CN102949339B - 一种含有罗库溴铵的注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有罗库溴铵的注射剂，以罗库溴铵为活性成分与药学上可接受的载体为辅料制备成注射剂。本发明通过加入1%-5%的醋酸盐缓冲溶液来维持体系的pH值，在维持体系pH值的同时，增加了溶液的稳定性，抑制了在制备过程中主药的降解，提高了主药的稳定性，减少了在热压灭菌过程中罗库溴铵杂质C产生的数量。最终，得到了稳定性良好，质量稳定，适合长期储存的罗库溴铵注射剂。

Description

一种含有罗库溴铵的注射剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有罗库溴铵的注射剂及其制备方法。

背景技术

罗库溴铵(rocuronium bromide)是中效非去极化甾醇肌松药，自1989 年动物实验首次证实其具有可靠的神经-肌肉阻滞作用后，文献和临床应用报告相继报道并充分肯定了它的特点，即起效快、体内无蓄积、对心血管系统抑制作用弱、不升高眼内压和颅内压、无类过敏反应、对组胺释放影响小等特点。上述优势己使它成为近20 年来人们一直在寻求的可替代琥珀胆碱的肌肉松弛药。它除了能提供与琥珀胆碱相似的插管条件外，也适用于颅脑手术、眼科急诊手术及肾功能患者的麻醉，成为在临床上具有良好发展前景的药物。

欧洲专利EP 0287150 中公开了它的合成方法租用途。WO0044334公开了罗库溴铵与其他传统肌松药组成的复方制剂。此外US5767112、DE19903894 、W005068487 、US2006009485 、US2006058275、US2006052879 等对罗库溴铵的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。

CN200710072193.7 公开一种罗库溴铵的合成方法，此合成路线避开了3位和17 位羟基选择性乙酰化，简化反应后的分离纯化过程。

CN200710201922.9公开了一种工艺简洁、操作便利、收率高、产品质量好的罗库溴铵制备方法。

CN200610054341.2 公布一种罗库溴铵的冻干制剂，通过冻干工艺提高了药物在制备和储存过程中的稳定性。

CN200910177540.6公开了一种稳定的罗库溴铵注射用组合物，其含有治疗有效量的罗库溴铵、EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na、pH值缓冲体系，EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na的加入延缓了制剂在制备和储存过程中罗库溴铵17位酯键的水解，一方面使药液能够耐受热压灭菌过程中的高温，另一方面减少了储存过程中，制剂中罗库溴铵脱乙酰杂质含量的增加。

目前获准上市的罗库溴铵制剂为罗库溴铵注射液，由荷兰N.V.Organon 公司开发，跟据公布的产品说明书，其处方成分为：每mL含罗库溴铵10mg ，醋酸钠2mg，氯化钠3.3mg，醋酸或氢氧化钠调节药液的pH值至4.0。

罗库溴铵的化学结构如下：

其结构中17 位的酯键极易水解，形成脱乙酰基的降解产物(杂质C)，该杂质是罗库溴铵制剂在制备和储存过程中的水解产物，是制剂产品中需要严格控制的杂质，它反映了药物降解程度。在EP7.0 (欧洲药典〉收载的罗库溴铵及其注射液的质量标准中，对杂质C 进行了严格地控制，规定其限度不大于0.3%。杂质C 的化学结构:

由于罗库溴铵17 位酯键脱乙酰的性质，在制剂的生产和储存过程中，如何延缓药物水解成为制剂技术人员需要考虑的重要问题。

CN200610054341.2 采用冻干工艺提高罗库溴铵在制备和储存过程中的稳定性，但冻干工艺成本高、耗时长，更重要的是，冻干工艺只能采用无菌生产工艺，而不能采用热压灭菌〈终端灭菌〉工艺，无菌保证水平低。

CN200910177540.6公开了通过在制剂处方中加入金属离子螯合剂，EDTA-2Na等可以使处方经受热压灭菌过程中的高温。其原理为溶液中残留的金属离子，会对罗库溴铵结构中17位酯键的水解反应产生催化作用。通过加入金属离子螯合剂除去溶液中的金属离子，使得酯键的水解反应失去金属离子的催化作用，从而减慢了该酯键的降解。但是该方法需在注射液中引入金属离子螯合剂，从而带来了额外的安全性风险。尤其是EDTA-2Na的加入，由于其极强的金属离子螯合作用，会螯合血液中的钙离子，从而引起病人血钙降低，对于低血钙病人尤其不利。

