CN1759832A - 卡络磺钠注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种卡络磺钠注射液，其包括下列组分及其重量百分比：卡络磺钠0.9％～1.1％，抗氧剂0.01％～0.5％，pH调节剂0.01％～0.5％，注射用水98.2％～99.0％，本发明还公开了卡络磺钠注射液的制备方法。本发明提供的可直接注射于人体的卡络磺钠注射液及其制备方法，为临床医务人员操作带来了方便，并减少了二次污染以及保证了注射液的质量。

Description

卡络磺钠注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及卡络磺钠注射液及其制备方法。

背景技术

1992年，日本田边制药株式会社改造与修饰了肾上腺色素(Adrenochrome)的化学结构，并在构效关系的研究中发现了水溶性提高约50倍的磺酸衍生物，它的化学名称为1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠，即卡络磺钠。现已被日本厚生省收载入日本药局方第十二版，其注射液的商品名为Adona(译称阿洛那)，代号AC-17。国内产品最早已由中国药科大学研制成功，定名为“新安络血”，得到了广泛的临床应用。卡络磺钠可口服给药、肌肉注射或静脉缓慢注射，或稀释后静脉内滴注，剂型包括片剂和注射粉剂。

临床证明，卡络磺钠具有能够强化毛细血管并显示止血的功效，是止血药安络血的替代产品，它能降低毛细血管的通透性并增强其抵抗力，适用于因毛细血管通透性增高所导致的毛细血管出血疾病，同时，卡络磺钠较安络血有好的水溶性，得到了广泛的应用。临床上，可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠具有水溶性大、给药途径多(口服、肌肉或静脉注射、静脉滴注、内窥镜下喷药等)、止血作用快、不良反应少、适用范围广等优点，对肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、分娩及产后出血、月经过多、鼻出血、齿根出血等均有明显疗效；对各种创伤出血及胸、胃、泌尿道和妇产科、五官科疾病的术后出血与渗血等均有防治作用，特别在配合脏器移植(例如肾移植)术后的广泛性渗血，具有显著的止血效果。此外，在疗效观察过程中还曾发现部分患者使用安络血、对羧基节胺、止血敏、维生素K或6-氨基己酸等止血药无效时，改用新安络血后都呈明显效果。

卡络磺钠符合止血类药品的研究发展方向，为新一代血管止血剂，具有以下优点：①无水杨酸基因，不产生“溶血”问题；②水溶性强；②毒性低MNLD＞2000mg/kg，MNLD为最大非致死量；④无拟肾上腺作用不会造成血压、心率波动；⑥不影响凝血机制；⑥起效快，肌注5分钟起效，静注1分钟起效；⑦作用持久，维持6～7小时；⑧适用范围广。由此可见，卡络磺钠具有确切的疗效和广阔的市场前景，特别是在我国各种出血疾病发病率比较高的地区每年预计市场需求量将达到1,680万支冻干粉针。因此，如何更好的利用卡络磺钠的药用价值，一直是医学界研究的方向。

除目前国内通常使用的片剂、粉针产品外，中国CN1557302A以及CN1562001A也分别公开了卡络磺钠输液、卡络磺钠滴丸及相关的制备方法。其中，片剂和滴丸属口服用药，输液属于静脉滴注用药，而粉针则需与生理盐水或葡萄糖溶液配伍才能使用，因此，目前尚未有可以直接注射用的卡络磺钠注射液产品。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的不足，提供一种卡络磺钠注射液及其制备方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种卡络磺钠注射液，其特征在于包括下列组分及其重量百分比：

卡络磺钠    0.9％～1.1％       抗氧剂0.01％～0.5％

PH调节剂    0.01％～0.5％      注射用水98.2％～99.0％。

其中，各组分重量百分比优选配方为：

卡络磺钠    1％    抗氧剂0.3％

PH调节剂    0.2％  注射用水98.5％

本发明的卡络磺钠注射液，所用的抗氧剂为EDTA(乙二胺四乙酸)、枸橼酸、半胱氨酸、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的一种或几种；所用的PH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或枸橼酸的一种或几种。

