CN101653412B - 一种稳定的罗库溴铵注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稳定的罗库溴铵静脉用组合物，其含有治疗有效量的罗库溴铵、EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na、pH值缓冲体系，EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na加入延缓了制剂在制备和储存过程中罗库溴铵17位酯键的水解，一方面使药液能够耐受热压灭菌过程中高温过程，另一方面减少了储存过程中制剂中罗库溴铵脱乙酰杂质含量的增加。本发明还提供了合理的药液制备方法，可以减少制备过程中罗库溴铵水解杂质的产生。罗库溴铵水解杂质的减少提高了制剂质量可控性和保证临床使用的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂领域，更具体地涉及一种稳定的罗库溴铵注射用组合物及其制备方法。
背景技术
罗库溴铵(Roeuronium Bromide)是中效非去极化甾醇肌松药，自1989年动物实验首次证实其具有可靠的神经-肌肉阻滞作用后，文献和临床应用报告相继报道并充分肯定了它的特点，即起效快、体内无蓄积作用、对心血管系统抑制作用弱、不升高眼内压和颅内压、无类过敏反应、对组胺释放最小等。上述优势已使它成为近20年来人们一直在寻求的可替代琥珀胆碱的肌肉松弛药。它除了能提供与琥珀胆碱相似的插管条件外，也适用于颅脑手术、眼科急诊手术及肾功不全患者的麻醉，成为在临床上具有良好发展前景的药物。欧洲专利EP 0287150中公开了它的合成方法和用途。WO0044334公开了罗库溴铵与其他传统肌松药组成的复方制剂。此外US5767112、DE19903894、WO05068487、US2006009485、US2006058275、US2006052879等对罗库溴铵的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。CN2007100721937公开一种罗库溴铵的合成方法，此合成路线避开了3位和17位羟基上选择性乙酰化，简化反应后的分离纯化过程。CN2007102019229公开了一种工艺简洁、操作便利、收率高、产品质量好的罗库溴铵制备方法。CN2006100543412公布一种罗库溴铵的冻干制剂，通过冻干工艺提高药物在制备和储存过程中的稳定性。
目前获准上市的罗库溴铵制剂为罗库溴铵注射液，由荷兰N.V.Organon公司开发，根据公布的产品说明书，其处方成分为：每mL含罗库溴铵10mg，醋酸钠2mg，氯化钠3.3mg，醋酸或氢氧化钠调节药液的pH值至4.0。
罗库溴铵的化学结构：
其结构中17位的酯键极易水解，形成脱乙酰基的降解产物(杂质C)，该杂质是罗库溴铵制剂在制备和储存过程中水解产物，是制剂产品中需要严格控制的杂质，它反映了药物降解程度。在EP5.4(欧洲药典)收载的罗库溴铵及其注射液的质量标准中，对杂质C进行了严格地定量控制。
杂质C的化学结构：
由于罗库溴铵17位酯键脱乙酰的性质，在制剂的生产和储存过程中，如何延缓药物水解成为制剂技术人员需要考虑的重要问题。CN 2006100543412采用冻干工艺提高罗库溴铵在制备和储存过程中的稳定性，但冻干工艺成本高、耗时长，更重要的是，冻干工艺只能采用无菌生产工艺，而不能采用热压灭菌(终端灭菌)工艺，无菌保证水平低。
