葡萄糖因为不能用于糖尿病患者,而水解明胶、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮又有引起过敏反应的可能,因此,本发明人优选甘露醇、甘氨酸或它们的组合物作为冻干赋型剂。在罗库溴铵冻干品的冻干赋型剂用量方面,除了要考虑冻干后的外观外,还要考虑冻干品在加入注射用水稀释成浓度为10mg罗库溴铵/ml的注射液后,其渗透压必须在人生理渗透压范围内,因为如果渗透压不合格,会造成溶血、比较疼痛等不良反应,虽然通过增减加入注射用水的量也可以控制渗透压,但这样势必会影响到罗库溴铵的浓度,会对罗库溴铵的药效造成无法预料的后果。经本发明人研究后发现,冻干赋型剂:罗库溴铵(W/W)为1:1~5:1时,可以既满足冻干外观的需要,又能基本满足注射用水稀释后使之等渗的要求,对于甘氨酸用作冻干赋型剂,用量进一步优选为甘氨酸:罗库溴铵(W/W)为2.0:1~3.0:1;对于甘露醇用作冻干赋型剂,用量进一步优先为甘露醇:罗库溴铵(W/W)为3.0:1~4.0:1。
除了冻干赋型剂外,该组合物中还可以加入其他物质用于调节渗透压和溶液酸碱度,其中调节渗透压的物质为一些盐类,如氯化钠、枸橼酸钠或醋酸钠等,其中枸橼酸钠和枸橼酸(柠檬酸)等酸性物质合用,得到缓冲对,起到调节、稳定酸碱度的作用。调节酸碱度可选用、盐酸、磷酸、氢氧化钠、柠檬酸钠等不易挥发的酸和碱。如果选用甘氨酸作为赋型剂,由于甘氨酸既具有酸性基团,又有碱性基团,在2%的浓度下,甘氨酸水溶液呈碱性,PH值约为8.5,所以可以直接加入酸就可以形成缓冲对。考虑到常用性,优选盐酸。在酸碱度选择上,经研究发现溶液的PH值为3.0~5.0的范围,罗库溴铵有更好的溶解性和稳定性,PH值优选为4.0。
本发明的罗库溴铵冻干制剂的方法,主要包括以下过程:
a.配制含冻干赋型剂的水溶液,加入酸、碱调节pH值至3.0~5.0;然后
b.加入罗库溴铵,搅拌或振摇,使其溶解,得到均匀的溶液;
c.冷冻上步配制好的溶液至-45℃,然后抽真空,在30min内使箱内大气压达到2.66pa;
然后
d.将温度从-45℃升到30℃,开始减压升温干燥,得到冻干产品。
上述的方法中,步骤a中所说的pH值优选为4.0,所说的酸为盐酸或磷酸,优选盐酸;所说的碱为氢氧化钠或柠檬酸钠,优选柠檬酸钠。
本发明的罗库溴铵冻干制剂为冻干粉针剂,每剂含有效治疗量的罗库溴铵10-100mg,优选25-50mg,每次1-2支,或根据手术实际情况调整给药次数和用量。本发明的罗库溴铵冻干制剂在正常室温环境下很稳定,有利于生产、运输和医院和患者储存。
具体实施例
以下实施用于进一步说明和解释本发明,但能不限制本发明的范围。
实施1:
精密称取甘氨酸5.6g,用注射用水定溶于50ml容量瓶中,加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0,加入精密称取的罗库溴铵2.5g,振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中,每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内,然后将冻干机内温度在2h内降低到-45℃以下,使其迅速冻结。抽真空,在30min内使箱内大气压达到2.66pa。按板温-45℃升到30℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到罗库溴铵冻干粉针。
实施2:
精密称取甘露醇4.5g、二水柠檬酸钠450mg,用注射用水定溶于50ml容量瓶中,加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0,加入精密称取的罗库溴铵1.25g,振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中,每瓶装量为2ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内,按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施3:
精密称取甘氨酸2.5g,用注射用水定溶于50ml容量瓶中,加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0,加入精密称取的罗库溴铵2.5g,振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中,每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内,按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施4:
精密称取甘氨酸12.0g,用注射用水定溶于50ml容量瓶中,加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0,加入精密称取的罗库溴铵2.5g,振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中,每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内,按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施例5参数测定
1、水分测定:根据2005年版《中国药典》附录VIIIM第一法所记载的水分测定方法步骤,测定实施1、实施2、实施3和实施4的冻干产品的外观、含水量,结果见表1:
表1 冻干结果
Figure S06154341220060620D000041
2、渗透压:
将按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品用5ml注射用水溶解和上市的罗库溴铵注射液(10mg罗库溴铵注/ml)各取0.5ml于自动冰点渗透压测定计测定渗透压。结果见表2:
表2 渗透压比较
Figure S06154341220060620D000042
结果表明实施1和实施2稀释后的渗透压在人生理渗透压范围内,而实施2和实施3则没有。
3、稳定性:
将按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品和上市的罗库溴铵注射液(10mg罗库溴铵注/ml),分别放置于温度为60℃、40℃的条件下,10天后检测其含量,并与放置前比较。含量检测方法为高效液相法。结果见表3:
表3 稳定性结果
Figure S06154341220060620D000051
从上表可以看出,虽然在40℃时,按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品和上市的罗库溴铵注射液的稳定性没有什么差别,但在60℃的情况下,按实施1、实施2和实施4制备的冻干罗库溴铵的稳定性要明显强于罗库溴铵注射液。

Claims (8)

1.一种稳定的罗库溴铵冻干制剂,其特征在于:包含有效治疗量的罗库溴铵和冻干赋形剂,其中,冻干赋型剂∶罗库溴铵(W/W)为1∶1~5∶1,其中,所说的赋形剂选自以下物质中的一种或多种:乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮。
2.权利要求1所述的冻干制剂,所说的为赋形剂甘露醇、甘氨酸或它们的组合。
3.权利要求2所述的冻干赋型剂,所说的赋形剂为甘露醇,其中甘露醇∶罗库溴铵(W/W)为3.0∶1~4.0∶1。
4.权利要求2所述的冻干赋型剂,所说的赋形剂为甘氨酸,其中,甘氨酸∶罗库溴铵(W/W)为2.0∶1~3.0∶1。
5.一种制备权利要求1-4任一所述的罗库溴铵冻干制剂的方法,特征在于:
a.配制含冻干赋型剂的水溶液,加入酸或碱调节pH值至3.0~5.0;然后
b.加入罗库溴铵,搅拌或振摇,使其溶解;
c.冷冻上步配制好的溶液至-45℃,然后抽真空,在30min内使箱内大气压达到2.66pa;然后
d.将温度从-45℃升到30℃,开始减压升温干燥,得到冻干产品。
6.权利要求5所述的方法,步骤a中所说的pH值为4.0。
7.权利要求5所述的方法,步骤a中所说的酸为盐酸或磷酸;所说的碱为氢氧化钠、柠檬酸钠或醋酸钠。
8.权利要求7所述的方法,步骤a中所说的酸为盐酸,所说的碱为柠檬酸钠。
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