CN1049132C - 丹参注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及丹参注射液(丹参大输液)及其制备方法。本发明的丹参注射液由丹参精制液及药用载体配制而成。该丹参注射液可以直接用于临床静脉输注，避免交叉感染，提高丹参的临床应用水平及安全性，并便于病人使用。

Description

丹参注射液

本发明涉及丹参注射液技术领域。

丹参现已成为一个重要的中西医结合治疗心血管疾病的药物。目前用于临床有水针、口服液、片剂等剂型。

中国药典1977年版第115页在“丹参注射液”中指出其有活血化瘀、通脉养心的功能，可用于冠心病、心绞痛的治疗。至今，丹参注射液加入100-500ml的葡萄糖注射液中稀释，再经静脉滴注使用，由于滴注前的取液混合，带来了一些缺点，不仅手续繁琐，而且容易受环境、器械的污染，使用者产生输液反应如发烧、恶心、发冷、心跳过快或过缓等，严重时可危及病人的生命。

本发明的目的在于克服上述缺点，研制丹参与大输液的复合产品。

本发明提供一种丹参注射液(即丹参大输液)，一种可直接用于静脉输注的丹参注射液。

本发明的丹参注射液由作为活性成分的丹参精制液与药用载体组成，其中凡参精制液与药用载体以含0.1～2.0％的丹参精制液与含99.9％～98.0％药用载体(重量比)的任意比例组成。

本发明的丹参注射液中的药用载体有等渗剂如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐(包括大、中或小分子量的右旋糖酐)等；缓冲剂如盐酸、醋酸、乳酸或氢氧化钠等，还有注射用水。

本发明丹参注射液中可以不含或同时含有一种或几种等渗剂。

本发明的另一目的是提供上述丹参注射液的制备方法，该方法包括下列步骤：

(一)制备丹参精制液：

(1)制备丹参浓缩液

取丹参药材，去除杂质后，先后用常水及蒸馏水冲淋洗净，加10倍量的注射用水煎煮2小时，过滤，保留第一次煎液，药渣再用8倍量的注射用水煎煮2小时，过滤，保留第二次煎液，药渣再加5倍量的注射用水煎煮1小时，过滤，保留第三次煎液，药渣再加5倍量注射用水煎煮1小时，过滤，保留第四次煎液，去除药渣，然后合并四次煎煮液，蒸发浓缩至含丹参为2克/毫升的浓缩液；

(2)制备丹参精制液

将上述丹参浓缩液加入乙醇至含醇量为70-80％于0℃-5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液蒸馏浓缩至含丹参为3克/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为80-90％于0℃-5℃条件下放置48-72小时，过滤去除沉淀，滤液蒸馏浓缩至含丹参3克/毫升的浓缩2液，加入4倍量的注射用水于0℃-5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液加热浓缩至含丹参为5克/毫升的浓缩液，再加入4倍量注射用水，于0℃-5℃条件下放置48-72小时后，过滤去除沉淀，滤液加热浓缩至含丹参为5克/毫升的浓缩液，加入活性炭，加热煮沸，制得丹参精制液；

(二)制备等渗剂浓配液：

取等渗剂加3倍量蒸馏水煮沸五分钟，加活性炭脱色，经砂棒过滤制得浓配液；

(三)制备丹参注射液：

取上述丹参原药精制液与等渗剂的浓配液按处方配比量进行合并，加8倍量蒸馏水，加热溶解，加活性炭脱色，去热源，过滤，滤液以氢氧化钠或盐酸调节PH6.0-7.0，补加蒸馏水至全量，测中间品含量后，经微孔滤膜精滤后，灌装于洗净的输液瓶或输液袋中，经常规灭菌、灯检、质检后制得丹参注射液。

本发明的丹参注射液可适用于各种规格的大输液。用本发明的方法制得的丹参注射液的检验报告如下：

品名：丹参注射液

性状：棕色澄明液体

鉴别：显阳性反应

PH：3.5-8.5

葡萄糖含量为标示量％  90-110％

其他：符合注射剂项下要求

无菌试验：合格

热原试验：合格

本发明的丹参注射液的急性毒性试验报告如下：

样    品：丹参注射液

制备单位：上海长征制药厂

检测单位：中国生育调节药物毒理检测中心

一、试验目的：

观察药物单次静脉注射小鼠后，所产生的急性毒性反应和7天内的死亡情况。

二、动物：

ICR种封闭群健康小鼠，体重19.9±0.86克，雌雄各半，由中英合资上海西谱尔-必凯(SIPPR/BK)实验动物有限公司提供。

三、剂量：

按“人体大输液”急性毒性实验要求，共设三个剂量组，依次为1.0ML/20g、0.75ml/20g和0.5ml/20g。

四、方法：

取30只小鼠，随机分成三组，每组雌雄各5只，按不同剂量分别单次尾静脉注射。注射时注意药液推进速度要慢，以控制体液体积不使增加快而增加心脏负担。给药后观察小鼠一般情况，中毒表现等。然后连续观察7天，第8天处死动物，解剖肉眼检查主要脏器是否有病变。