目前按上市处方制备的罗库溴铵注射液，主要是通过控制产品的pH值来延缓药物的水解。在制备过程中，如果采用热压灭菌工艺，则工艺过程中的高温会造成制剂产品中杂质C含量明显增加且增加程度不可控，灭菌柜的型号、样品在灭菌柜中的位置、灭菌温度、时间对其杂质增加程度均有影响，极易造成注射液中杂质C的含量超标(超过罗库溴铵注射液药品质量标准所规定的杂质限度)，因此其制备过程中须采用无菌生产工艺，以避免热压灭菌过程中高温造成药物的降解。或者是采用杂质C含量极低的高纯度罗库溴铵的原料药进行制剂生产，以保证制剂终产品中杂质C的含量不超标。因此，现有注射液处方工艺的缺点 是：1)如果采用无菌生产工艺，则无菌保证水平低；2)如果采用高纯度的罗库溴铵的原料药，以抵消热压灭菌造成的杂质C含量的增加，则生产成本高，且终产品中杂质C含量也会明显增加且增加幅度不可控，容易超标；3)注射液在储存过程中，杂质C的含量也会明显增加。因此寻找能延缓罗库溴铵17位酯键的水解并且又能为人体所能接受的稳定剂，并合理设计制备工艺，使药液能够耐受热压灭菌过程中的高温，提高储存过程中的稳定性，控制注射液中杂质C的含量增加程度是尤为必要的。
我们通过大量的实验研究发现，除了严格控制药液的pH值外，在处方中加入某些金属螯合剂作为稳定剂可以延缓药物水解。我们对依地酸钙钠(EDTA-2Na-Ca)、依地酸二钠(EDTA-2Na)、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二巯基丙醇、二巯基丁二酸、二硫基丙磺酸钠、二乙烯三胺五乙酸等常用生理可接受的金属鳌合剂进行了筛选比较，发现EDTA-2Na或EDTA-2Na-Ca能够更有效地延缓罗库溴铵在17位的水解反应，使药液能够耐受终端灭菌中的高温过程，并降低储存过程中罗库溴铵的脱乙酰杂质含量。
研究中，我们发现，采用常规的浓配后稀释的配制顺序：称取处方量的柠檬酸(或醋酸)、稳定剂和罗库溴铵，加处方总量50％的注射用水溶解，活性碳过滤除热原，加入氢氧化钠调节pH值至4.0，加注射用水至全量，分装至安瓿瓶中，封口，115℃热压灭菌30分钟。采用此制备工艺，制剂成品中杂质C的含量明显高于所使用的罗库溴铵原料药中杂质C的含量，说明在制备过程中，17位的酯键发生了水解。通过摸索，我们意外发现，避免先将罗库溴铵溶解于高浓度柠檬酸(或醋酸)溶液中，而是先用处方总量80％以上的注射用水将柠檬酸(或醋酸)溶解，加入氢氧化钠调节pH值至4.0的范围内，配制成适合pH值的缓冲溶液，再加入药物和其他辅料，可以降低药物的水解程度。其主要可能的机理为：在高浓度的柠檬酸(醋酸)溶液中含有大量的H+，酯为弱碱性基团，酯分子中的两个氧原子都能够接受质子(H+)。
但由于烷氧基氧上的孤电子对与羰基共扼，部分电荷转移到羰基氧上，使羰基氧较烷氧基氧具有较大的电子云密度，所以质子化主要发生在羰基氧上。当质子化发生在羰基氧上，可按两种不同的方式异裂即为：第一种是酰氧键断裂生成酰基正离子，第二种是烷氧键断裂生成烷基正离子，在水的作用下，即发生酸催化下的酯水解反应。
罗库溴铵在17位酯键的空间位阻比较大，一般不易水解，但在高浓度H+作用下形成稳定酰正离子，当有水存在的时候，酰正离子与水作用发生水解，即生成罗库溴铵的脱乙酰降解产物，即杂质C。因此在制备过程中合理设计药物、辅料的溶解顺序，避免先将罗库溴铵溶解于高浓度柠檬酸或醋酸中，而是先将柠檬酸(或醋酸)和氢氧化钠缓冲系统溶解，配制成合适pH值的缓冲溶液，加入药物，可以防止药物水解。
发明内容
为了更好的理解本发明的内容，我们首先对一些专业术语解释如下。
“杂质C”，罗库溴铵的化学结构中17位的酯键极易水解，形成脱乙酰基的降解产物，该杂质是罗库溴铵制剂在制备和储存过程中主要杂质，在EP5.4(欧洲药典)收载的罗库溴铵及其注射液的质量标准中，对其进行了严格地定量控制，并命名为“杂质C”。
本发明的目的在于提供一种能够耐受热压灭菌工艺中的高温过程、且储存过程中杂质C含量增加程度更低、稳定性更好的罗库溴铵注射液。
本发明的另一目的提供了一种罗库溴铵注射液的制备方法，特别是通过合理设计药物、辅料的溶解顺序，尽量减少制备过程中杂质C含量的增加幅度。
