CN101623291B - 一种地塞米松磷酸钠注射液 - Google Patents

Abstract

一种地塞米松磷酸钠注射液，由地塞米松磷酸钠0.1％～1％，药用丙二醇0～2％，磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠=0～1∶10的混和磷酸盐缓冲剂0.01％～0.1％，以及余量的注射用水构成，所使用的地塞米松磷酸钠原料药优选采用喷雾干燥方法生产。

Description

一种地塞米松磷酸钠注射液

技术领域：

本发明涉及一种皮质激素制剂，特别是含有地塞米松磷酸钠的制剂。

背景技术：

地塞米松磷酸钠(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE，简称“地钠”)是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为地钠注射液。由于地钠生产工艺有所不同，国内和国外的地钠注射液的配方中应用的辅料也有所不同，例如国外10mg/ml规格的地钠注射液中所用辅料为每ml注射液含有13.5mg二水柠檬酸钠，10mg苯甲醇，以及可将pH调节到7.0～8.5的柠檬酸或氢氧化钠(http://www.appdrugs.com/PIs/Dexamethasone_45955A.pdf)。

然而，含有苯甲醇的注射液在肌肉注射尤其是给儿童使用时容易产生严重的不良反应如臀肌挛缩症，国家食品药品监督管理局发布的“关于加强苯甲醇注射液管理的通知”(国食药监注[2005]263号)也要求凡是含有苯甲醇的注射液，应禁用于儿童肌肉注射。而采用国产原料的地钠注射液的处方，以5mg/ml为例，所用的辅料为每ml注射液含有2mg亚硫酸氢钠、300mg丙二醇以及将pH调节至8.0～8.4的氢氧化钠溶液。所述的丙二醇即药用丙二醇，为1，2-丙二醇，又称甲基乙二醇，分子式为C3H8O2，在地钠注射液中起到助溶和稳定制剂的作用。虽然美国食品药品管理局(FDA)及美国化妆品成分审核委员会，大致上都认定丙二醇安全性较高，并且中国药典2005年版第896页收载有丙二醇，但在丙二醇的物质安全资料表(Material Safty Date Sheets)上，则谈到了丙二醇对皮肤具有原发性刺激作用，有可能会引起主观上的灼热感、刺痛感及痒感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶剂的特性，长期使用高浓度的丙二醇，对表皮皮脂结构会有影响；此外，由于丙二醇对皮肤和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在浓度较高，密封使用的情况下，更容易引起皮肤发红、起红疹、脱皮刺痒及粗糙的情形；约有1～5％的人会在接触到丙二醇时产生局部皮肤过敏性湿疹反应即过敏性皮炎，而对于过敏性体制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或药品会引起全身性皮肤过敏反应。

事实上在国外，早在上世纪三十年代开始就着手对丙二醇安全性进行了深入的研究，积累了大量资料，目前已发表的相关安全性及临床研究文献有160多篇。上世纪70年代，G.Martin在儿科杂志撰文指出，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年K.Arulananthan报道了丙二醇的中枢毒性。此后1985～1988年间，Demey及其合作者报道静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。Fligner报告了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，由于丙二醇的透皮吸收，血中丙二醇峰浓度高达1059μg/ml，除由高渗造成的不良反应外，患者尚可出现呼吸、心跳停止。此后Keiner报告，5名患者接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6～711μg/ml和11～599μg/ml，由于丙二醇的代谢，病员出现了乳酸性酸中毒。由此可见，作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应，其安全性令人堪忧。

由此可以看出，虽然每支地塞米松磷酸钠注射液的所用的丙二醇用量不大，但仍存在着一定的风险，尤其是在长期或大量使用时，对人体潜在的危害较大。

中国专利申请CN200610048586.4公开了一种药用丙二醇用量为体积比4％～6％的地塞米松磷酸钠注射液。虽然与现有技术相比，降低了丙二醇的用量，但是在长期大量使用，或对于敏感体质人群，仍存在着潜在危害。

发明内容

为了克服现有技术中的问题，我们提供了一种新的地塞米松磷酸钠注射液，所述的注射液由以下成分构成：

地塞米松磷酸钠0.1％～1％，药用丙二醇0～2％，磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠＝0～1∶10的磷酸盐缓冲剂0.01％～0.1％，以及余量的注射用水。

所述地塞米松磷酸钠用量优选为0.2％～0.5％，特别优选为0.2％或0.5％。

所述的药用丙二醇用量优选为0～1％，特别优选为0。

所述的磷酸盐缓冲剂优选为0.01％～0.05％。

所述的注射液的pH优选7～8.5，优选必要时采用0.1mol/L的NaOH溶液或0.1mol/L的HCl溶液调节注射液的pH值。

所述的地塞米松磷酸注射液，优选由以下成分构成：

地塞米松磷酸钠0.2％～0.5％，药用丙二醇0～1％，磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠＝0～1∶10的混和磷酸盐缓冲剂0.01％～0.05％，以及余量的注射用水。