一种卡络磺钠注射液的制备方法，包括以下步骤：

a、取处方量的卡络磺钠，在温度4～60℃下加处方量的注射用水及抗氧剂，搅拌溶解；

b、滤液搅拌均匀，测定并用PH调节剂(如氢氧化钠、碳酸氢钠或枸橼酸的一种或几种)调节pH在5.0～6.0之间；

c、采用活性碳吸附或硅藻土吸附或超滤薄膜过滤去处热源或交联葡萄糖凝胶过滤去除热源和细菌及其他微粒；

d、分别以0.45、0.22um微孔滤膜过滤，滤液充氮10分钟～20分钟；

e、灌装于2ml中性安瓿中，充氮熔封；

f、预热灭菌锅，放入样品，100℃～110℃灭菌10分钟～20分钟，灭菌完毕后迅速冷却样品；

g、灯检，检验合格后包装得成品。

在以上卡络磺钠注射液的制备方法中，以上各步骤中的优选值为：

a步骤中保温温度为40℃；

b步骤中pH值为6.0；

c步骤中去除热源的优选方式为活性碳吸附或超滤薄膜过滤；

d步骤中滤液充氮时间为20分钟；

f步骤中灭菌温度100℃，时间20分钟。

下面通过检测对照进一步说明本发明的技术方案及有益效果。

一、处方筛选

1、处方用量的筛选

参照国内同类产品注射用卡络磺钠的规格(20mg/支)及用法用量，将本品规格定为2ml∶20mg。

2、处方中辅料

样品溶液中加入抗氧剂为EDTA(即乙二胺四乙酸)、枸橼酸、半胱氨酸、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的一种或几种；PH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或枸橼酸的一种或几种。

3、溶液pH值的筛选

取卡络磺钠原料配制成每1ml含卡络磺钠10mg的溶液，测得溶液的pH值为6.63左右，分别用酸和碱(如氢氧化钠、碳酸氢钠或枸橼酸的一种或几种)调节pH值至3、4、5、6、7、8左右，将上述5种pH值的溶液封装于安瓿中，100℃，灭菌20分钟后，观察外观现象，并与灭菌前比较，测定含量变化，试验结果见表1，附图2-1～图2-7。由表中结果可知，溶液pH值在5.0～7.0范围内相对稳定。

表1 不同pH值对卡络磺钠稳定性影响试验结果(100℃，灭菌20min)

PH值		2.67	3.56	4.49	5.53	6.60	7.48
								溶液现象颜色	灭菌前后	均为橙黄色澄明液体
含量变化％	灭菌前后	-2.55	-2.05	-1.85	-1.55	-1.75	-1.88
								有关物质％	灭菌后	0.21	0.22	0.23	0.20	0.23	0.30

4、样品的因素影响试验

考察条件分别为强光(4500lx±500lx)、高温(60℃)、低温(4℃)考察方法：取批号为031031的样品，分别置于上述条件下，于0、5、10天取样检查。

批样品影响因素试验结果表明样品的性状、pH、有关物质及含量等主要指标未见明显变化，结果见表2，附图3-1～3-12。

                         表2 因素影响试验结果

因素条件	时间(天)	外观色泽	澄明度	PH	有关物质(％)	含量(标示量％)
							强光4500lx	0510	橙黄色澄明液体橙黄色澄明液体橙黄色澄明液体	合格合格合格	6.106.156.12	0.250.290.30	100.1399.9199.62
高温60℃	0510	橙黄色澄明液体橙红色澄明液体橙红色澄明液体	合格合格合格	6.106.156.12	0.250.470.40	100.1399.6299.19
							低温4℃	0510	橙黄色澄明液体橙黄色澄明液体橙黄色澄明液体	合格合格合格	6.106.176 27	0.250.260.27	100.13100.35100.35