本发明所述的罗库溴铵注射液包含治疗有效量的罗库溴铵、稳定剂、pH值调节剂。能够耐受热压灭菌的高温过程，在制备和储存过程中，稳定剂能够延缓药液中罗库溴铵17位酯键水解，减少杂质C的产生。
本发明所述的稳定剂可以为金属鳌合剂，具体为EDTA-2Na-Ca和EDTA-2Na其中的一种或组合。
本发明主要内容是利用EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na作为稳定剂，延缓17位酯键的水解，一方面使药液更能耐受制备过程中热压灭菌的高温过程，另一方面减少储存过程中杂质C的产生。
本发明所述的罗库溴铵注射液中EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na的浓度范围0.2mg/ml～20mg/ml，优选用量范围为1mg/ml～10mg/ml。
本发明中，EDTA-2Na-Ca更能为生理上所接受，因此本发明其所述的金属鳌合剂优选为EDTA-2Na-Ca，用量范围为为1mg/ml～10mg/ml。
本发明所述的罗库溴铵注射液含有成的pH值缓冲系统，选自柠檬酸-柠檬酸钠缓冲系统或醋酸-醋酸钠缓冲系统，缓冲系统的浓度范围为1mg/ml-5mg/ml。稳定性研究结果表明该浓度的缓冲系统能够保证在制备和储存过程中药液的pH值保持在3.8-4.0的范围内。
本发明所述的罗库溴铵注射液，含有治疗有效量的罗库溴铵，浓度范围为1mg/ml-20mg/ml；优选为10mg/ml，单位剂量为50mg/支-100mg/支。
本发明所述的罗库溴铵注射液制备方法为：称取处方量的柠檬酸(或醋酸)，加处方总量80％以上的注射用水溶解，加入氢氧化钠调节pH值至4.0，加入药物和其他辅料，搅拌溶解，调节pH值至3.8-4.0，加入溶液体积的0.1％(重量/体积)活性碳搅拌吸附热原，过滤脱碳，补加注射用水至全量，分装，灌封，115℃，热压灭菌30分钟，即得成品。
实施例
以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1不同金属鳌合剂稳定效果的比较
罗库溴铵注射液的配方见表1：
表1罗库溴铵注射液配方表
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 罗库溴铵 | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g |
| 醋酸 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| EDTA-2Na | 15g | - | - | - | - | - | - |
| EDTA-2Na-Ca | - | 15g | - | - | - | - | - |
| 环己二胺四醋酸钠 | - | - | 15g | - | - | - | - |
| 二巯基丙醇 | - | - | - | 15g | - | - | - |
| 二巯基丁二酸 | - | - | - | - | 15g | - | - |
| 二硫基丙磺酸钠 | - | - | - | - | - | 15g | - |
| 二乙烯三胺五乙酸 | - | - | - | - | - | - | 15g |
| 氢氧化钠或醋酸调节 pH值至 | 4.02 | 4.01 | 3.99 | 4.03 | 4.02 | 4.03 | 4.01 |
| 注射用水 | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml |
制备工艺：按上表处方称取处方量的醋酸，加处方总量80％以上的注射用水溶解，加入氢氧化钠调节pH值至4.0，依次加入其他辅料和药物，搅拌溶解，氢氧化钠或醋酸调节pH值至4.0，加入溶液体积的0.1％(重量/体积)活性碳搅拌吸附热原，过滤脱碳，补加注射用水至全量，按单位剂量5m1分装于安瓿中，封口，115℃，热压灭菌30分钟，即得成品。