所述的地塞米松磷酸钠注射液中，还可以加入注射剂中常见的附加剂，所述的附加剂的加入可以按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)第三章第二节中表3-4公开的附加剂种类和浓度范围添加。优选加入作为螯合剂的依地酸二钠0.01％～0.1％，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、α-生育酚、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种0.05％～0.2％，作为渗透压调节剂的0.4％～0.9％氯化钠、4％～5％葡萄糖、1％～2.5％甘油，以上各种附加剂可以加入一种或几种。

以上所述百分比均为重量百分比。

本发明所述的地塞米松磷酸钠原料药优选采用如下生产工艺方法制得：

(1)将一定量地塞米松磷酸钠溶于10～15倍(重量比)注射用水中，搅拌至全溶得到药液(1)。

(2)将药液(1)进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：

热空气流量：0.5～0.75m³/min    热空气入口温度：110～130℃

热空气出口温度：85～95℃       热空气压力：100～150kpa(表压)

药液流速：5～10ml/min

所述的生产工艺，优选喷雾干燥条件如下

热空气流量：0.7～0.75m³/min    热空气入口温度：120～130℃

热空气出口温度：85～95℃

热空气压力：120～150kpa(表压)

药液流速：5～10ml/min

配制方法

所述的地塞米松磷酸钠注射液的配制方法包括但不仅限于以下方法，还可以采用各种公知的注射液配制方法。如《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)第三章中公开的各种注射液配制方法。

所述的地塞米松磷酸钠注射液可以采用以下方法配制：

将处方量地塞米松磷酸钠溶于适量的注射用水中，

加入处方量的磷酸盐缓冲液，以及其他的附加剂搅拌均匀，加注射用水至全量，过滤、分装、灭菌得到注射液。

在配制封装过程中优选采用充氮形式避免氧化的情况发生。

具体实施方式：

具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。该具体实施方式中所有实施例均配制1000ml的注射液，在配制封装过程中采用充氮方法避免氧化发生，并采用安瓿瓶包装。

具体配制中，混和磷酸盐缓冲剂采用以下方法加入：将磷酸氢二钠和磷酸二氢钠分别用注射用水配制成为0.2mol/L的溶液，配制时按照处方中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的比例和用量加入相应体积的溶液。

以下实施例中所用地塞米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，符合中国药典2005版标准，批号为20070802

在使用实施例制得的地塞米松磷酸钠原料药注射液配制封装过程中优选采用充氮形式避免氧化的情况发生。

实施例1  制备注射液

地塞米松磷酸钠    5g

磷酸氢二钠        1g

将处方量地塞米松磷酸钠溶于适量的注射用水中，加入处方量的磷酸盐缓冲液，搅拌均匀，调节pH至8.0。加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。

实施例2

地塞米松磷酸钠    1g

磷酸氢二钠        1g

磷酸二氢钠        0.05g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水中加入处方量的磷酸盐缓冲液，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠1mg。

实施例3

地塞米松磷酸钠    2g

磷酸氢二钠        1g

磷酸二氢钠        0.1g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。

实施例4

地塞米松磷酸钠    2g

磷酸氢二钠        1g

磷酸二氢钠        0.05g

药用丙二醇        10g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇搅拌均匀，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。

实施例5

地塞米松磷酸钠    5g

磷酸氢二钠        0.5g

药用丙二醇        10g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。

实施例6

地塞米松磷酸钠    2g

磷酸氢二钠        0.5g

药用丙二醇        10g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。

实施例7

地塞米松磷酸钠    1g

磷酸氢二钠        0.5g

磷酸二氢钠        0.02g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠1mg。

实施例8

地塞米松磷酸钠    5g

磷酸氢二钠        0.5g

磷酸二氢钠        0.05g

药用丙二醇        15g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。

实施例9

地塞米松磷酸钠    5g

磷酸氢二钠        0.3g

药用丙二醇        20g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。

实施例10

地塞米松磷酸钠    2g

磷酸氢二钠        0.3g

磷酸二氢钠        0.02g

药用丙二醇        10g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。

实施例11

地塞米松磷酸钠    1g

磷酸氢二钠        0.3g

磷酸二氢钠        0.01g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠1mg。

实施例12

地塞米松磷酸钠    2g

磷酸氢二钠        0.3g

药用丙二醇        5g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。

实施例13

地塞米松磷酸钠    5g

磷酸氢二钠        0.1g

药用丙二醇        20g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。

实施例14

地塞米松磷酸钠    2g

磷酸氢二钠        0.1g

药用丙二醇        10g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。

实施例15

地塞米松磷酸钠    1g

磷酸氢二钠        0.1g

药用丙二醇        5g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠1mg。

实施例16

地塞米松磷酸钠    1g

磷酸氢二钠        0.1g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠1mg。

实施例17

地塞米松磷酸钠    10g

磷酸氢二钠        1g

丙二醇                  20g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠10mg。

