CN102309455A - 一种地塞米松磷酸钠粉针剂及其生产方法 - Google Patents

Abstract

一种地塞米松磷酸钠粉针剂及其生产方法，采用如下方法制备：1)将地塞米松磷酸钠溶于有机溶剂中得到药液(1)；2)将药液(1)除菌、除热原后直接灌装至注射剂瓶中，将灌装好的注射液瓶采用减压干燥的方法除去有机溶剂，压盖封装，同时回收有机溶剂。

Description

一种地塞米松磷酸钠粉针剂及其生产方法

技术领域：

本发明涉及一种皮质激素注射剂，特别是地塞米松磷酸钠粉针剂的生产工艺。

背景技术：

地塞米松磷酸钠(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE，简称“地钠”)是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为地钠注射液。由于地钠生产工艺有所不同，国内和国外的地钠注射液的配方中应用的辅料也有所不同，例如国外10mg/ml规格的地钠注射液中所用辅料为每ml注射液含有13.5mg二水柠檬酸钠，10mg苯甲醇，以及可将pH调节到7.0～8.5的柠檬酸或氢氧化钠(http://www.appdrugs.com/PIs/Dexamethasone_45955A.pdf)。

然而，含有苯甲醇的注射液在肌肉注射尤其是给儿童使用时容易产生严重的不良反应如臀肌挛缩症，国家食品药品监督管理局发布的“关于加强苯甲醇注射液管理的通知”(国食药监注[2005]263号)也要求凡是含有苯甲醇的注射液，应禁用于儿童肌肉注射。

徐雪梅等(地塞米松磷酸钠注射液的工艺改进，医药导报2005年7月第24卷第7期；621)指出：采用国产原料的地钠注射液，由于地钠原料生产工艺的不同，在采用与国外注射剂相同的处方与工艺生产时，容易造成注射液析出白点、白块，使得制剂的成品率很低，为克服上述问题，采用了地塞米松磷酸钠5g，亚硫酸氢钠2g，依地酸二钠0.3g，磷酸二氢钠0.39g，磷酸氢二钠11g，丙二醇300mL，注射用水加至1000mL的配方可以使制剂的成品率达到96.2％。

黄湘等(地塞米松磷酸钠注射液的工艺探讨，实用中西医结合临床2006年10月第6卷第5期；83)也指出：由于国产产品的提炼、结晶工艺与国外有差异，采用国产原料制备的地塞米松磷酸钠注射液灭菌后后会产生白点、白块，成品率很低，为此改进工艺采用地塞米松磷酸钠5g，丙二醇400mL，10％氢氧化钠适量，注射用水加至1000mL的新处方可以防止药液白点、白块的产生，使得地塞米松磷酸钠注射液的成品率有了很大的提高。

而所述的丙二醇即药用丙二醇，为1，2-丙二醇，又称甲基乙二醇，分子式为C₃H₈O₂，在地钠注射液中起到助溶和稳定制剂的作用。虽然美国食品药品管理局(FDA)及美国化妆品成分审核委员会，大致上都认定丙二醇安全性较高，并且中国药典2005年版第896页收载有丙二醇，但在丙二醇的物质安全资料表(Material Safty Date Sheets)上，则谈到了丙二醇对皮肤具有原发性刺激作用，有可能会引起主观上的灼热感、刺痛感及痒感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶剂的特性，长期使用高浓度的丙二醇，对表皮皮脂结构会有影响；此外，由于丙二醇对皮肤和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在浓度较高，密封使用的情况下，更容易引起皮肤发红、起红疹、脱皮刺痒及粗糙的情形；约有1～5％的人会在接触到丙二醇时产生局部皮肤过敏性湿疹反应即过敏性皮炎，而对于过敏性体制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或药品会引起全身性皮肤过敏反应。

事实上在国外，早在上世纪三十年代开始就着手对丙二醇安全性进行了深入的研究，积累了大量资料，目前已发表的相关安全性及临床研究文献有160多篇。上世纪70年代，G.Martin在儿科杂志撰文指出，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年K.Arulananthan报道了丙二醇的中枢毒性。此后1985～1988年间，Demey及其合作者报道静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。Fligner报告了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，由于丙二醇的透皮吸收，血中丙二醇峰浓度高达1059μg/ml，除由高渗造成的不良反应外，患者尚可出现呼吸、心跳停止。此后Keiner报告，5名患者接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6～711μg/ml和11～599μg/ml，由于丙二醇的代谢，病员出现了乳酸性酸中毒。由此可见，作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应，其安全性令人堪忧。