将上述制备的处方1～处方7罗库溴铵注射液样品同时置于60℃烘箱内，放置10天，分别于0天、10天测定样品中杂质C的含量。样品的0天杂质C测定结果表明，处方1～处方2样品中杂质C的含量增加幅度明显小于处方3～处方7，说明含有EDTA-2Na和EDTA-2Na-Ca的药液能更好地耐受热压灭菌过程中的高温。10天样品中杂质C含量的测定结果表明，处方1～处方2样品中杂质C的含量明显低于处方3～处方7的样品，说明EDTA-2Na和EDTA-2Na-Ca可以有效延缓储存过程中药物的水解。具体数据见表2。
表2杂质C含量测定结果
实施例2EDTA-2Na或EDTA-2Na-Ca浓度范围的筛选
罗库溴铵注射液的配方见表3：
表3罗库溴铵注射液配方表
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 罗库溴铵 | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g |
| 醋酸 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| EDTA-2Na | 0.1g | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| EDTA-2Na | 1g | |||||||||
| EDTA-2Na | - | 10g | - | - | - | - | - | - | ||
| EDTA-2Na | - | - | 30g | - | - | - | - | - | ||
| EDTA-2Na | - | - | - | 100g | - | - | - | - | ||
| EDTA-2Na-Ca | - | - | - | - | 0.1g | - | - | - | ||
| EDTA-2Na-Ca | 1g | |||||||||
| EDTA-2Na-Ca | - | - | - | - | 10g | - | - | |||
| EDTA-2Na-Ca | - | - | - | - | - | - | 30g | - | ||
| EDTA-2Na-Ca | - | - | - | - | - | - | - | 100g | ||
| 氢氧化钠或醋酸调 节pH值至 | 4.02 | 4.01 | 4.03 | 4.03 | 4.03 | 4.01 | 4.01 | 4.02 | 4.04 | 4.05 |
| 注射用水 | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml |
| 原料药杂质C含量 (％) | 0.23 | 0.23 | 0.23 | 0.23 | 0.23 | 0.23 | 0.23 | 0.23 | 0.23 | 0.23 |
| 制剂中杂质C的含 量(％) | 0.85 | 0.64 | 0.36 | 0.35 | 0.32 | 0.91 | 0.59 | 0.35 | 0.32 | 0.33 |
| 制备过程杂质C增 加幅度(％) | 0.62 | 0.41 | 0.13 | 0.12 | 0.09 | 0.68 | 0.36 | 0.12 | 0.09 | 0.1 |
制备工艺：按上表处方称取处方量的醋酸，加处方量80％以上的注射用水溶解，加入氢氧化钠调节pH值至4.0，依次加入其他辅料和药物，搅拌溶解，氢氧化钠或醋酸调节pH值至4.0，按加入溶液体积的0.1％(重量/体积)活性碳搅拌吸附热原，过滤脱碳，补加注射用水至全量，按单位剂量5ml分装于安瓿中，封口，115℃，热压灭菌30分钟，即得成品。