稳定性对比实施例

按照中国药典2005版中稳定性实验的要求，分别取实施例1至实施例17制得地塞米松磷酸钠注射液各三批，每批5支，取市售地塞米松磷酸钠注射液(1ml∶5mg，天津金耀氨基酸有限公司生产)三批，每批5支所有样品避光包装，在置(60±2)℃，(75±5)％湿度的恒温容器中避光保存3个月。分别于0，1，2，3个月取样测定，检查pH值、澄明度、含量等。结果见下表。

(X±s，n＝15)

从上述稳定性实施例可以看出采用本发明技术方案制得的地塞米松磷酸钠注射液在含量、pH值与澄明度的稳定性上与含有30％丙二醇的市售产品基本相当，而本发明实施例所得的注射液降低甚至避免了丙二醇的使用从而降低或避免了丙二醇使用所带来的一系列潜在的风险。

Claims (13)

1.一种地塞米松磷酸钠注射液，其特征在于所述的注射液由以下成分构成：

地塞米松磷酸钠0.1％～1％，磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠＝0～1∶10的混和磷酸盐缓冲剂0.01％～0.1％，以及余量的注射用水。

2.如权利要求1所述的注射液，其特征在于所述的地塞米松磷酸钠用量为0.2％～0.5％。

3.如权利要求2所述的注射液，其特征在于所述的地塞米松磷酸钠用量为0.2％或0.5％。

4.如权利要求1至3中任一所述的注射液，其特征是所述的混和磷酸盐缓冲剂用量为0.01％～0.05％。

5.如权利要求1至3中任一所述的注射液，其特征是所述注射液的pH为7-8.5。

6.如权利要求1至3中任一所述的注射液，其特征是所述的注射液还可以加入作为螯合剂的依地酸二钠0.01％～0.1％，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、α-生育酚、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种0.05％～0.2％，作为渗透压调节剂的0.4％～0.9％氯化钠、4％～5％葡萄糖、1％～2.5％甘油，以上各种附加剂可以加入一种或几种。

7.如权利要求1至3中任一所述的注射液，采用以下方法配制：

(1)将处方量地塞米松磷酸钠溶于适量的注射用水中，

(2)加入处方量的磷酸盐缓冲液，以及其他的附加剂搅拌均匀，加注射用水至全量，过滤、分装、灭菌得到注射液。在配制封装过程中采用充氮形式避免氧化的情况发生。

8.如权利要求1至3中任一所述的地塞米松磷酸钠注射液，其特征是所用的地塞米松磷酸钠采用如下生产工艺制备：

(1)将一定量地塞米松磷酸钠溶于重量比10～15倍的注射用水中，搅拌至全溶得到药液(1)

(2)将药液(1)进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：

热空气流量：0.5～0.75m³/min    热空气入口温度：110～130℃

热空气出口温度：85～95℃    热空气压力：100～150kpa表压

药液流速：5～10ml/min。

9.如权利要求11所述的地塞米松磷酸钠注射液，其特征是所述的地塞米松磷酸钠喷雾干燥生产工艺条件如下：

热空气流量：0.7～0.75m3/min    热空气入口温度：120～130℃

热空气出口温度：85～95℃    热空气压力：120～150kpa表压

药液流速：5～10ml/min。

10.如权利要求1所述的注射液，所述注射液配方为：

地塞米松磷酸钠    5g

磷酸氢二钠        1g

将处方量地塞米松磷酸钠溶于适量的注射用水中，加入处方量的磷酸盐缓冲液，搅拌均匀，调节pH至8.0。加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。

11.如权利要求1所述的注射液，所述注射液配方为：

地塞米松磷酸钠    1g

磷酸氢二钠        1g

磷酸二氢钠        0.05g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水中加入处方量的磷酸盐缓冲液，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠1mg。

12.如权利要求1所述的注射液，所述注射液配方为：

地塞米松磷酸钠    2g

磷酸氢二钠        1g

磷酸二氢钠        0.1g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液，调节pH至8.0，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。

13.如权利要求1所述的注射液，所述注射液配方为：

地塞米松磷酸钠    5g

磷酸氢二钠        0.3g

药用丙二醇        20g

将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。