由此可以看出，虽然每支地塞米松磷酸钠注射液的所用的丙二醇用量不大，但仍存在着一定的风险，尤其是在长期或大量使用时，对人体潜在的危害较大。

除了注射液外，目前市售地塞米松磷酸钠注射剂还有冻干粉针剂，可以避免上述注射液带来的部分问题，然而制备冻干粉针剂设备投资大，能耗高，对于地塞米松磷酸钠注射剂这样一种常用药来说，制备成冻干粉针剂会大幅度提高其生产成本，并且制备粉针剂不可避免的要加入各种赋形剂，如甘露醇、乳糖等，这些赋形剂的加入除了进一步提高了制剂成本外还有可能对用药安全性产生潜在的不良影响。如果采用无菌原料药直接分装的方法，由于地塞米松磷酸钠常用的剂量(1mg、2mg、5mg)过小，在现有制剂设备条件下很难保证装量稳定性。

发明内容

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种地塞米松磷酸钠粉针剂，其特征在于，采用如下方法制备：

1)将地塞米松磷酸钠溶于有机溶剂中得到药液(1)，

2)将药液(1)除菌、除热原后直接灌装至注射剂瓶中，将灌装好的注射液瓶采用减压干燥的方法除去有机溶剂，压盖封装，同时回收有机溶剂。

所述的地塞米松磷酸钠粉针剂，其特征在于所述的有机溶剂选自含水5-25％的乙醇或甲醇。

所述的除菌采用过滤灭菌法，优选采用0.22μm的G6垂熔玻璃滤器。

所述除热原采用超滤膜过滤法，优选采用截留分子质量为6000的聚酰亚胺(PI)超滤膜，优选采用中空纤维膜进口压力为0.08-0.12Mpa，操作温度10-30℃。

所述减压干燥优选采用真空干燥箱，干燥箱内压强保持在5-30kpa(绝压)，干燥温度20-60℃。将真空泵抽出的有机溶剂蒸汽进行冷凝以回收溶剂。优选采用液环真空泵对真空干燥箱进行抽真空。

优选在配制药液、过滤除菌、除热原、灌装以及压盖封装时采用惰性气体保护，优选氮气。在制备过程中，采用无菌操作法进行生产

本发明还提供了一种地塞米松磷酸钠粉针剂生产工艺方法，其特征在于：

1)将地塞米松磷酸钠溶于有机溶剂中得到药液(1)，

2)将药液(1)除菌、除热原后直接灌装至注射剂瓶中，将灌装好的注射液瓶采用减压干燥的方法除去有机溶剂，压盖封装，同时回收有机溶剂。

所述的地塞米松磷酸钠粉针剂，其特征在于所述的有机溶剂选自甲醇或含水量5-25％的乙醇。

所述的除菌采用过滤灭菌法，优选采用0.22μm的G6垂熔玻璃滤器。

所述除热原优选采用超滤膜过滤法，优选采用截留分子质量为6000的聚酰亚胺(PI)超滤膜，优选采用中空纤维膜进口压力为0.08-0.12Mpa，操作温度10-30℃。

所述减压干燥优选采用真空干燥箱，干燥箱内压强保持在5-30kpa(绝压)，干燥温度20-60℃，将真空泵抽出的有机溶剂蒸汽进行冷凝以回收溶剂。优选采用液环真空泵对真空干燥箱进行抽真空。

优选在配制药液、过滤除菌、除热原、灌装以及压盖封装时采用惰性气体保护，优选氮气。在制备过程中，采用无菌操作法进行生产，所述无菌操作法按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)中公开的方法操作。

本发明提供的地塞米松磷酸钠粉针剂，克服了采用原有原料制备的注射液需要高达30％甚至更多的丙二醇作为助溶剂的缺点。所制备的粉针剂并符合中国药典2005版第二部的规定。有机溶剂残留也符合合中国药典2005版第二部中的规定，从而克服了原有地塞米松磷酸钠原料药在制备注射液时，需要加入大量作为助溶剂和稳定剂的丙二醇，造成注射液使用时的高刺激性和潜在的容易引起过敏反应的风险和缺陷。采用本发明提供的粉针剂制备方法，简化了粉针剂的制备流程，避免了现有的冻干制剂需要加入大量冻干赋性剂的缺点，与采用水溶液冻干相比，同时由于采用了能够耐有机溶剂的聚酰亚胺(PI)超滤膜，解决了采用有机溶剂制备药液时除热原时无法采用过滤法的技术难题，与现有技术中采用活性炭除热原的方法相比，提高了生产效率，降低了损耗，减少了环境污染，同时由于采用有机溶剂真空干燥法，并利用液环真空泵，并附加了溶剂回收系统，可以降低能耗，同时降低生产成本，也避免了有机溶剂对环境的污染。

