CN111265477B - 一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.005‑0.007g、甲硫氨酸0.002‑0.004g、磷酸氢二钠0.07‑0.09g、一水柠檬酸0.04‑0.05g、氯化钠9g。本发明还公开了上述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤：S1、将氯化钠、磷酸氢二钠、一水柠檬酸用部分注射用水溶解，然后通入氮气，控制溶液中的含氧量≤3ppm得到溶液1；S2、向溶液1中加入剩余注射用水、亚硫酸氢钠、甲硫氨酸和卡络磺钠，搅拌溶解，接着调节pH＝5.5‑6.5，过滤，测定卡络磺钠的含量，然后灌封，充氮气，灭菌，出柜得到卡络磺钠氯化钠注射液。本发明稳定性好。

Description

一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法。
背景技术
出血是常见的临床症状，它可以使患者疼痛、昏迷、休克甚至危及患者的生命。创伤、手术或某些疾病的并发症导致的出血，可以引起有效血循环量减少、组织灌流不足、细胞缺氧、代谢障碍及重要脏器功能损害，从而造成休克。一个成年人如果急性出血超过血容量的15％(约800mL)，就会引起休克。而心脏损伤或胸内大血管损伤引发的出血，则可能立即威胁生命。止血治疗是重要的临床治疗方式。
卡络磺钠对肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、分娩及产后出血、月经过多、鼻出血、齿龈出血等均有明显疗效；对各种创伤出血及胸、胃、泌尿道和妇产科、五官科诸病的术后出血与渗血等均有防治作用，特别在配合脏器移植(例如肾移植)术后的广泛性渗血，具有显著的止血效果。此外，在疗效观察过程中还曾发现部分患者使用安络血、对羧基苄胺、止血敏、维生素K或6-氨基己酸等止血药无效时，改用卡络磺钠后有明显疗效。
卡络磺钠已在我国上市多年，目前市场上已有的卡络磺钠的剂型有：片剂、冻干粉针、小针、输液剂等，USP、EP尚未收录，日本药局方收载了卡络磺钠注射液，日本的日医工和田边三菱制药株式会社生产卡络磺钠注射液(25mg/5mL、50mg/10mL、100mg/20mL)。在临床使用时，冻干粉针、小针需由医院自行配制成大容量注射液，不仅用药不便，而且不能保证卡络磺钠与所使用注射液配伍的稳定性。此外，在溶解稀释配制过程中，若操作不当或环境洁净度不高等，也易被污染，从而引起热原反应，这类情况临床上屡见不鲜。卡络磺钠氯化钠注射液(输液)可以避免医疗单位临时配制可能出现的二次污染现象，既满足了临床用药的需要，又保证了用药安全，还减轻了医护人员的工作量。
卡络磺钠的化学名称为1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠，分子式为C10H11N4NaO5S·3H2O，分子量为376.32，其结构式如下所示：
Figure BDA0002452069340000021
结构式中，左边侧链的酰胺基团以及与四氢吲哚环连接的双键N，在有氧、碱性和高温条件下不稳定，因此对该输液工业生产中要关注配液温度、pH值等关键影响因素。
从已上市的卡络磺钠氯化钠注射液的稳定性来看，常出现不溶性微粒不符合药典要求；偶有pH值下降、有关物质超标(肾上腺色腙等总杂超过2％)等质量问题。
不溶性微粒检查是注射液质量的重要考察指标之一。近年来，在治疗疾病的过程中，静脉输液的应用日益广泛，大输液中不溶性微粒的种类很多，对人体产生的危害已为人们共识，且引起广泛关注。如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。
国内注射液的生产中常使用活性炭作为吸附剂除去热原以保证产品的细菌内毒素合格，并且可以吸附原料药中的杂质，但是由于活性炭对卡络磺钠有较强的吸附作用，会使得药物含量降低，并且生产中使用活性炭存在引入杂质、不溶性微粒或重金属离子、漏炭等潜在风险，从而影响注射液产品的质量。
如何更好解决该品种在储存、使用过程中常常存在的不溶性微粒超标的质量问题，开展对该品种处方和大生产工艺研究具有现实意义。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法，本发明通过选用合适的原料，并严格控制溶液的pH值、充分充氮、配料液温度、去除活性炭工艺等减少溶液中残氧含量和可能产生的不溶性微粒，增加本发明的稳定性和临床使用的安全性。
本发明提出的一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.005-0.007g、甲硫氨酸0.002-0.004g、磷酸氢二钠0.07-0.09g、一水柠檬酸0.04-0.05g、氯化钠9g。