目前按上市处方制备的罗库溴铵注射液，主要是通过控制产品的pH值来延缓药物的水解。在制备过程中，如果采用热压灭菌工艺，则工艺过程中的高温会造成制剂产品中杂质C 含量明显增加且增加程度不可控，灭菌柜的型号、样品在灭菌柜中的位罩、灭菌温度、灭菌时间对其杂质增加程度均有影响，极易造成注射液中杂质C 的含量超标（超过罗库溴铵注射液药品质量标准所规定的杂质限度)，因此其制备过程中需采用无菌生产工艺，以避免热压灭菌过程中高温造成药物的降解，或者是采用杂质C 含量极低的高纯度罗库溴铵的原料药进行制剂生产，以保证制剂终产品中杂质C 的含量不超标。

因此，现有注射液处方工艺的缺点是:

1)如果采用无菌生产工艺，则无菌保证水平低；

2) 如果采用高纯度的罗库溴铵的原料药，以抵消热压灭菌造成的杂质C的含量增加，则生产成本高，且终产品中杂质C 含量也会明显增加且增加幅度不可控，容易超标；

3) 注射液在储存过程中，杂质C 的含量也会增加；

4）金属离子螯合剂的加入引入了额外的辅料，增加了安全性风险。

因此寻找能延缓罗库溴铵17 位酯键的水解并且又能为人体所能接受的稳定方法，并合理设计制备工艺，使药品能够承受热压灭菌过程中的高温，提高储存过程中的稳定性，控制注射液中杂质C 的含量增加程度是尤为必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好、副作用少、疗效显著的罗库溴铵注射剂。

本发明所述的罗库溴铵注射剂，采用氯化钠作为渗透压调节剂。罗库溴铵浓度为10mg/ml(m/v)，注射液最终pH值为4.0-5.0。

本发明所述罗库溴铵注射剂，由以下成分组成：

用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值4-5。

优选的，本发明所述罗库溴铵注射剂，由以下成分组成：

用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值到4。

其中，所述氯化钠为渗透压调节剂，其用量范围为0-20.625g。

其中，所述冰醋酸为纯醋酸，为100%浓度的醋酸 。

本发明的另一个目的在于提供罗库溴铵注射剂的制备方法。

本发明所述注射剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1.取处方量90%注射用水，依次加入冰醋酸，氯化钠，搅拌，使溶解；

步骤2.取处方量罗库溴铵加入到上述溶液中，搅拌，使完全溶解；

步骤3.用醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值，至4.0-5.0；

步骤4.以注射用水定容上述所得溶液至5000ml；

步骤5.以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除

去热原及可能存在的微生物，并检测其中罗库溴铵含量；

步骤6.将上述所得药液分装于无色中性硼硅玻璃安瓿中，充氮，熔封；

步骤7.将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中，开启灭菌柜；

步骤8.设定灭菌条件为121℃，15min，进行灭菌；

步骤9.灯检，即得成品。

本发明的制剂可以制备成不同规格的注射制剂，如：2.5ml/支，5ml/支，10ml/支。

本发明所述罗库溴铵注射液采用1%-5%（v/v）的醋酸盐缓冲溶液为缓冲体系。当溶液中缓冲盐过多时，比如含有超过2%的醋酸钠时，其渗透压将高于人体渗透压。为此，我们查阅了《中国药典》二部，制剂通则，附录I B注射剂中，关于注射剂渗透压的规定，即除另有规定外静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录IX G）检查，应符合规定。按此规定，罗库溴铵注射液为小容量注射液，不属于静脉输液，所以可以不对其渗透压进行严格控制。但考虑到醋酸盐缓冲液对人体的刺激性，故对醋酸盐浓度不高于5%（v/v）的罗库溴铵注射液进行研究。

本发明为了有效的保证产品的质量，除了通过严格控制药液的pH值外，还通过提高缓冲盐的浓度来延缓药物水解。我们对含有不同浓度缓冲盐的罗库溴铵注射液进行了研究，发现当缓冲盐浓度超过1%时，所制备的注射液能够有效地延缓罗库溴铵分子中17位酯键的水解反应，使药液能够耐受终端灭菌中的高温过程。其原理为，随着缓冲盐浓度的增加，其缓冲能力随之增加，即对抗外界条件变化的能力有所增加。当缓冲盐浓度增加到一定程度之后，溶液pH对于温度的升高，变得不敏感，即溶液pH在热压灭菌过程中，仅会产生小幅度的变化，该变化仍在酯键稳定的pH范围之内，故在热压灭菌时，酯键的水解仅由于温度的升高，从而大大降低了热压灭菌过程中17位酯键的降解，即降低了热压灭菌过程中罗库溴铵杂质C的产生数量，同时由于严格控制溶液pH值在其稳定pH范围内，故在存储过程中，杂质C的增加也得到明显改善，最终得到了可以承受121℃热压灭菌的罗库溴铵注射液，该注射液稳定性良好，质量稳定，适合长期储存的罗库溴铵注射剂。

