CN103371980A - 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，配方为每瓶含有地塞米松磷酸钠1-20mg，赋形剂20-150mg，pH调节剂，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。

Description

一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂

技术领域：

本发明涉及一种皮质激素制剂，特别是含有地塞米松磷酸钠的冻干粉针。

背景技术：

地塞米松磷酸钠(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE，简称“地钠”)是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为地钠注射液。然而采用注射液剂型由于需要在灌装后进行高温灭菌，高温容易引起产品成品率降低。同时注射液中采用的丙二醇、苯甲醇等辅料，在注射时刺激性较强，有可能引起某些人的过敏反应。

中国专利申请200410016686.x公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，采用了亚硫酸氢钠亚硫酸钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸等做为稳定剂，甘露醇、乳糖、山梨醇做为冻干支持剂。然而，该申请制备的冻干粉针剂，在高温加速实验中产生出较高的有关物质。

中国专利申请200910250340.9也公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，然而我们发现，按照该申请说明书中公开的工艺，在制备粉针剂时一次冷冻干燥时的温度4-6℃无法保证药液的凝固状态，因此无法进行冻干粉针的制备。即使将该部温度降低，在其他工艺条件不变的情况下，制得的粉针剂外观也偏黄，并且在高温加速实验的加速实验产生的有关物质也较高。

此外，我们还发现，现有技术中生产的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，在复溶后，经过检测发现注射液中不溶性微粒显著增多，合格率偏低，而不溶性微粒在注射剂质量指标中极为重要却又容易被忽视，过多的不溶性微粒容易造成很多潜在的危害，如引起血栓、肉芽肿以及类似于热原反应，由于绝大多数不溶性微粒均不能被人体代谢，一旦输入体内，造成的风险将会伴随终身，因此降低注射剂的不溶性微粒，已经成为注射剂制剂中的重要问题。

发明内容

为了克服现有技术中的问题，我们提供了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂及其制备方法，我们意外的发现，在冻干时采用含有一定乙醇的注射用水作为溶剂配制药液，不但能够提高冻干时的生产效率，降低生产时间，采用较低的真空度，从而降低能源和设备消耗，而且值得的粉针剂稳定性提高，制剂中的不溶性微粒也能够显著降低。

一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，配方为每瓶含有地塞米松磷酸钠1-20mg，赋形剂20-150mg，pH调节剂，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。

所述冻干粉针剂。优选每瓶含有50-100mg的赋形剂。

所述的冻干粉针剂，优选为将配方中每瓶的成分溶于溶剂后成1-2ml的药液，再经冻干制备而成。

所述的冻干粉针剂，其特征是所述赋形剂选自乳糖、甘露醇，山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇或乳糖。

所述的冻干粉针剂，其特征是所述pH调节剂优选为磷酸盐缓冲剂或氢氧化钠，

所述的冻干粉针剂，其特征是每瓶优选含有地塞米松磷酸钠1-10mg。更进一步优选每瓶含有2mg或5mg或10mg地塞米松磷酸钠。

所述的冻干粉针剂，其特征是优选采用如下方法配制：

将赋形剂用注射用水溶剂，加入处方量乙醇，加入活性炭，40-60℃保温20-30分钟，过滤除炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至全量，用pH调节剂调节pH值至7.5-8.5，将药液经过滤除菌，灌装，冷冻干燥。其中活性炭的加入量为0.5-2.0g/l(与配制后药液总体积相比)。

所述的冻干粉针剂，其特征是冷冻干燥工艺如下：

1)预冻，使产品温度降到-40℃后，在此温度下保温1-3小时，使药液冻结完全。

2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2-4h，再升温至-5℃，保温6-8小时

3)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在30-35℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2-4h。

4)压塞，解除真空轧盖得到成品。

由于乙醇等有机溶剂会降低水的冰点，而冰点降低会引起冻干粉针剂在升华干燥阶段提前解冻从而出现喷瓶等问题，所以现有技术在制备冻干粉针剂时，一般不会加入乙醇等有机溶剂，但我们意外的发现及本发明提供的冻干粉针剂，由于在溶解活性成分和作为赋形剂的甘露醇时，巧妙的采用了含有乙醇的注射用水，在升华干燥段不但没有发生提前解冻造成的喷瓶问题，反而由于少量乙醇的存在，更有利在升华干燥阶段在冻结的药液中形成多孔结构，提高了比表面积，从而意外的提高了蒸发干燥的速度，通过对比例1-7表明，当采用不含有乙醇的注射用水时，在同样的冻干工艺下，升华干燥的时间普遍需要延长6-8h。此外我们还我们发现，在制备粉针剂过程中，如果按照现有技术中如中国专利申请200410016686.x所述的方案加入亚硫酸氢钠等抗氧化剂，所制得的成品粉针剂成品，在进行加速实验时有关物质的产生量要明显高于本发明提供的冻干粉针剂，甚至高于对比例中不加入乙醇，采用普通冻干工艺制备的粉针剂。而采用含乙醇注射用水配制后冻干得到的粉针剂，其存储稳定性也高于不加抗氧化剂采用注射用水作为溶剂进行冻干得到粉针剂，我们分析是因为加入了乙醇后，在冻干过程中对地塞米松磷酸钠产生了新的重结晶过程，改变了得到的冻干粉针剂的物理性质，意外的实现了更好的存储稳定性。此外本发明提供的粉针剂，由于采用了新的制备工艺，加入的乙醇避免了配制过程中不溶性微粒的析出，从而使得到的冻干粉针剂不溶性微粒明显小于采用现有冻干工艺制备的产品，避免了不溶性微粒造成的不良反应的潜在危险。