二、工艺筛选

根据本品的理化性质及注射剂工艺制备通法筛选处方，由于卡络磺钠在热水中溶解性较好，故处方中不需要加入助溶剂即可保证本品的良好的溶解性；在工艺研究中，分别考察不同配制温度、活性炭用量和充氮工艺、灭菌工艺对产品质量的影响。

1、配制温度的研究

卡络磺钠在热水中易溶，在冷水中略溶，对温度变化是相对比较敏感的，用水温度过高会造成样品的颜色加深，水温过低样品溶解速度比较慢，经比较研究，我们采用40℃全量的注射用水来配制样品，配制时间控制在20分钟以内，结果表明，原料药溶解速度快，所得样品的颜色为橙黄色。

2、热源的去除方法：

可采用活性碳吸附或硅藻土吸附或超滤薄膜过滤去处热源或交联葡萄糖凝胶过滤去除热源。

其中，活性炭用量的筛选为达到去除热原的目的，在配制过程中我们采用了脱炭工艺，并考察了不同浓度的活性炭(0.01％、0.02％、0.05％)对样品的程度，加炭的保温温度为40℃，保温条件下搅拌吸附20分钟，过滤脱炭使药液澄明，考察活性炭对药物含量的影响，结果见表3。

试验结果发现0.05％活性炭可使药物含量有明显的下降，为达到除去热源及细菌又尽量减少原药损失的目的，处方中采用0.02％的活性炭，试验证明可满足本制剂的质量要求。

                表3 活性炭对药物含量的影响

活性炭用量(％)	0.01	0.02	0.05
				主药浓度降低值(％)	2.65％	3.21％	4.93％
热原检查	合格	合格	合格

3、充氮工艺的影响：

由于本品外观色泽在高温条件下会加深，因此，考虑在样品灌装前后进行充氮保护，并经过高温灭菌后，考察充氮的作用。结果表明，100℃，15分钟高温灭菌后，充氮和不充氮的样品的颜色没有显著的差异，但经过115℃，15分钟的高温灭菌后，充氮样品的颜色明显浅于未充氮保护的样品，说明在制备过程中，加充氮气，可以对样品起到一定程度的保护作用。

4、灭菌工艺的选择：

小试的实验研究结果表明，本品外观色泽对高温敏感，主要反应在注射液的颜色变化上，因此考虑选择考察不同的灭菌温度(100℃，110℃)和灭菌时间(10分钟、20分钟、30分钟、40分钟)对样品的质量影响，并与灭菌前的样品进行比较，考察的主要指标包括灭菌前后药品的外观色泽、pH值、含量、有关物质等结果见表4，图4-1～图4-8。

                          表4 不同灭菌工艺对药物的影响

灭菌条件	外观性状	pH值	含量标示量％	有关物质(％)
					灭菌前	橙黄色澄明液体	6.34	99.85	0.20
110℃，10min	橙黄色澄明液体	6.45	98.78	0.23
					110℃，20min	浅橙红色澄明液体	6.40	98.15	0.25
110℃，30min	橙红色澄明液体	6.41	97.60	0.27
					110℃，40min	橙红色澄明液体	6.35	97.22	0.29
100℃，20min	橙黄色澄明液体	6.47	99.44	0.20
					100℃，30min	橙黄色澄明液体	6.58	99.26	0.19
100℃，40min	橙红色澄明液体	6.60	99.08	0.22

结果表明，不同的灭菌温度对样品的含量和有关物质影响不大，但如果灭菌的时间长和灭菌温度升高时，样品的颜色会加深，因此采用预热灭菌锅，放入样品，迅速升温到100℃，保持20分钟后，迅速冷却样品，所得样品的外观色泽、有关物质和含量均符合规定。

三、中试放大试验结果

按本发明工艺制备三批样品，结果见表7。

                          表7 三批中试样品的检测数据

批号	031031	031101	031102
				外观色泽	橙黄色液体	橙黄色液体	橙黄色液体
澄明度	符合规定	符合规定	符合规定
				含量标示量(％)	100.13	100.38	100.78
有关物质	0.25％	0.25％	0.25％