具体实施方式：

具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。

以下实施例中所用地塞米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，符合中国药典2005版标准。

实施例1

地塞米松磷酸钠    50g

甲醇              至1000ml

(1)将处方量的地塞米松磷酸钠溶于处方量的甲醇中，搅拌至全溶得到药液(1)。

(2)将药液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗进行过滤，滤液采用截留分子量6000的聚酰亚胺(PI)超滤膜进行超滤，用微量灌装机灌装至1ml西林瓶中，每瓶灌装0.1ml，共灌装10000瓶，每瓶含地塞米松磷酸钠5mg。

(3)将步骤(2)灌装好的西林瓶放入真空干燥箱中，在常温(20℃)下缓慢抽真空干燥，保持干燥箱压内压强为30kpa，干燥温度35℃，至甲醇基本蒸干后，提高干燥温度至50℃，抽真空保持干燥箱内压强为5kap，干燥5小时，冷却后取出干燥箱压盖封装。真空泵抽出甲醇蒸汽采用冷凝法回收甲醇。

实施例2

地塞米松磷酸钠    20g

甲醇              至1000ml

(1)将处方量的地塞米松磷酸钠溶于处方量的甲醇中，搅拌至全溶得到药液(1)。

(2)将药液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗进行过滤，滤液采用截留分子量6000的聚酰亚胺(PI)超滤膜进行超滤，用微量灌装机灌装至1ml西林瓶中，每瓶灌装0.1ml，共灌装10000瓶，每瓶含地塞米松磷酸钠2mg。

(3)将步骤(2)灌装好的西林瓶放入真空干燥箱中，在常温(20℃)下缓慢抽真空干燥，保持干燥箱压内压强为25kpa，干燥温度30℃，至甲醇基本蒸干后，提高干燥温度至50℃，抽真空保持干燥箱内压强为5kap，干燥7小时，冷却后取出干燥箱压盖封装。真空泵抽出甲醇蒸汽采用冷凝法回收甲醇。

实施例3

地塞米松磷酸钠  10g

95％乙醇        至1000ml

(1)将处方量的地塞米松磷酸钠溶于处方量的95％乙醇中，搅拌至全溶得到药液(1)。

(2)将药液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗进行过滤，滤液采用截留分子量6000的聚酰亚胺(PI)超滤膜进行超滤，用微量灌装机灌装至1ml西林瓶中，每瓶灌装0.1ml，共灌装10000瓶，每瓶含地塞米松磷酸钠1mg。

(3)将步骤(2)灌装好的西林瓶放入真空干燥箱中，在常温(20℃)下缓慢抽真空干燥，保持干燥箱压内压强为25kpa，干燥温度30℃，至乙醇基本蒸干后，抽真空保持干燥箱内压强为5kap，以2℃/h的速度缓慢升温至50℃，保持50℃干燥5小时，冷却后取出干燥箱压盖封装。真空泵抽出乙醇蒸汽采用冷凝法回收乙醇。

稳定性对比实施例

分别取实施例1至3制得地塞米松磷酸钠粉针剂各20瓶，所有样品避光包装，取市售地塞米松磷酸钠注射液(1ml∶5mg，天津金耀氨基酸有限公司生产)20瓶，置(40±2)℃，(75±5)％湿度的恒温容器中避光保存3个月。分别于0，1，2，3个月取样测定，每次取5瓶，检查含量，粉针剂加入每瓶加入1ml注射用水溶解，检查pH值、澄明度、等。结果见下表。

(

n＝5)

从上述稳定性实施例可以看出采用本发明技术方案制得的地塞米松磷酸钠粉针剂在含量、pH值与澄明度的稳定性上与含有30％丙二醇的市售产品基本相当。

残留溶媒检测：

取实施例1-3制得地塞米松磷酸钠粉针剂各20瓶，分别注入注射用水充分溶解检测残留溶媒含量，将同一实施例制备的粉针剂样品溶液混合后取样进行残留溶媒检测，按照中国药典2010版中的方法进行检测检测结果如下：(实施例1、2为甲醇溶媒残留，实施例3为乙醇溶媒残留，溶媒残留限度采用质量百分比计算)

