CN1864667B - 一种稳定的罗库溴铵冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂及其制备的方法。该冻干制剂包含罗库溴铵和冻干赋形剂，冻干赋型剂：罗库溴铵(W/W)为1:1～5:1。该冻干制剂克服了注射液的低温保存的缺点，方便医院和患者储存。该冻干制剂用于手术患者的肌肉松弛。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂及其制备的方法。
背景技术
罗库溴铵是甾类非去极化型肌松药，欧洲专利EP0287150中公开了它的合成方法和用途。WO0044334公开了罗库溴铵与其它传统肌松药组成的复方注射剂。US5767112罗库溴铵的肠外给药组合物含有肌松药和重量比为2-30％，且等离子点不大于7的两性离子物质，组合物的PH值为5.2-5.6。DE19903894公开了一种含有维库溴铵和罗库溴铵且具有协同作用的复方制剂。WO05068487公开了罗库溴铵的中间体及其制备方法，以及通过该中单体制备罗库溴铵的方法。US2006009485该专利涉及罗库溴铵纯化的方法，即采用对罗库溴铵加热去烷基化，得到去烷基化的罗库溴铵，然后重结晶纯化，再加化成罗库溴铵。US2006058275该专利涉及制备一种纯的稳定的固体粉末的罗库溴铵的方法：将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，沉淀分离，干燥湿的固体，用缓冲水溶液溶解，除去挥发的溶剂，收集干燥产品。US2006058276一种制备纯的罗库溴铵的方法，将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，分离湿的沉淀，干燥产品。目前，从以上公开的专利和文献资料中，均未发现有采用冻干法制备罗库溴铵冻干制剂的报道。
罗库溴铵化学结构如下：
罗库溴铵是中短时效的肌松药，但恢复迅速。无论是需要从肌松状态中快速恢复还是重复给药维持肌松，罗库溴铵在使用过程中都可灵活掌握。罗库溴铵的特点同时体现在心血管的稳定性(心率或血压几乎无或微小改变)；没有组胺的释放(而苄基异喹啉类肌松药多具有组胺释放如：顺苯磺酸阿曲库铵)；肾功能影响小；对体内代谢及离子平衡影响小；不升高眼压及颅内压；无类过敏反应(苯磺酸阿曲库铵有)；反复给药也无蓄积作用(维库溴铵和哌库溴铵有)；在体内几无代谢，主要由肝脏摄取，主要以原形由胆汁排除产物(而维库溴铵代谢产物有神经肌肉阻滞作用)；提高了病人用药过程中的安全性。
目前文献报道和上市的品种均为水针剂，含量为10mg/ml。在实际应用发现罗库溴铵的水溶液极易在17位水解，所以在上市产品的说明书中要求在2～8℃保存，有效期为三年，按此条件保存必然加大生产成本，而且不利于医院和患者储存。为了提高药物的稳定性，降低药物保存的条件要求，因此必要研制冷冻干燥制剂，即冻干粉针，为此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的提供了一种稳定的具体涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂，包含有效治疗量的罗库溴铵和冻干赋形剂，其中，冻干赋型剂：罗库溴铵(W/W)为1:1～5:1。
本发明的另一目的提供了一种制备罗库溴铵冻干制剂的方法。
如果被冻干的溶液中活性物质的量太低，以至于若没有赋型剂直接冻干后，固体饼状物体积明显缩小，并且出现硬壳和脆散。因此，必须加入适当的赋型剂使其冻干后外观洁白、均匀、细腻，而且成本要尽可能低廉。为此，本发明的罗库溴铵冻干制剂中的冻干赋型剂可选用乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等中的任一种或多种的组合，其中，乳糖和葡萄糖因为不能用于糖尿病患者，而水解明胶、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮又有引起过敏反应的可能，因此，本发明人优选甘露醇、甘氨酸或它们的组合物作为冻干赋型剂。在罗库溴铵冻干品的冻干赋型剂用量方面，除了要考虑冻干后的外观外，还要考虑冻干品在加入注射用水稀释成浓度为10mg罗库溴铵/ml的注射液后，其渗透压必须在人生理渗透压范围内，因为如果渗透压不合格，会造成溶血、比较疼痛等不良反应，虽然通过增减加入注射用水的量也可以控制渗透压，但这样势必会影响到罗库溴铵的浓度，会对罗库溴铵的药效造成无法预料的后果。经本发明人研究后发现，冻干赋型剂：罗库溴铵(W/W)为1:1～5:1时，可以既满足冻干外观的需要，又能基本满足注射用水稀释后使之等渗的要求，对于甘氨酸用作冻干赋型剂，用量进一步优选为甘氨酸：罗库溴铵(W/W)为2.0：1～3.0：1；对于甘露醇用作冻干赋型剂，用量进一步优先为甘露醇：罗库溴铵(W/W)为3.0：1～4.0：1。
除了冻干赋型剂外，该组合物中还可以加入其他物质用于调节渗透压和溶液酸碱度，其中调节渗透压的物质为一些盐类，如氯化钠、枸橼酸钠或醋酸钠等，其中枸橼酸钠和枸橼酸(柠檬酸)等酸性物质合用，得到缓冲对，起到调节、稳定酸碱度的作用。调节酸碱度可选用、盐酸、磷酸、氢氧化钠、柠檬酸钠等不易挥发的酸和碱。如果选用甘氨酸作为赋型剂，由于甘氨酸既具有酸性基团，又有碱性基团，在2％的浓度下，甘氨酸水溶液呈碱性，PH值约为8.5，所以可以直接加入酸就可以形成缓冲对。考虑到常用性，优选盐酸。在酸碱度选择上，经研究发现溶液的PH值为3.0～5.0的范围，罗库溴铵有更好的溶解性和稳定性，PH值优选为4.0。
本发明的罗库溴铵冻干制剂的方法，主要包括以下过程：
a.配制含冻干赋型剂的水溶液，加入酸、碱调节pH值至3.0～5.0；然后
b.加入罗库溴铵，搅拌或振摇，使其溶解，得到均匀的溶液；