具体实施方式：

具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。

具体配制中，混和磷酸盐缓冲剂采用以下方法加入：将磷酸氢二钠和磷酸二氢钠分别用注射用水配制成为0.2mol/L的溶液，配制时按照处方中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的比例和用量加入相应体积的溶液。

以下实施例中所用地塞米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，符合中国药典2005版标准，批号为20070802，每个实施例及对比例投料量均按配制10000瓶计算

在使用实施例制得的地塞米松磷酸钠原料药注射液配制封装过程中优选采用充氮形式避免氧化的情况发生。

实施例1制备注射液

地塞米松磷酸钠        50g

甘露醇                1000g      乙醇        500ml

1)将处方量的甘露醇和乙醇溶于7000ml注射用水中，加入20g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至10000ml，用磷酸盐缓冲液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，控制产品温度-40℃后，保温2h。

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。

4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例2

地塞米松磷酸钠        20g

甘露醇                500g      乙醇  1000ml

1)将处方量的甘露醇和乙醇溶于7000ml注射用水中，加入20g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至10000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温1h。

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。

4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例3

地塞米松磷酸钠        20g

甘露醇                1200g    乙醇  1000ml

1)1)将处方量的甘露醇和乙醇溶于7000ml注射用水中，加入20g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至15000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，控制产品温度-40℃后，保温2h；

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温4h，再升温至-5℃，保温8h。

4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例4

地塞米松磷酸钠        50g

甘露醇                1500g        乙醇  1000ml

1)处方量甘露醇和乙醇溶于6000ml热注射用水中，加入5g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至10000ml，用磷酸盐缓冲液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，控制产品温度-40℃，保温2小时；

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温4h，再升温至-5℃，保温6h；

4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h；

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例5

地塞米松磷酸钠        50g

甘露醇                750g    乙醇  1000ml

1)处方量甘露醇和乙醇溶于7000ml热注射用水中，加入10g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至10000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，控制产品温度-40℃后，保温2小时；

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温8小时；

4)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在30-35℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h；

5)解除真空，轧盖得到成品。

实施例6

地塞米松磷酸钠          10g

乳糖                    1000g      乙醇  750ml

1)将处方量乳糖溶和乙醇于7000ml热注射用水中，加入10g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水15000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，控制产品温度-40℃后，保温2小时；

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温8小时；

4)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在30-35℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h；

5)压塞，解除真空，轧盖得到成品。

实施例7

地塞米松磷酸钠        100g

乳糖                  200g    乙醇  1000ml

1)将乳糖和乙醇于7000ml热注射用水中，加入10g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至20000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞

2)预冻，使产品温度降到-40℃后，在此温度下保温3小时，使药液冻结完全。

3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2-4h，再升温至-5℃，保温6-8小时；

4)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在32-35℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。

5)解除真空，轧盖得到成品。

对比例1-7

配方分别与实施例1-7相同，区别在于不加入乙醇，在分别按照实施例1-7中的冻干工艺进行操作时，所有产品在均不能得到外观状态良好，含水量合格的冻干产品，为此经过试验我们将所有升华干燥步骤升温至-5℃后的保温时间提升至12-14小时，才能得到外观和含水量合格的对比例1-7产品。

实验实施例1

按照中国药典2005版中稳定性实验的要求，分别取实施例1-7和对比实施例1-7制得地注射用塞米松磷酸钠粉针剂各20支，按照中国药典第二部2010版附录XIXC中的关于加速试验规定，于40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下进行检测。分别于0，1，2，3、6个月取样测定，有关物质含量(以标识含量为100％)。结果见下表。

