CN110200905B - 一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用 - Google Patents

一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸氨溴索组合物，具体涉及一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用。所述盐酸氨溴索组合物包括以下重量份的组分：10‑20份盐酸氨溴索，1‑4份一水柠檬酸，1‑5份无水磷酸氢二钠，10‑20份氯化钠。该发明具有稳定性高、杂质少、制备时间短的优点。

Description

一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用。
背景技术
盐酸氨溴索(CAS：23828-92-4)，化学名称：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，英文名称：Ambroxol Hydrochloride，为白色至微黄色结晶性粉末，几乎无臭，其化学结构式如下：
Figure BDA0002114796900000011
盐酸氨溴索是一种黏痰溶解剂，能刺激呼吸道界面活性剂的形成及调节浆液性与粘液性的分泌，可同时改进呼吸道纤毛区与无纤毛区的消除作用，降低痰液及纤毛的粘着力，促进支气管纤毛排空运动，进一步使痰容易咳出，且减轻咳嗽的现象，对治疗痰液分泌不正常、排痰功能不良等各种急慢性呼吸道疾病效果显著，具有止咳化痰、抗氧化和抗炎等多种药理作用，盐酸氨溴索为目前临床上使用最为广泛的祛痰剂。
目前国内有关盐酸氨溴索的制剂类型包括片剂、胶囊、口服溶液剂及缓释胶囊等，这些制剂口服生物利用度低、起效慢，而且服用后伴有恶心、呕吐、消化不良等胃肠道副反应，病人的顺应性差。
盐酸氨溴索注射液适用于口服不方便的患者，且降低了用药后的胃肠道的副反应。盐酸氨溴索目前被制成了大容量注射液和小容量注射液，其中，盐酸氨溴索的小容量注射液是临床中应用最广泛的剂型。但是由于盐酸氨溴索在空气中易氧化，因此制备过程中容易产生杂质；另外盐酸氨溴索在偏碱性环境中易产生难溶的氨溴索，严重影响制剂的质量及用药安全性。
中国专利CN102225049A公开了一种盐酸氨溴索组合物，该组合物包括如下成分：盐酸氨溴索14-16重量份、柠檬酸2.6-3.2重量份、磷酸氢二钠4.8-6.0重量份以及氯化钠13-16重量份，制备过程中先将柠檬酸和部分磷酸氢二钠溶于注射用水中，加入盐酸氨溴索后，再加入氯化钠和剩余的磷酸氢二钠，保持pH在5.5-7.0之间，加入活性炭，过滤，加入剩余注射用水，之后进行精滤、灌封、灭菌。该专利在一定程度上实现了活性成分的稳定性高，保证了用药的安全性，但是注射液的长期稳定性不高，容易产生杂质，而且溶液容易变黄，从而降低了用药的安全性。
中国专利CN101836952B公开了一种盐酸氨溴索注射剂及其制备方法，其中，盐酸氨溴索、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1:0.18-0.22:0.12-0.16，注射剂制备过程中先将磷酸氢二钠、枸橼酸加注射用水溶解，再加入盐酸氨溴索，最后依次加入氯化钠和活性炭。该专利在一定程度上提高了注射剂的稳定性，但是制备时未对注射用水进行除氧，所制备的样品杂质偏高。
中国专利CN101416956B公开了一种盐酸氨溴索注射液，注射液的组分包括：主药、pH调节剂及稳定剂，该专利为了提高注射液的稳定性，添加了一些组分作为载体，其中稳定剂也是作为载体，但是专利中涉及的稳定剂包括泊洛沙母、十二烷基硫酸钠，两者均为表面活性剂，注射时会造成一定的血管刺激及溶血，存在用药安全隐患，且病人的用药顺应性差。
现有技术中，盐酸氨溴索注射液的稳定性有待提高，尤其是长期稳定性，而且制备过程中容易产生杂质，制备时间较长。
为了解决上述问题，开发一种稳定性高、杂质少、制备时间短的盐酸氨溴索组合物及其注射液是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种稳定性高、杂质少、制备时间短的盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种盐酸氨溴索组合物，包括以下重量份的组分：10-20份盐酸氨溴索，1-4份一水柠檬酸，1-5份无水磷酸氢二钠，10-20份氯化钠。
优选地，所述盐酸氨溴索组合物，包括以下重量份的组分：12-18份盐酸氨溴索，1-3份一水柠檬酸，2-4份无水磷酸氢二钠，12-18份氯化钠。
本发明还涉及一种盐酸氨溴索注射液，包括上述盐酸氨溴索组合物。