编号	溶媒残留％
		实施例1	0.08
实施例2	0.09
		实施例3	0.21

实施例1-3中溶媒残留均远低于中国药典2005版中规定的相应溶媒的残留限度(乙醇0.5％，甲醇0.3％)。

细菌内毒素检测，分别从实施例1-3制得的粉针剂中取样测细菌内毒素，每个实施例中取10瓶，注入注射用水1ml配制成溶液，

采用中国药典2010版附录99-102页中公开的细菌内毒素检测法测试细菌内毒素含量，采用动态浊度法测定，使用BET-16细菌内毒素测定仪(天津大学无线电厂制造)。在一定温度(37℃)下，鲎试剂与细菌内毒素发生凝胶反应，经BET-16细菌内毒素测定仪的光电检测，获得标准溶液吸光度达到0.02时的反应时间。通过反应时间的对数与标准溶液浓度的对数线性回归得到标准曲线，再由标准曲线可求出待测样品浓度。用细菌内毒素检查用水将内毒素标准品溶解并稀释，配制成内毒素浓度分别为1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625和0.031EU/mI标准溶液系列.各取0.2ml分别加到预先加有0.1ml鲎试剂溶液的反应管内，混合均匀，插入内毒素测定仪进行检测(每一浓度平行2管)，测定不同浓度标准溶液吸光度达到0.02时的反应时间，浓度与反应时间分别取对数后，将两组数据用最小二乘法统计，拟合出直线，即标准曲线。采用标准曲线法对每组实施例的待测样品和空白注射用水进行细菌内毒素定量检测，结果如下：

	实施例1	实施例2	实施例3	注射用水
					EU/ml	0.0535±0.0003	0.0533±0.0002	0.0529±0.0002	0.05

细菌内毒素检测表明，根据中国药典2010版“地塞米松磷酸钠注射液”项下的规定，地塞米松磷酸钠注射液中细菌内毒素含量应小于1.2EU/mg地塞米松磷酸钠，而本发明提供的粉针剂，加入注射用水(细菌内毒素标准为0.25EU/ml)后的细菌内毒素含量也远低于药典中的上述规定。

Claims (10)

1.一种地塞米松磷酸钠粉针剂，其特征在于，采用如下方法制备：

1)将地塞米松磷酸钠溶于有机溶剂中得到药液(1)，

2)将药液(1)除菌、除热原后直接灌装至注射剂瓶中，将灌装好的注射液瓶采用减压干燥的方法除去有机溶剂，压盖封装，同时回收有机溶剂。

2.如权利要求1所述的粉针剂，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇或含水5-25％的乙醇。

3.如权利要求1或2所述的粉针剂，其特征在于除菌采用过滤灭菌法，优选采用0.22μm的G6垂熔玻璃滤器。

4.如权利要求1至3任一所述的粉针剂，其特征在于除热原采用超滤膜过滤法，优选采用截留分子质量为6000的聚酰亚胺(PI)超滤膜。

5.如权利要求1至4任一所述的粉针剂，所述减压干燥优选采用真空干燥箱，干燥箱内压强保持在5-30kpa(绝压)，干燥温度20-60℃，将真空泵抽出的有机溶剂蒸汽进行冷凝以回收溶剂。

6.一种地塞米松磷酸钠粉针剂制备方法，其特征是

1)将地塞米松磷酸钠溶于有机溶剂中得到药液(1)，

2)将药液(1)除菌、除热原后直接灌装至注射剂瓶中，将灌装好的注射液瓶采用减压干燥的方法除去有机溶剂，压盖封装，同时回收有机溶剂。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自甲醇或含水量5-25％的乙醇。

8.如权利要求6或7所述的制备方法，所述的除菌采用过滤灭菌法，优选采用0.22μm的G6垂熔玻璃滤器。

9.如权利要求6-8中任一所述制备方法，所述的除热原优选采用超滤膜过滤法，优选采用截留分子质量为6000的聚酰亚胺(PI)超滤膜。

10.如权利要求6-9中任一所述制备方法，所述减压干燥优选采用真空干燥箱，干燥箱内压强保持在5-30kpa(绝压)，干燥温度20-60℃，将真空泵抽出的有机溶剂蒸汽进行冷凝以回收溶剂。