c.冷冻上步配制好的溶液至-45℃，然后抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.66pa；
然后
d.将温度从-45℃升到30℃，开始减压升温干燥，得到冻干产品。
上述的方法中，步骤a中所说的pH值优选为4.0，所说的酸为盐酸或磷酸，优选盐酸；所说的碱为氢氧化钠或柠檬酸钠，优选柠檬酸钠。
本发明的罗库溴铵冻干制剂为冻干粉针剂，每剂含有效治疗量的罗库溴铵10-100mg，优选25-50mg，每次1-2支，或根据手术实际情况调整给药次数和用量。本发明的罗库溴铵冻干制剂在正常室温环境下很稳定，有利于生产、运输和医院和患者储存。
具体实施例
以下实施用于进一步说明和解释本发明，但能不限制本发明的范围。
实施1：
精密称取甘氨酸5.6g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0，加入精密称取的罗库溴铵2.5g，振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低到-45℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.66pa。按板温-45℃升到30℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到罗库溴铵冻干粉针。
实施2：
精密称取甘露醇4.5g、二水柠檬酸钠450mg，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0，加入精密称取的罗库溴铵1.25g，振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为2ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内，按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施3：
精密称取甘氨酸2.5g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0，加入精密称取的罗库溴铵2.5g，振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内，按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施4：
精密称取甘氨酸12.0g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0，加入精密称取的罗库溴铵2.5g，振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内，按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施例5参数测定
1、水分测定：根据2005年版《中国药典》附录VIIIM第一法所记载的水分测定方法步骤，测定实施1、实施2、实施3和实施4的冻干产品的外观、含水量，结果见表1：
表1 冻干结果
2、渗透压：
将按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品用5ml注射用水溶解和上市的罗库溴铵注射液(10mg罗库溴铵注/ml)各取0.5ml于自动冰点渗透压测定计测定渗透压。结果见表2：
表2 渗透压比较
结果表明实施1和实施2稀释后的渗透压在人生理渗透压范围内，而实施2和实施3则没有。
3、稳定性：
将按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品和上市的罗库溴铵注射液(10mg罗库溴铵注/ml)，分别放置于温度为60℃、40℃的条件下，10天后检测其含量，并与放置前比较。含量检测方法为高效液相法。结果见表3：
表3 稳定性结果
从上表可以看出，虽然在40℃时，按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品和上市的罗库溴铵注射液的稳定性没有什么差别，但在60℃的情况下，按实施1、实施2和实施4制备的冻干罗库溴铵的稳定性要明显强于罗库溴铵注射液。
Claims (8)
1.一种稳定的罗库溴铵冻干制剂，其特征在于：包含有效治疗量的罗库溴铵和冻干赋形剂，其中，冻干赋型剂∶罗库溴铵(W/W)为1∶1～5∶1，其中，所说的赋形剂选自以下物质中的一种或多种：乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮。
2.权利要求1所述的冻干制剂，所说的为赋形剂甘露醇、甘氨酸或它们的组合。
3.权利要求2所述的冻干赋型剂，所说的赋形剂为甘露醇，其中甘露醇∶罗库溴铵(W/W)为3.0∶1～4.0∶1。
4.权利要求2所述的冻干赋型剂，所说的赋形剂为甘氨酸，其中，甘氨酸∶罗库溴铵(W/W)为2.0∶1～3.0∶1。
5.一种制备权利要求1-4任一所述的罗库溴铵冻干制剂的方法，特征在于：
a.配制含冻干赋型剂的水溶液，加入酸或碱调节pH值至3.0～5.0；然后
b.加入罗库溴铵，搅拌或振摇，使其溶解；
c.冷冻上步配制好的溶液至-45℃，然后抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.66pa；然后
d.将温度从-45℃升到30℃，开始减压升温干燥，得到冻干产品。
6.权利要求5所述的方法，步骤a中所说的pH值为4.0。
7.权利要求5所述的方法，步骤a中所说的酸为盐酸或磷酸；所说的碱为氢氧化钠、柠檬酸钠或醋酸钠。
8.权利要求7所述的方法，步骤a中所说的酸为盐酸，所说的碱为柠檬酸钠。
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