优选地，所述盐酸氨溴索注射液，还包括1300-2800份注射用水。
更优选地，所述盐酸氨溴索注射液，还包括1500-2500份注射用水。
本发明中，在保证盐酸氨溴索注射液质量的前提下，降低了磷酸氢二钠的用量，一方面有效降低了成本，另一方面，减少了注射入体内无机盐的用量，降低了用药风险，增加了用药安全性。
众所周知，注射剂的渗透压要求与血液的渗透压相等或相近。低渗溶液会造成红细胞胀破、溶血，高渗溶液会使红细胞萎缩。本发明通过控制氯化钠用量，所制备的盐酸氨溴索注射液的渗透压为等渗。
本发明还涉及上述盐酸氨溴索注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)取部分配方量的注射用水，冷却，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌，得物质A；
(2)将配方量的盐酸氨溴索与物质A混合，搅拌，得物质B；
(3)将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌，得物质C；
(4)将剩余注射用水与物质C混合，搅拌，过滤，即得。
优选地，步骤(1)中所述部分配方量的注射用水为75-85％的注射用水。
优选地，步骤(1)中所述冷却的温度为45-55℃。
优选地，步骤(1)中所述搅拌的时间为10-15min。
更优选地，所述步骤(1)包括如下步骤：取75-85％配方量的注射用水，冷却至45-55℃，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌10-15min，得物质A。
优选地，步骤(2)中所述搅拌的时间为15-20min。
优选地，步骤(3)中所述搅拌的时间为10-15min。
优选地，所述步骤(3)中调节pH的范围为4.8-5.2。
本发明所述盐酸氨溴索注射液，采用一水柠檬酸-无水磷酸氢二钠缓冲对，对注射液的pH进行调节，使盐酸氨溴索注射液pH控制在4.8-5.2之间，从而降低了不溶物的析出，增加了用药的安全性。
更优选地，所述步骤(3)包括如下步骤：将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌10-15min，调节pH至4.8-5.2，得物质C。
优选地，步骤(4)中所述搅拌的时间为25-40min。
优选地，步骤(4)中所述过滤方式为经过0.22μm微孔滤膜过滤。
更优选地，所述步骤(4)包括如下步骤：将剩余注射用水与物质C混合，搅拌25-40min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，即得。
优选地，所述步骤(4)过滤后还包括灌装和灭菌。
更优选地，所述灌装过程中充入氮气，对注射用水进行除氧，有效减少杂质的产生，从而提高患者的用药安全性。
更优选地，所述灭菌温度为115-125℃，灭菌时间10-20min。
更优选地，所述步骤(4)包括如下步骤：将剩余注射用水与物质C混合，搅拌25-40min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灌装过程中充入氮气，在115-125℃下灭菌，灭菌时间10-20min。
本发明还涉及上述的盐酸氨溴索组合物或上述盐酸氨溴索注射液或上述制备方法制备得到的盐酸氨溴索注射液在制备祛痰药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明中盐酸氨溴索偏酸性，无水磷酸氢二钠呈碱性，原料投入顺序不当会导致制备过程中产生游离碱沉淀：氨溴索，在盐酸氨溴索注射液的制备过程中，本发明优先将一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠溶于注射用水中，调节溶液pH为酸性，再加入盐酸氨溴索，避免了制备过程中产生沉淀。
另外，本发明发现，原料添加顺序不同，原料的溶解速率和溶解时间会有明显差别。在确定最先添加一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠的前提下，再添加盐酸氨溴索，最后添加氯化钠，此原料添加顺序会大大提高溶解速率，缩短溶解时间，从而降低能耗，节约生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
一种盐酸氨溴索组合物，包括以下重量份的组分：10份盐酸氨溴索，1份一水柠檬酸，1份无水磷酸氢二钠，10份氯化钠。
实施例2
一种盐酸氨溴索组合物，包括以下重量份的组分：20份盐酸氨溴索，4份一水柠檬酸，5份无水磷酸氢二钠，20份氯化钠。
实施例3