优选地，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.006g、甲硫氨酸0.003g、磷酸氢二钠0.09g、一水柠檬酸0.045g、氯化钠9g。
本发明还提出了上述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、将氯化钠、磷酸氢二钠、一水柠檬酸用部分注射用水溶解，然后通入氮气，控制溶液中的含氧量≤3ppm得到溶液1；
S2、向溶液1中加入剩余注射用水、亚硫酸氢钠、甲硫氨酸和卡络磺钠，搅拌溶解，接着调节pH＝5.5-6.5，过滤，测定卡络磺钠的含量，然后灌封，充氮气，灭菌，出柜得到卡络磺钠氯化钠注射液。
优选地，在S1、S2中，注射用水的温度均为40-50℃。
优选地，在S1、S2中，氮气的气压均为0.25-0.35MPa。
优选地，在S2中，灌封瓶中气体的含氧量≤4％。
优选地，在S1中，注射用水用量为注射用水总量的80-90％。
优选地，在S2中，用盐酸水溶液调节pH。
优选地，盐酸水溶液的浓度为0.05-0.1mol/L。
优选地，在S2中，依次用孔径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤。
优选地，在S2中，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30min，灭菌为热压灭菌。
优选地，在S2中，灭菌至F0≥8。
优选地，在S2中，出柜温度≤55℃。
优选地，在S2中，搅拌30-40min。
优选地，在S2中，灌封装量为101-106ml/瓶。
有益效果：
本发明选用亚硫酸氢钠、甲硫氨酸以合适比例相互配合，增加本发明的抗氧性，可以大大减少不溶性微粒数量，且其有关物质较少，保证本发明的质量稳定性；另外本发明对处方组成及制备工艺进行相关研究，通过严格控制溶液的pH值、充分充氮、配料液温度、去除活性炭工艺等减少溶液中残氧含量和可能产生的不溶性微粒，增加溶液的稳定性和临床使用的安全性，避免了使用活性炭会导致主药卡络磺钠含量降低、引入杂质、不溶性微粒等物质的问题，并且保证本发明的热原、细菌内毒素符合中国药典的规定；
本发明与已上市产品进行对比研究，最终确定本发明所述处方和制备方法，使得本发明适用于产品的大生产、样品存储和临床安全使用；溶血性、过敏性和局部刺激性获得的试验数据为临床应用安全性提供试验依据；
本发明以原料来源、抗氧剂、pH值、缓冲盐、滤膜、配液温度、灭菌温度与时间对卡络磺钠氯化钠注射液稳定性的影响为研究对象，通过本发明所述卡络磺钠氯化钠注射液与已上市产品的详细全面质量对比研究，同时两者经初步稳定性(影响因素10天、加速试验6月、长期留样试验18月)的考察，结果显示本发明的质量较市售产品质量有所提高，表明本发明的处方组成和制备工艺更加合理。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.005g、甲硫氨酸0.004g、磷酸氢二钠0.08g、一水柠檬酸0.05g、氯化钠9g。
上述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、将氯化钠、磷酸氢二钠、一水柠檬酸用部分温度为50℃的注射用水溶解，然后调节气压为0.25MPa通入氮气，控制溶液中的含氧量≤3ppm得到溶液1，其中，注射用水用量为注射用水总量的80％；
S2、向溶液1中加入剩余的温度为50℃的注射用水、亚硫酸氢钠、甲硫氨酸和卡络磺钠，搅拌35min溶解，接着用浓度为0.08mol/L的盐酸水溶液调节pH＝6.5，依次用孔径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，测定卡络磺钠的含量，然后灌封，调节气压为0.25MPa充氮气，使得灌封瓶中气体的含氧量≤4％，然后于115℃热压灭菌30min使得F0≥8，在≤55℃的温度下出柜得到卡络磺钠氯化钠注射液，其中，灌封装量为106ml/瓶。
实施例2
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.007g、甲硫氨酸0.002g、磷酸氢二钠0.07g、一水柠檬酸0.04g、氯化钠9g。
上述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、将氯化钠、磷酸氢二钠、一水柠檬酸用部分温度为40℃的注射用水溶解，然后调节气压为0.35MPa通入氮气，控制溶液中的含氧量≤3ppm得到溶液1，其中，注射用水用量为注射用水总量的85％；