根据制剂成品中杂质C的含量增加幅度判断，稳定剂浓度低至0.02mg/ml (本实施例中处方1和处方6)，样品中杂质C含量明显增加，增加幅度与不加稳定剂的处方无显著差异(实施例3的处方8)说明在稳定剂在低浓度范围内，无稳定效果。随着稳定剂浓度增加至0.2mg/ml(本实施例中处方2和处方7)，杂质C含量开始降低，结合实施例3中处方1～处方7稳定剂的浓度范围，稳定剂浓度增至1mg/ml(实施例3中处方1、处方3、处方5)以上时，则样品在制备和储存过程中杂质C含量增加幅度明显降低，具有明显稳定效果，但稳定剂浓度超过10mg/ml时达到20mg/ml时(本实施例中处方5、处方10)，稳定效果并不因为稳定剂浓度的增加而提高，因此结合实施例2、实施例3的研究结果确定稳定剂的浓度在0.2mg/ml～20mg/ml的范围内，所加的稳定剂能够降低终产品中杂质C的含量，在稳定剂的浓度范围在1mg/ml～10mg/ml，稳定效果最优。
实施例3
罗库溴铵注射液的配方见表4：
表4罗库溴铵注射液配方表
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8(市售处 方) |
| 罗库溴铵 | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g | 50g |
| 柠檬酸 | 5g | 25g | 5g | 25g | - | - | - | - |
| 醋酸 | - | - | - | - | 5g | 10g | 25g | 10g |
| EDTA-2Na | 5g | 50g | - | - | - | - | - | - |
| EDTA-2Na-Ca | - | - | 5g | 50g | 5g | 50g | 50g | - |
| 氢氧化钠或醋 酸(柠檬酸) 调节pH值至 | 4.05 | 4.03 | 4.06 | 4.04 | 4.01 | 4.03 | 4.02 | 4.02 |
| 注射用水 | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml | 5000ml |
制备工艺：按上表处方称取处方量的柠檬酸(或醋酸)，加处方量80％以上的注射用水溶解，加入氢氧化钠调节pH值至4.0的范围内，依次加入其他辅料和药物，搅拌溶解，氢氧化钠或醋酸(柠檬酸)调节pH值至4.0，按加入溶液体积的0.1％(重量/体积)活性碳搅拌吸附热原，过滤脱碳，补加注射用水至全量，按单位剂量5ml分装于安瓿中，封口，115℃，热压灭菌30分钟，即得成品。
实施例4影响因素实验
将实施例3制备的处方1～处方7的罗库溴铵注射液样品和处方8(国外市售注射液配方)样品同时置于60℃烘箱内，放置10天，分别于0天、10天测定样品中杂质C的含量。样品的0天杂质C测定结果表明，含有稳定剂的处方在制备完毕后，处方1～处方7(含有稳定剂)样品中杂质C的含量增加幅度明显小于处方8(不含稳定剂)，说明含有稳定剂的药液能更好地耐受热压灭菌过程中的高温。影响因素实验结果表明，处方1～处方7样品中杂质C的含量明显低于处方8的样品，说明EDTA-2Na和EDTA-2Na-Ca浓度范围在1mg/ml～10mg/ml范围内可以有效延缓储存过程中药物的水解。具体数据见表5。
表5杂质C含量测定结果
实施例4
考察pH值对样品中杂质C含量的影响。
按表6的配方制备不同pH值的罗库溴铵注射液，制备工艺同实施例1。将制备的不同pH值的样品同时置于60℃烘箱内，放置10天，分别于0天、10天测定样品中杂质C的含量。结果表明，pH值范围3.8～4.0的样品放置10天后样品中杂质C的增加幅度相似，处方4(pH值5.0)、处方5(pH值6.0)样品的杂质C的增加幅度明显高于处方1～处方3。具体数据见表6。
表6不同pH值样品的影响因素实验结果
实施例5