一种盐酸氨溴索组合物，包括以下重量份的组分：12份盐酸氨溴索，1份一水柠檬酸，2份无水磷酸氢二钠，12份氯化钠。
实施例4
一种盐酸氨溴索组合物，包括以下重量份的组分：18份盐酸氨溴索，3份一水柠檬酸，4份无水磷酸氢二钠，18份氯化钠。
实施例5
一种盐酸氨溴索注射液，包括以下重量份的组分：10份盐酸氨溴索，1份一水柠檬酸，1份无水磷酸氢二钠，10份氯化钠，1400份注射用水。
制备方法包括如下步骤：
(1)取75％配方量的注射用水，冷却至45℃，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌10min，得物质A；
(2)将配方量的盐酸氨溴索与物质A混合，搅拌15min，得物质B；
(3)将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌10min，调节pH至4.8，得物质C；
(4)将剩余注射用水与物质C混合，搅拌25min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灌装过程中充入氮气，在115℃下灭菌，灭菌时间10min，即得。
实施例6
一种盐酸氨溴索注射液，包括以下重量份的组分：20份盐酸氨溴索，4份一水柠檬酸，5份无水磷酸氢二钠，20份氯化钠，2700份注射用水。
制备方法包括如下步骤：
(1)取85％配方量的注射用水，冷却至55℃，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌15min，得物质A；
(2)将配方量的盐酸氨溴索与物质A混合，搅拌20min，得物质B；
(3)将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌15min，调节pH至5.2，得物质C；
(4)将剩余注射用水与物质C混合，搅拌40min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灌装过程中充入氮气，在125℃下灭菌，灭菌时间20min，即得。
实施例7
一种盐酸氨溴索注射液，包括以下重量份的组分：12份盐酸氨溴索，1份一水柠檬酸，2份无水磷酸氢二钠，12份氯化钠，1600份注射用水。
制备方法包括如下步骤：
(1)取78％配方量的注射用水，冷却至48℃，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌15min，得物质A；
(2)将配方量的盐酸氨溴索与物质A混合，搅拌18min，得物质B；
(3)将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌15min，调节pH至4.9，得物质C；
(4)将剩余注射用水与物质C混合，搅拌40min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灌装过程中充入氮气，在118℃下灭菌，灭菌时间12min，即得。
实施例8
一种盐酸氨溴索注射液，包括以下重量份的组分：18份盐酸氨溴索，3份一水柠檬酸，4份无水磷酸氢二钠，18份氯化钠，2400份注射用水。
制备方法包括如下步骤：
(1)取82％配方量的注射用水，冷却至52℃，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌15min，得物质A；
(2)将配方量的盐酸氨溴索与物质A混合，搅拌18min，得物质B；
(3)将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌15min，调节pH至5.1，得物质C；
(4)将剩余注射用水与物质C混合，搅拌40min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灌装过程中充入氮气，在123℃下灭菌，灭菌时间18min，即得。
实施例9
一种盐酸氨溴索注射液，包括以下重量份的组分：15份盐酸氨溴索，2份一水柠檬酸，3份无水磷酸氢二钠，15份氯化钠，2000份注射用水。
制备方法包括如下步骤：
(1)取80％配方量的注射用水，冷却至50℃，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌12min，得物质A；
(2)将配方量的盐酸氨溴索与物质A混合，搅拌18min，得物质B；
(3)将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌10min，调节pH至5.0，得物质C；