S2、向溶液1中加入剩余的温度为40℃的注射用水、亚硫酸氢钠、甲硫氨酸和卡络磺钠，搅拌40min溶解，接着用浓度为0.05mol/L的盐酸水溶液调节pH＝5.5，依次用孔径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，测定卡络磺钠的含量，然后灌封，调节气压为0.35MPa充氮气，使得灌封瓶中气体的含氧量≤4％，然后于115℃热压灭菌30min使得F0≥8，在≤55℃的温度下出柜得到卡络磺钠氯化钠注射液，其中，灌封装量为101ml/瓶。
实施例3
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.006g、甲硫氨酸0.003g、磷酸氢二钠0.09g、一水柠檬酸0.045g、氯化钠9g。
上述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、将氯化钠、磷酸氢二钠、一水柠檬酸用部分温度为45℃的注射用水溶解，然后调节气压为0.3MPa通入氮气，控制溶液中的含氧量≤3ppm得到溶液1，其中，注射用水用量为注射用水总量的90％；
S2、向溶液1中加入剩余的温度为45℃的注射用水、亚硫酸氢钠、甲硫氨酸和卡络磺钠，搅拌30min溶解，接着用浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液调节pH＝6.0，依次用孔径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，测定卡络磺钠的含量，然后灌封，调节气压为0.3MPa充氮气，使得灌封瓶中气体的含氧量≤4％，然后于115℃热压灭菌30min使得F0≥8，在≤55℃的温度下出柜得到卡络磺钠氯化钠注射液，其中，灌封装量为103ml/瓶。
对比例1
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.01g、磷酸氢二钠0.09g、依地酸钙钠(金属离子螯合剂)0.04g、氯化钠9g。
其制备方法为：依地酸钙钠替代一水柠檬酸，其他同实施例3。
对比例2
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.02g、磷酸氢二钠0.045g、依地酸钙钠(金属离子螯合剂)0.04g、氯化钠9g。
其制备方法为：依地酸钙钠替代一水柠檬酸，其他同实施例3。
对比例3
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.01g、依地酸钙钠(金属离子螯合剂)0.04g、一水柠檬酸0.045g，氯化钠9g。
其制备方法为：依地酸钙钠替代磷酸氢二钠，其他同实施例3。
对比例4
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.02g、磷酸氢二钠0.09g、磷酸二氢钠0.045g，氯化钠9g。
其制备方法为：磷酸二氢钠替代一水柠檬酸，其他同实施例3。
对比例5
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.06g、一水柠檬酸0.09g，氯化钠9g。
其制备方法同实施例3。
对比例6
一种卡络磺钠氯化钠注射液，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.08g、依地酸钙钠(金属离子螯合剂)0.08g、氯化钠9g。
其制备方法为：依地酸钙钠替代一水柠檬酸和磷酸氢二钠，其他同实施例3。
市售例
重庆迪康长江制药有限公司生产的卡络磺钠氯化钠注射液，批号为20180520。
试验例1
取实施例3、对比例1-6、市售例进行影响因素10天、加速试验6月、长期留样试验18月。
在各待测样品的含卡络磺钠(C10H11N4NaO5S)应为标示量的90.0-110.0％，含氯化钠(NaCl)应为标示量的95.0-105.0％，微生物限度、细菌内毒素等质量指标合格的情况下，影响因素、加速试验、长期留样试验均主要考察有关物质含量(含肾上腺色腙等杂质≤2.0％；)、不溶性微粒数目(每lmL中含10μm及10μm以上的微粒≤25粒，含25μm及25μm以上的微粒≤3粒)。
长期留样试验：于25±2℃，湿度60％的条件下放置18个月，定时考察不溶性微粒、有关物质等情况，结果见表1。
表1长期留样试验结果
Figure BDA0002452069340000091
备注：合格“√”，不合格“×”。
由表1的试验结果表明：本发明卡络磺钠氯化钠注射液在18个月内不溶性微粒等质量指标合格，而添加了其他辅料的卡络磺钠氯化钠注射液在18个月内随时间的增加不溶性微粒和有关物质出现超标，质量不合格。
加速试验：于40℃，湿度75％的条件下放置6个月，定时考察不溶性微粒、有关物质等情况，结果见表2。
表2加速试验结果
Figure BDA0002452069340000101