PH值	6.10	6.20	6.15
				成品率(％)	86.5	88.2	87.4

与现有技术相比，本发明填补了可以直接注射于人体的卡络磺钠注射液空白，为临床医务人员操作带来了方便，并减少了二次污染以及保证了注射液的质量。

附图说明

下面将结合附图及具体实施例对本发明作进一步说明，其中：

图1为本发明的卡络磺钠注射液制备工艺流程图。

具体实施方式

实施例：

如图1所示，本发明的卡络磺钠注射液主要制备步骤如下：

a、取处方量的卡络磺钠，加处方量的注射用水(40℃)及抗氧剂，搅拌溶解；

b、滤液搅拌均匀，测定并用pH调节剂调节pH在6.0左右；

c、加0.02％(W/V)的活性碳，保温20分钟，过滤脱碳；

d、分别以0.45、0.22um微孔滤膜过滤，滤液充氮20分钟；

e、灌装于2ml中性安瓿中，充氮熔封；

f、预热灭菌锅，放入样品，100℃温度下灭菌20分钟，灭菌完毕后迅速冷却样品；

g、灯检，检验合格后包装得成品。

在以上实施例的c步骤中，采用活性碳吸附是为了过滤去除热源和细菌及其他微粒，也可以采用硅藻土吸附或超滤薄膜过滤去处热源或交联葡萄糖凝胶过滤去除热源。

在b步骤中所用的pH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或枸橼酸的一种或几种。

由技术常识可知，本发明可以通过其它的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的改变均被本发明包含。

Claims (8)

1、一种卡络磺钠注射液，其特征在于，包括下列组分及其重量百分比：

卡络磺钠    0.9％～1.1％     抗氧剂   0.01％～0.5％

PH调节剂    0.01％～0.5％    注射用水 98.2％～99.0％。

2、根据权利要求l所述的卡络磺钠注射液，其特征在于，其各组分重量百分比优选配方为：

卡络磺钠    1％      抗氧剂   0.3％

PH调节剂    0.2％    注射用水 98.5％。

3、根据权利要求l或2任一所述的卡络磺钠注射液，其特征在于，所述的抗氧剂为乙二胺四乙酸、枸橼酸、半胱氨酸、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的一种或几种。

4、根据权利要求1或2任一所述的卡络磺钠注射液，其特征在于，所述的PH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或枸橼酸的一种或几种。

5、权利要求l所述的卡络磺钠注射液的制备方法，包括以下步骤：

a、取处方量的卡络磺钠，在温度4～60℃下加处方量的注射用水及抗氧化剂，搅拌溶解；

b、滤液搅拌均匀，测定并用PH调节剂调节pH在5.0～6.0之间；

c、采用吸附或过滤方法去除热源；

d、分别以0.45、0.22um微孔滤膜过滤，滤液充氮10分钟～20分钟；

e、灌装于2ml中性安瓿中，充氮熔封；

f、预热灭菌锅，放入样品，100℃～110℃灭菌10分钟～20分钟，灭菌完毕后迅速冷却样品；

g、灯检，检验合格后包装得成品。

6、根据权利要求5所述的卡络磺钠注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤b中采用的PH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或枸橼酸的一种或几种。

7、根据权利要求5所述的卡络磺钠注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤c中采用的吸附方法为：活性碳吸附或硅藻土吸附；或采用的过滤方法为：超滤薄膜过滤或交联葡萄糖凝胶过滤。

8、根据权利要求5所述的卡络磺钠注射液的制备方法，其特征在于，所述各步骤中的优选值为：

a步骤中保温温度优选40℃；

b步骤中pH优选值为6.0；

c步骤中去除热源的优选方式为活性碳吸附及超滤薄膜过滤；

d步骤中滤液充氮时间优选为20分钟；

f步骤中灭菌温度优选为100℃，灭菌时间优选为20分钟。

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