(4)将剩余注射用水与物质C混合，搅拌30min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灌装过程中充入氮气，在120℃下灭菌，灭菌时间15min，即得。
对比例1
一种盐酸氨溴索注射液，与实施例9的区别仅在于，先添加一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，再添加氯化钠，最后添加盐酸氨溴索，其余条件均相同，具体如下：
(1)取80％配方量的注射用水，冷却至50℃，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌12min，得物质A；
(2)将物质A与配方量的氯化钠混合，搅拌10min，调节pH至5.0，得物质B；
(3)将配方量的盐酸氨溴索与物质B混合，搅拌18min，得物质C；
(4)将剩余注射用水与物质C混合，搅拌30min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灌装过程中充入氮气，在120℃下灭菌，灭菌时间15min，即得。
对比例2
一种盐酸氨溴索注射液，与实施例9的区别仅在于，先添加一水柠檬酸和盐酸氨溴索，再添加无水磷酸氢二钠，最后添加氯化钠，其余条件均相同，具体如下：
(1)取80％配方量的注射用水，冷却至50℃，加入配方量的一水柠檬酸和盐酸氨溴索，搅拌12min，得物质A；
(2)将配方量的无水磷酸氢二钠与物质A混合，搅拌18min，得物质B；
(3)将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌10min，调节pH至5.0，得物质C；
(4)将剩余注射用水与物质C混合，搅拌30min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，灌装过程中充入氮气，在120℃下灭菌，灭菌时间15min，即得。
测试例1盐酸氨溴索注射液溶解情况
测试实施例5-9和对比例1-2的盐酸氨溴索注射液溶解情况，观察最后得到的产品是否为透明溶液，透明则表明溶解良好，反之则表明溶解较差，结果如表1所示。
表1盐酸氨溴索注射液溶解情况
溶解情况
实施例5 透明
实施例6 透明
实施例7 透明
实施例8 透明
实施例9 透明
对比例1 白色浑浊
对比例2 白色浑浊
分析对比例1溶解较差的原因，NaCl溶于水后解离为Na离子和Cl离子，盐酸氨溴索为盐酸盐，溶于水的过程为氨溴索氢根离子和Cl离子，当氯化钠全部溶于水后水中的氯离子浓度较大，可能影响盐酸氨溴索的解离速度。
由对比例2可以看出，一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠需先于盐酸氨溴索投入，盐酸氨溴索偏酸性，原辅料投入顺序的不当会导致中间体药液产生游离碱沉淀：氨溴索，在投入盐酸氨溴索前溶液的pH应为偏酸性且有一定的缓冲能力。
测试例2产品稳定性测试
将实施例5、8、9和对比例1-2的盐酸氨溴索注射液进行加速试验，加速试验的条件为40℃，75％RH，放置3个月，分别在第0、1、2、3个月取样，对其性状、pH、有关物质和含量进行检测，有关物质和含量的检测方法参照《中国药典2015版二部》盐酸氨溴索注射液下的内容，试验结果如表2所示。
表2盐酸氨溴索注射液加速试验结果
Figure BDA0002114796900000081
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）取75-85%配方量的注射用水，冷却至45-55℃，加入配方量的一水柠檬酸和无水磷酸氢二钠，搅拌10-15min，得物质A；
（2）将配方量的盐酸氨溴索与物质A混合，搅拌，得物质B；
（3）将物质B与配方量的氯化钠混合，搅拌，调节pH，得物质C；
（4）将剩余注射用水与物质C混合，搅拌，过滤，即得；
所述盐酸氨溴索注射液包括以下重量份的组分：10-20份盐酸氨溴索，1-4份一水柠檬酸，1-5份无水磷酸氢二钠，10-20份氯化钠和1300-2800份注射用水；
步骤（2）中所述搅拌的时间为15-20min；所述步骤（3）中搅拌的时间为10-15min，调节pH范围为4.8-5.2；步骤（4）中所述搅拌的时间为25-40min，所述过滤方式为经过0.22μm微孔滤膜过滤；
所述步骤（4）过滤后还包括灌装和灭菌，所述灌装过程中充入氮气，所述灭菌温度为115-125℃，灭菌时间10-20min。
2.权利要求1所述制备方法制备得到的盐酸氨溴索注射液在制备祛痰药物中的应用。
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