备注：合格“√”，不合格“×”。
由表2的试验结果表明：本发明卡络磺钠氯化钠注射液在6个月内不溶性微粒等质量指标合格，而添加了其他辅料的卡络磺钠氯化钠注射液在6个月内随时间的增加不溶性微粒出现超标，质量不合格。
影响因素试验：取实施例3和对比例1-6进行考察，高温条件为：60℃电热干燥箱放置10天，光照条件为：在照度为4500LX±500LX的光照下放置10天，定时考察不溶性微粒、有关物质等情况，结果见表3。
表3影响因素试验结果
Figure BDA0002452069340000111
Figure BDA0002452069340000121
由表3可以看出：卡络磺钠氯化钠注射液在光照试验放置5天、10天，有关物质明显增加，卡络磺钠含量明显降低；在高温试验各项指标无明显变化。试验表明本品对光不稳定，宜在避光保存。
由影响因素、加速试验和长期留样试验的结果可以看出：本发明实施例3的卡络磺钠氯化钠注射液由特定原辅料以特定比例组成，对比例1-6对辅料种类或辅料用量进行了改变；实施例1的稳定性明显好于对比例1-6，有关物质含量减少，不溶性微粒符合药典要求；因此按照本申请所述的特定原辅料以特定比例制得的卡络磺钠氯化钠注射液才具有预料不到的优良稳定性；且在不使用活性炭的情况下，本发明的微生物限度、细菌内毒素也符合中国药典的规定。
试验例2
进行了卡络磺钠氯化钠注射液动物安全性试验研究(家兔血管刺激性、豚鼠过敏、兔溶血性试验)。
1.对家兔血管刺激试验
目的：观察卡络磺钠氯化钠注射液对家兔耳缘血管给药后有无刺激作用。
试验药物：试验药：卡络磺钠氯化钠注射液，配方同实施例3：由合肥智汇医药科技有限公司和安徽双鹤药业有限责任公司研制提供，批号为20180627，规格：100mL：卡络磺钠(C10H11N4NaO5S)60mg：氯化钠0.9g；对照药：0.9％氯化钠注射液(NS)：安徽丰原药业股份有限公司无为药厂，批号为20180514。
试验条件：室温22-25℃，湿度60-65％。
方法：取体重2.0-2.5kg家兔6只，均分成氯化钠注射液对照组和卡络磺钠氯化钠注射液试验组；试验前观察家兔耳缘血管正常情况，然后试验组家兔从左耳缘静脉血管匀速注射药液(成人每次用量按60mg计，则家兔用量2.8mg/kg，5mL/kg)，约5分钟注射完毕；对照组用等量0.9％氯化钠注射液，每天1次，连续3天，分别观察各组家兔耳缘血管注射局部有无红肿、充血等现象，并于第3次药后24h处死家兔，每只家兔分别取注射部位、距注射部位1.5cm和3.0cm处取3块耳缘血管耳片做病理切片检查。
试验结果：
1)肉眼观察：用药后，各组家兔耳缘血管除有注射针眼外，血管其他外部没有红肿、充血等现象，结果见表4和表5。
表4卡络磺钠氯化钠注射液对血管刺激性试验肉眼观察结果
Figure BDA0002452069340000131
Figure BDA0002452069340000141
表5卡络磺钠氯化钠注射液对血管刺激性试验病理组织学检查结果
Figure BDA0002452069340000142
由表4和表5,可以看出：本发明所述卡络磺钠氯化钠注射液对家兔耳缘血管无刺激作用。
2.豚鼠过敏试验
目的：观察豚鼠给予卡络磺钠氯化钠注射液后，机体免疫系统反应在全身的表现，即有无过敏反应及过敏程度如何。
试验方法：取体重300-350g雄性豚鼠16只，均分成10％蛋清阳性组、卡络磺钠氯化钠注射液(批号20180627)小量组、卡络磺钠氯化钠注射液(批号20180627)大量组和氯化钠注射液阴性组，分别间日静脉注射10％的蛋清1.0mL/只、卡络磺钠氯化钠注射液0.5mL/只和1.0mL/只、氯化钠注射液1.0mL/只，连续5次，末次注射后14天由股静脉分别注射10％蛋清2mL和卡络磺钠氯化钠注射液1mL、2mL和氯化钠注射液2mL，在30min内观察有无蜷缩、竖毛、呼吸困难、甚至死亡等过敏现象。
试验结果：于第14天从豚鼠颈静脉注射10％的蛋清后，豚鼠出现竖毛、呼吸困难，约2-5min死亡；而静脉注射卡络磺钠氯化钠注射液和氯化钠注射液后，在30min内豚鼠没有出现蜷缩、竖毛、呼吸困难、甚至死亡等过敏异样反应，且生长状况良好。结果见表6-8。
表6产生过敏反应症状
序号 症状 序号 症状 序号 症状
0 正常 7 呼吸急促 14 步态不稳
1 不安宁 8 排尿 15 跳跃
2 立毛 9 排粪 16 喘息
3 发抖 10 流泪 17 痉挛
4 搔鼻 11 呼吸困难 18 横转
5 喷嚏 12 罗音 19 潮式呼吸
6 咳嗽 13 紫癜 20 死亡
表7全身致敏性评价标准
反应症状 反应级数 反应程度表示方法 判断结果
0号正常 0 - 过敏反应阴性
1-4号症状 1 + 过敏反应弱阳性
1-10号症状 2 ++ 过敏反应阳性
1-19号症状 3 +++ 过敏反应强阳性