五、结果：

剂量         动物数     存活数     死亡数(ml/20体重)    (只)       (只)       (只)

0.50          10         10         0

0.75          10         10         0

1.00          10         10         0

上述各剂量组动物在给药后7天内均存活，未见任何不良反应。第8天高剂量组动物解剖，主要脏器肉眼未见异常。

六、评价：

该药(丹参注射液)的急性静脉注射毒性极小，符合静注剂要求。

本发明的丹参注射液的体外溶血试验报告如下：

样    品：丹参注射液

制备单位：上海长征制药厂

检测单位：中国生育调节药物毒理检测中心

一、试验目的：

通过丹参注射液与血液直接接触，测定红细胞释放血红蛋白的量，以检测丹参注射液是否有急性溶血作用。

二、实验步骤：

取新鲜人血液15ml，除去纤维蛋白后，用生理盐水冲洗3次，再用生理盐水配成2％红细胞混悬液。试验时，各加入2％红细胞混悬液2.5ml后，按表1次序加入各种溶液，在37℃水溶液中振荡保温60分钟。取出，在4℃，2500rpm离心15分钟，与岛津UV-240型紫外分光光度计540nm波长处测定吸光度。

阳性对照用蒸馏水代替丹参注射液；阴性对照用0.9％氯化钠代替丹参注射液。

阳性对照的吸收值应为0.8±0.3；阴性对照的吸收值应该＜0.02。

按下列公式计算溶血程度，有％表示： $\frac{\mathrm{Dt}-\mathrm{Dnc}}{\mathrm{Dpt}-\mathrm{Dnc}}\×100\%$

*Dt＝试验样品吸光度。    *Dnc＝阴性对照吸光度。

*Dpt＝阳性对照吸光度。

各试验管和对照管的吸收值均取三管的平均值。

             表1 溶血试验加样程序

管号    2％RBC(ml)    H₂O   丹参    生理盐水

No        悬液        (ml)   (ml)    (ml)

1         2.5         2.5     0       0

2         2.5         0       0       2.5

3         2.5         0       0.1     2.4

4         2.5         0       0.2     2.3

5         2.5         0       0.3     2.2

6         2.5         0       0.4     2.1

7         2.5         0       0.5     2.0

三.结果：

 阴性        丹参注射液(ml)            阳性

 对照   0.1   0.2   0.3   0.4   0.5    对照血溶 0.01   0.01  0.01  0.01  0.01  0.012  0.6度    ±           ±          ±          ±          ±          ±          ±(％) 0.003  0.002 0.001 0.002 0.001 0.001  0.4三次(管)的平均值±标准差。

四、评价：

由结果可知丹参注射液各浓度组的溶血度均与阴性对照(生理盐水)相同，可以认为：丹参注射液无急性溶血作用。本发明的丹参注射液的静脉局部刺激试验：

样    品：丹参注射液

制备单位：上海长征制药厂

检测单位：中国生育调节药物毒理检测中心

一、试验目的：观察丹参注射液滴注家兔耳静脉后产生的直接刺激反应的程度。

二、实验动物：成年健康日本大耳兔，体重2.0-2.5Kg五只，皮毛光泽，无耳静脉损害，由中英合资SIPPR/BK实验动物有限公司提供。

三、实验方法：将实验兔置于实验架内，固定头部，在左耳缘静脉缓慢推注本品155ml约40-50秒推毕，在每只家兔的右耳缘静脉，以同样方式推注注射用生理盐水15ml，观察注射后24、48和72小时耳缘静脉及周围组织有否出现溶血、肿胀甚至坏死。

四、判断标准；按ISD标准技术规范要求的刺激反应评分标准，在24、48和72小时观察注射静脉及周围组织有否出现渗血、肿胀、坏死及其严重程度。

五、试验结果：

刺激反应           刺激反应积分

小时            24      48     72

丹参注射液      0       0      0

注射用生理盐水  0       0      0

六、评价：丹参注射液，对家兔静脉内注射后连续观察72小时，与用生理盐水注射的静脉对照比较均未见静脉及周围组织任何刺激反应。丹参注射液稳定性考察：

按卫生部《新药审评办法》(85年)要求，大输液质量稳定性考察因经过40℃三个月(相当常温二年)稳定性考察，结果如下：样品号  葡萄糖含量   丹参(281NM A值)  溶液色(410NM A值)

     0月     3月     0月     3月      0月      3月A₁     102.5％ 101.6％ ＞0.35  ＞0.35   0.30     0.30A₂     103.1％ 102.8％ ＞0.35  ＞0.35   0.25     0.25A₃     101.9％ 100.1％ ＞0.35  ＞0.35   0.35     0.36B₂     97.5％  97.4％  ＞0.35  ＞0.35   0.30     0.31B₃     98.7％  97.9％  ＞0.35  ＞0.35   0.29     0.31

                                    (均小于标准4^#黄色)

以上数据表明，本品常温二年内质量稳定。

本发明的丹参注射液可以直接用于静脉输注，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉咸染，并提高丹参的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。