$(\stackrel{\‾}{X}\±s,n=5)$

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

0个月％

0.56±0.10

0.54±0.09

0.55±0.10

0.53±0.07

0.56±0.07

0.58±0.07

0.53±0.10

1个月％

0.79±0.08

0.77±0.09

0.75±0.11

0.78±0.10

0.76±0.08

0.76±0.09

0.75±0.11

2个月％

0.94±0.10

0.93±0.08

0.97±0.08

0.99±0.08

0.97±0.11

0.94±0.11

0.94±0.08

3个月％

1.14±0.11

1.10±0.11

1.11±0.10

1.10±0.11

1.06±0.13

1.10±0.12

1.13±0.10

6个月％

1.39±0.11

1.29±0.13

1.38±0.13

1.30±0.14

1.33±0.12

1.41±0.14

1.40±0.13

对比例1

对比例2

对比例3

对比例4

对比例5

对比例6

对比例7

0个月％

0.58±0.11

0.62±0.07

0.58±0.11

0.57±0.08

0.59±0.10

0.61±0.11

0.63±0.07

1个月％

1.00±0.10

0.95±0.11

0.97±0.13

0.93±0.12

0.95±0.12

0.96±0.12

0.94±0.11

2个月％

1.34±0.14

1.35±0.13

1.38±0.15

1.32±0.11

1.39±0.13

1.38±0.13

1.33±0.16

3个月％

1.61±0.15

1.55±0.14

1.56±0.18

1.54±0.18

1.54±0.14

1.57±0.13

1.63±0.16

6个月％

2.02±0.19

1.86±0.21

1.98±0.22

1.97±0.19

1.94±0.18

1.97±0.20

2.03±0.21

从上述稳定性实施例可以看出采用本发明技术方案制得的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，在含量稳定性上明显好于在制备时不加入乙醇，采用常规方法冻干得到的粉针剂。说明乙醇的加入使得地塞米松磷酸钠的溶剂发生了变化，从而冻干后得到的产品的的物理性质，意外的提高了其含量稳定性。

实验实施例2，不溶性微粒检测

按照中国药典2005版的规定，对于注射用粉针剂的不溶性微粒标准为每个供试品容器≥10μm的微粒不得超过3000粒，≥25μm的微粒不得超过300粒(显微计数法)，

取实施例1-7及对比例1-7制得的冻干粉针剂样品。检查≥10μm和≥25μm的不溶性微粒数，检测方法采用中国药典第二部2005版附录61-63中不溶物性微粒检测法中的显微计数法，计算每瓶≥10μm微粒和≥25μm微粒数见下表

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
								≥10μm微粒	510	520	530	510	490	550	540
≥25μm微粒	50	40	50	40	50	60	40
									对比例1	对比例2	对比例3	对比例4	对比例5	对比例6	对比例7
≥10μm微粒	2670	2590	2410	2550	2630	2710	2320
								≥25μm微粒	230	260	240	250	270	240	220

由于地塞米松磷酸钠是一种强碱弱酸盐，在配制成溶液的过程中不可避免的会发生一定程度的水解，而水解生成的地塞米松磷酸酯又是一种不溶于水的物质，因此会生成不溶性微粒。实验表明，本发明实施例制备的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，由于采用了新的制备工艺，加入的乙醇避免了配制过程中不溶性微粒的析出，从而使得到的冻干粉针剂不溶性微粒明显小于采用现有冻干工艺制备的产品，避免了不溶性微粒造成的不良反应的潜在危险。

Claims (10)

1.一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，配方为每瓶含有地塞米松磷酸钠1-20mg，赋形剂20-100mg，pH调节剂，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。

2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征是每瓶含有50-100mg的赋形剂。

3.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征为将配方中每瓶的成分溶于溶剂后成1-2ml的药液，再经冻干制备而成。

4.如权利要求1-3任一所述的冻干粉针剂，其特征是所述赋形剂选自乳糖、甘露醇，山梨醇中的一种或几种。

5.如权利要求4所述的冻干粉针剂，其特征是所述赋形剂选自乳糖或甘露醇。

6.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征是所述pH调节剂优选为磷酸盐缓冲剂或氢氧化钠。

7.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征是每瓶含有地塞米松磷酸钠1-10mg。

8.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征是每瓶含有2mg或5mg或10mg地塞米松磷酸钠。

9.如权利要求1至8任一所述的冻干粉针剂，其特征是优选采用如下方法配制：

将赋形剂用注射用水溶解，加入处方量乙醇，加入活性炭，40-60℃保温20-30分钟，过滤除炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至全量，用pH调节剂调节pH值至7.5-8.5，将药液经过滤除菌，灌装，冷冻干燥，其中活性炭的加入量为与配制后药液总体积相比0.5-2.0g/l。

10.如权利要求1至9任一所述所述的冻干粉针剂，其特征是冷冻干燥工艺如下：

1)预冻，使产品温度降到-40℃后，在此温度下保温1-3小时，使药液冻结完全。

2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2-4h，再升温至-5℃，保温6-8小时；

3)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在30-35℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2-4h；

4)压塞，解除真空轧盖得到成品。