CN101455647A - 注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物冻干制剂及其制备工艺，具体涉及一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂及其制备方法，它是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀后冻干制成冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1∶1－2。本发明从根本上解决了注射用甲磺酸加贝酯制剂的稳定性，减少了不良反应的发生，提高了用药的安全性。本发明方法工艺简单，制备的产品质量稳定。

Description

注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物冻干制剂及其制备工艺，具体涉及一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

甲磺酸加贝酯是七十年代日本研制的一种非肽类蛋白水解酶抑制剂，1977年日本医药品特别部会审定标准，1978年由日本小野药品工业公司销售，商品名为FOY，化学名为-(6-胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯的甲磺酸盐。甲磺酸加贝酯具有分子量小、无免疫原型的特点。可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶媒、凝血酶等蛋白酶的活性，对脂肪酶、淀粉酶的活性也有明显的抑制作用，主要用于治疗急性胰腺炎，手术后胰腺炎盒弥漫性血管内凝血(DIC)，并取得较好的疗效，是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学药物。

由于甲磺酸加贝酯在水中易水解成对羟基苯甲酸乙酯，在强酸、碱性水溶液中酯键断裂开环，不稳定，容易造成患者对药物的不良反应；为此，不少生产厂家在注射液中加入药用辅料以提高注射液的稳定性。如公开日为2007年2月14日、公开号为CN1911208A的发明专利申请公开了一种甲磺酸加贝酯注射液及其制备方法就是采用这种技术。它虽然提高了注射液的稳定性，减少了不良反应的发生。但是仍然没有从根本上解决问题。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种工艺简单、用药安全、质量稳定的注射用甲磺酸加贝酯冻干粉针及制备工艺。

本发明的技术方案是这样实现的：它是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀后冻干制成冻干制剂，其中

甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1：1—2。优选甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1：2。

本发明的制备方法是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀，再加入0.1％针用活性炭搅拌吸附30分钟，然后脱碳过滤、冻干制成冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1：2。

本发明从根本上解决了注射用甲磺酸加贝酯制剂的稳定性，减少了不良反应的发生，提高了用药的安全性。本发明方法工艺简单，制备的产品质量稳定。

具体实施方式

以下结合是实施例对本发明作进一步描述

实施例1

在浓配罐中加入25℃注射用水，搅拌下加入400g的甘露醇溶解。加入200g的甲磺酸加贝酯搅拌溶解。再加入0.1％(w/v)活性炭搅拌吸附30分钟脱碳过滤至稀配罐，用少量水洗涤活性炭层，补水至处方量，PH值为4.5，经0.22μm压滤至灌装间进行灌装(灌装前应检查玻瓶、胶塞、药液的可见异物，灌装过程中应检查装量及可见异物)。冻干、封口、压盖。

实施例2

在浓配罐中加入20℃注射用水，搅拌下加入200g的甘露醇溶解。加入100g的甲磺酸加贝酯搅拌溶解。再加入0.1％(w/v)活性炭搅拌吸附30分钟脱碳过滤至稀配罐，用少量水洗涤活性炭层，补水至处方量，PH值为4.8，经0.22μm压滤至灌装间进行灌装(灌装前应检查玻瓶、胶塞、药液的可见异物，灌装过程中应检查装量及可见异物)。冻干、封口、压盖。

安全性实验

我们就过敏性、溶血性和局部刺激性试验，来对本发明所述的注射用甲磺酸加贝酯的安全性做进一步阐述：

(1)注射用甲磺酸加贝酯全身过敏性试验

取健康白色豚鼠18只，分为阴性对照组、药物组、阳性对照组，每组各6只。

分别无菌、定时、间日腹腔注射0.9％氯化钠注射液、注射用甲磺酸加贝酯-0.9％氯化钠注射液和10％蛋清-0.9氯化钠注射液，连续3次，密切观察每日给药后各只豚鼠有无异常反映。

然后分成两组，每组3只，分别在第一次注射后第14天和第21天，颈静脉注射0.9％氯化钠注射液、注射用甲磺酸加贝酯-0.9％氯化钠注射液和10％蛋清-0.9氯化钠注射液，密切观察注射后15分钟内个豚鼠有无竖毛、喷嚏、呼吸急促、咳嗽三声以上等过敏反映，以及有无罗音、抽搐、虚脱、死亡现象，并根据有关标准进行结果评价。

结果：各组豚鼠腹腔注射和第14、21天静脉注射后15分钟内，药物组、阴性对照组豚鼠均未见竖毛、呼吸急促、喷嚏、咳嗽。干呕、罗音、抽搐、虚脱、死亡现象。阳性对照组豚鼠可见竖毛、呼吸急促、喷嚏、咳嗽。干呕、罗音、抽搐、虚脱现象，并且最后豚鼠均死亡。表明受试药物组、阴性对照组无过敏性反映，阳性对照组有明显的过敏反映。

结论，本发明提供的注射用甲磺酸加贝酯无过敏性作用。

(2)注射用甲磺酸加贝酯体外溶血试验

体外条件下，应用注射用甲磺酸加贝酯-0.9％氯化钠注射液，在甲磺酸加贝酯浓度为0.24—1.20mg/ml，4h无溶血反应，也未见红细胞聚集作用。

结论，本发明提供的注射用甲磺酸加贝酯无溶血作用。

(3)注射用甲磺酸加贝酯血管刺激性试验

给兔子耳缘静脉缓慢滴注注射用甲磺酸加贝酯-0.9％氯化钠注射液，经过多次给药，肉眼观察结果表明，静脉缓慢滴注时动物无挣扎反应，注射用甲磺酸加贝酯-0.9％氯化钠注射液组与0.9％氯化钠注射液组兔子耳缘血管及周围组织在给药期间及给药24小时后，用药局部未见充血、红肿等症状，血管纹路非常清晰，周围组织无明显水肿。

病理组织切片检查结果表明，耳缘静脉无内皮细胞脱落，内皮结构完整，无血栓形成，也未见其他异常，与0.9％氯化钠注射液组比较无显著性差异。

结论，本发明提供的注射用甲磺酸加贝酯对血管无刺激性。

Claims (3)

1、一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂，它是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀后冻干制成冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1：1—2。

2、根据权利要求1所述的注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1：2。

3、一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂的制备方法，它是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀，再加入0.1％针用活性炭搅拌吸附30分钟，然后脱碳过滤、冻干制成冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1：2。