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明进一步说明，但不作为限制。

实施例1. 罗库溴铵注射剂(5ml/支)

处方：

制备方法：

1.取处方量90%注射用水，依次加入冰醋酸，氯化钠，搅拌，使溶解。

2.取处方量罗库溴铵加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解。

3.以10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值，至4.0。

4.以注射用水定容上述所得溶液至5000ml。

5.以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热原及可能存在的微生物，并检测其中罗库溴铵含量。

6.将上述所得药液分装于无色中硼硅玻璃安瓿中，5ml/支，充氮，熔封。

7.将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中，开启灭菌柜。

8.设定灭菌条件为121℃，15min，进行灭菌。

9.灯检，即得成品。

实施例2. 罗库溴铵注射剂(2.5ml/支)

处方：

制备方法：

1.取处方量90%注射用水，依次加入冰醋酸，氯化钠，搅拌，使溶解。

2.取处方量罗库溴铵加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解。

3.以10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值，至4.0。

4.以注射用水定容上述所得溶液至5000ml。

5.以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热原及可能存在的微生物，并检测其中罗库溴铵含量。

6.将上述所得药液分装于无色中硼硅玻璃安瓿中，2.5ml/支，充氮，熔封。

7.将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中，开启灭菌柜。

8.设定灭菌条件为121℃，15min，进行灭菌。

9.灯检，即得成品。

实施例3. 罗库溴铵注射剂(10ml/支)

处方：

制备方法：

1.取处方量90%注射用水，依次加入冰醋酸，氯化钠，搅拌，使溶解。

2.取处方量罗库溴铵加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解。

3.以10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值，至4.0。

4.以注射用水定容上述所得溶液至5000ml。

5.以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热原及可能存在的微生物，并检测其中罗库溴铵含量。

6.将上述所得药液分装于无色中硼硅玻璃安瓿中，10ml/支，充氮，熔封。

7.将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中，开启灭菌柜。

8.设定灭菌条件为121℃，15min，进行灭菌。

9.灯检，即得成品。

实验例1、

A．不同浓度醋酸盐缓冲溶液对pH值的影响

分别配制0.5%-10%的冰醋酸溶液100ml，以1molNaOH溶液调节溶液pH值至4.0。

1.分别取0.5ml，1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，8ml，10ml冰醋酸，溶于80ml纯化水中，以1molNaOH溶液调节溶液pH值至4.0，以纯化水定容至100ml，得0.5-10%醋酸盐缓冲溶液。

2.取上述八份醋酸盐缓冲溶液各20ml置适宜容器中，置水浴中加热至50℃，测定pH。计算得pH变化范围，观察pH变化范围随醋酸浓度的变化。

结果如下表所示：

实验结果显示：随着缓冲液浓度的增加，溶液pH值变化率逐渐缩小，选用1-10%醋酸盐缓冲溶液可以有效的控制pH变化率在0.1以下。但考虑到醋酸盐缓冲液对人体的刺激性，故优选1-5%醋酸盐缓冲溶液。

B.各实施例样品6个月加速稳定性数据

按实施例1中处方1-5分别制备罗库溴铵注射剂样品。在25℃±2℃，60%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：

注：以上五个批次注射液所用原料药中杂质C含量为0.05%。

在加速稳定性研究中发现，本发明制备的罗库溴铵注射剂比现已上市的罗库溴铵注射剂具有更好的稳定性，主要体现在制剂的杂质C及其他杂质检查项。采用本专利方法生产的罗库溴铵注射剂以及在加速稳定性试验后杂质含量均远远低于罗库溴铵注射剂进口标准JX20000288中规定的杂质限度（杂质C含量不超过3%，其他杂质不超过0.5%）。

Claims (4)

1.一种含有罗库溴铵的注射剂，由以下成分组成：

罗库溴铵          50g

冰醋酸            50ml-250ml

氯化钠            适量

注射用水          定容至5000ml

共制成            1000支

用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值到4，注射液采用1%-5%的醋酸盐缓冲溶液为缓冲体系，氯化钠为渗透压调节剂，其用量范围为0-20.625g。

2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，由以下成分组成：

罗库溴铵      50g

冰醋酸        50ml

氯化钠        20.625g

注射用水      定容至5000ml

用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值到4。

3.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，由以下成分组成：

罗库溴铵      50g

冰醋酸        250ml

注射用水      定容至5000ml

用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值到4。

4.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，注射剂共制成500支，或2000支。