按实施例4中处方2的配方，采用不同的制备工艺(溶解顺序)，比较不同工艺过程造成的制剂终产品中杂质C的增加程度。
制备工艺1：称取处方量的醋酸，加处方总量80％以上的注射用水溶解，加入氢氧化钠调节pH值至4.0的范围内，依次加入其他辅料和药物，搅拌溶解，氢氧化钠或醋酸调节pH值至4.0，按加入溶液体积的0.1％(重量/体积)活性碳搅拌吸附热原，过滤脱碳，补加注射用水至全量，灌封，115℃，热压灭菌30分钟，即得成品。
制备工艺2：称取处方量的醋酸、药物、EDTA-2Na，加处方总量50％以上的注射用水溶解，加入氢氧化钠调节pH值至4.0的范围内，依次加入其他辅料和药物，搅拌溶解，氢氧化钠或醋酸调节pH值至4.0，按加入溶液体积的0.1％(重量/体积)活性碳搅拌吸附热原，过滤脱碳，补加注射用水至全量，灌封，115℃，热压灭菌30分钟，即得成品。
测定不同工艺制备的样品中杂质C的含量，并与所使用的罗库溴铵原料药中的杂质C的含量进行对比，考察制备工艺对制剂产品中杂质C含量的影响。结果见表7。
表7不同工艺中制剂产品杂质C的含量
| 制备工艺1 | 制备工艺2 | |
| 原料药的杂质C含量(％) | 0.23 | 0.23 |
| 终产品中杂质C含量(％) | 0.36 | 0.58 |
| 杂质C含量增加量(％) | 0.13 | 0.35 |
结果表明：采用制备工艺1制备的罗库溴铵注射液中杂质C的含量明显低于制备工艺2制备的罗库溴铵注射液中杂质C的含量，说明在制备工艺1更加合理。由此得出结论，在制备过程中，应避免先将罗库溴铵溶解于高浓度的醋酸(柠檬酸)中(避免将罗库溴铵溶解于强酸环境)，而是先用氢氧化钠溶液将醋酸(柠檬酸)溶液pH值调节值4.0范围内，再加入稳定剂和药物，可以避免药物降解。
实施例6
性能测试-稳定性
将实施例2中处方6样品(含稳定剂样品)和处方8样品(市售配方样品)进行加速实验(30℃，60％RH)，分别于1、2、3、6月取样，测定样品的可见异物、pH值、杂质C含量、含量，观察样品的各项指标的变化情况，结果见表8。
表8稳定性考察结果
结果表明：样品放置6个月后，处方6的样品的杂质C的含量由0.34％增加至0.65％，增加的幅度为0.31％，而处方8样品的杂质C的含量由0.81％增加至1.92％，增加幅度为1.11％，说明稳定剂的加入延缓了药物的降解。
Claims (6)
1.一种稳定的供静脉给药的罗库溴铵注射液，其特征在于所述注射液含有：
1)治疗有效量罗库溴铵，浓度范围为1mg／mL～20mg／mL；
2)pH值3.8～4.0的柠檬酸盐或醋酸盐的缓冲体系；
3)金属螯合剂依地酸钙钠(EDTA-2Na-Ca)或依地酸二钠(EDTA-2Na)，用量范围为0.2mg／mL～20mg／mL。
2.根据权利要求1所述的罗库溴铵注射液，其特征在于：所述治疗有效量罗库溴铵的浓度为10mg／mL。
3.根据权利要求1所述的罗库溴铵注射液，其特征在于：所述治疗有效量罗库溴铵的单位剂量为50mg／支～100mg／支。
4.根据权利要求1所述的罗库溴铵注射液，其特征在于：所述的柠檬酸盐或醋酸盐的浓度范围为1mg／mL～5mg／mL。
5.根据权利要求1所述的罗库溴铵注射液，其制备步骤包括：所述的金属螯合剂、药物溶解于pH值3.8～4.0的柠檬酸或醋酸缓冲盐水溶液中，活性碳吸附热原，热压灭菌。
6.根据权利要求4、5所述的罗库溴铵注射液的制备方法，其中制备步骤特征为：1)称取处方量的柠檬酸，加处方量80％以上的注射用水溶解；2)加入氢氧化钠调节pH值至4.0的范围内，再依次加入金属螯合剂、药物、搅拌溶解，调节pH值至3.8～4.0；3)按加入溶液体积的0.1％(重量／体积)活性碳搅拌吸附热原，过滤脱碳，补加注射用水至全量，分装，封口；4)115℃，热压灭菌30分钟，即得成品。
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