20号死亡 4 ++++ 过敏反应极强阳性
表8卡络磺钠氯化钠注射液豚鼠过敏反应结果(
Figure BDA0002452069340000161
n＝4)
组别 第14天反应级数 有无过敏反应
阴性组 阴性 0±0
卡络磺钠组(小) 阴性 0±0
卡络磺钠组(大) 阴性 0±0
阳性组 极强阳性 4±0
由表6-8可以看出：本发明所述卡络磺钠氯化钠注射液不引起过敏反应。
3.溶血试验
目的：观察卡络磺钠氯化钠注射液在体外是否可引起溶血和红细胞凝聚等反应。
试验方法：
2％红细胞混悬液的制备：取体重2.2kg家兔1只，从心脏取血，放入加有玻璃球珠的洁净干燥小烧杯中，搅拌去除纤维蛋白元，再加生理盐水10mL摇匀，于离心机2500r/min离心5min，倾去上清液，连续3次，量取血球，用生理盐水配成2％血球悬浮液备用。
测试方法：取试管7只，按表9配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，于37℃恒温箱放置30min，按表9分别加入不同量的卡络磺钠氯化钠注射液(批号20180627)；摇匀后，置37℃恒温箱中，开始每隔15min观察一次，1h后，每隔1h观察一次，共观察4h，结果见表10。
表9溶液配比量
Figure BDA0002452069340000171
表10卡络磺钠氯化钠注射液溶血试验结果
Figure BDA0002452069340000172
由表10可知：1-6号管血球逐渐下沉，约3h后血球沉至管底，各管之间无明显差异，而7号管约1min出现澄明的均匀红色溶液，产生溶血现象，各组取溶液在显微镜下观察没有红血球聚集现象；本发明所述卡络磺钠氯化钠注射液对血球没有破坏作用，不引起溶血现象，也不引起聚集反应。
从上述药理试验结果可以看出本发明制备的卡络磺钠氯化钠注射液对家兔的血管和肌肉无明显刺激反应，也不产生溶血和过敏现象，为临床应用安全性提供试验依据。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.005-0.007g、甲硫氨酸0.002-0.004g、磷酸氢二钠0.07-0.09g、一水柠檬酸0.04-0.05g、氯化钠9g；
制备步骤如下：
S1、将氯化钠、磷酸氢二钠、一水柠檬酸用部分注射用水溶解，然后通入氮气，控制溶液中的含氧量≤3ppm得到溶液1；
S2、向溶液1中加入剩余注射用水、亚硫酸氢钠、甲硫氨酸和卡络磺钠，搅拌溶解，接着调节pH至5.5-6.5，过滤，测定卡络磺钠的含量，然后灌封，充氮气，灭菌，出柜得到卡络磺钠氯化钠注射液。
2.根据权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，1L注射用水中包含：卡络磺钠0.6g、亚硫酸氢钠0.006g、甲硫氨酸0.003g、磷酸氢二钠0.09g、一水柠檬酸0.045g、氯化钠9g。
3.根据权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，在S1、S2中，注射用水的温度均为40-50℃；在S1、S2中，氮气的气压均为0.25-0.35MPa。
4.根据权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，在S2中，灌封瓶中气体的含氧量≤4％；在S1中，注射用水用量为注射用水总量的80-90％。
5.根据权利要求3所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，在S2中，用盐酸水溶液调节pH；盐酸水溶液的浓度为0.05-0.1mol/L。
6.根据权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，在S2中，依次用孔径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤。
7.根据权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，在S2中，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30min，灭菌为热压灭菌；灭菌至F0≥8。
8.根据权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，在S2中，出柜温度≤55℃。
9.根据权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，在S2中，搅拌30-40min；在S2中，灌封装量为101-106ml/瓶。
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