实例1：制备丹参精制液

取丹参500克，用常水、蒸馏水冲洗后，分别以10倍、8倍、5倍及5倍量的蒸馏水，第一、二次煎煮2小时，第三、四次煎煮1小时，合并四次煎药液，浓缩至200ml，加入80％乙醇至含醇量为75-76％，于2℃放置40小时，过滤去除沉淀后，滤液浓缩除去乙醇至药液150ml，加入95％乙醇至含醇量为85-86％，于2℃放置48小时，过滤，去除沉淀，滤液加入50克活性炭脱色，去除热源，过滤，去除沉淀，滤液浓缩至150ml，浓缩除去乙醇，加蒸馏水至2000ml，冷藏24小时，过滤，再浓缩至200ml，冷藏待用。实例2：制备葡萄糖浓配液

取注射用葡萄糖1000克，加蒸馏水至3000ml，煮沸5分钟，加入10克活性炭，砂棒过滤后待用。实例3：制备丹参注射液

将实例1制得的丹参精制液与实例2制得的葡萄糖浓配液合并，加蒸馏水至9000ml，加3克活性炭脱色，去除热源，砂棒滤去活性炭，以0.1NNaOH或0.1NHCL调节PH6.0-6.9，加蒸馏水至10000ml，测中间品含量，合格，经1.0微孔滤膜精滤，灌装于洗净的输液瓶或输液袋中，用饱和蒸汽121℃，灭菌20分钟，冷却后灯检、成品检验后即得丹参注射液。实例4：制备含山梨醇的丹参注射液

按实例1-3的方法，以山梨醇替代葡萄糖作原料制得。实例5：制备含木糖醇的丹参注射液

按实例1-3的方法，以木糖醇替代葡萄糖作原料制得。实例6：制备含右旋糖酐(包括大、中、小分子量右旋糖酐)的丹参注射液

按实例1-3的方法，以右旋糖酐替代葡萄糖作原料制得。实例7：制备含氯化钠的丹参注射液

按实例1-3的方法，以氯化钠替代葡萄糖作原料制得。实例8：制备复方氯化钠丹参注射液

取注射用氯化钠85克、氯化钾3克、氯化钙3.3克加入2000ml蒸馏水，然后加入丹参精制液200ml。再按实例3的方法制得。实例9：制备复方乳酸钠丹参注射液

取注射用乳酸钠25克加入500ml蒸馏水中，加入适量活性炭加热，脱色过滤待用，另取注射用氯化钠85克、氯化钾3克、氯化钙3.3克及待用乳酸钠溶液，然后加入2000ml蒸馏水及丹参精制液200ml，再按实例3方法制得。实例10：制备复方葡萄糖丹参注射液

取注射用右旋糖酐(可任意是大、中、小分子量的右旋糖酐)加入2000ml蒸馏水中，煮沸，活性炭脱色过滤待用；另取注射用葡萄糖500克加入1500ml蒸馏水，煮沸活性炭脱色后，与右旋糖酐待用液合并加入制得丹参精制液200ml，再按实例3方法制得。实例11：制备含葡萄糖、氯化钠的丹参注射液

取注射用葡萄糖500克，氯化钠90克加入2000ml蒸馏水中，活性炭脱色后，加入丹参精制液200ml，再按实例3方法制得。实例12：制备丹参注射液

取丹参精制液200ml加入蒸馏水稀释至10000ml再按实例3方法制得。

Claims (4)

1、一种丹参注射液，其特征在于该丹参注射液由丹参精制液作为活性成分与药用载体组成，它可以按含0.1～2.0％的丹参精制液与含99.9～98.0％的药用载体以任意比例组成，该丹参精制液是将丹参浓缩液加入乙醇至含醇量为70～80％于0℃～5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液蒸馏浓缩至含丹参为3克/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为80～90％于0℃～5℃条件下放置48-72小时，过滤去除沉淀，滤液蒸馏浓缩至含丹参3克/毫升的浓缩液，加入4倍量的注射用水于0℃～5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液加热浓缩至含丹参为5克/毫升的浓缩液，再加入4倍量注射用水，于0℃～5℃条件下放置48-72小时后，过滤去除沉淀，滤液加热浓缩至含丹参为5克/毫升的浓缩液，加入活性炭，加热煮沸制得的。

2、根据权利要求1所述的丹参注射液，其特征在于其中所述的药用载体有等渗剂、缓冲剂和注射用水。

3、根据权利要求1或2所述的丹参注射液，其特征在于其中所用的等渗剂可以为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐。

4、一种如权利要求1所述的丹参注射液的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：

(一)制备丹参精制液：

(1)制备丹参浓缩液

取丹参药材，去除杂质后，先后用常水及蒸馏水冲淋洗净，加10倍量的注射用水煎煮2小时，过滤，保留第一次煎液，药渣再用8倍量的注射用水煎煮2小时，过滤，保留第二次煎液，药渣再加5倍量的注射用水煎煮1小时，过滤，保留第三次煎液，药渣再加5倍量注射用水煎煮1小时，过滤，保留第四次煎液，去除药渣，然后合并四次煎煮液，蒸发浓缩至含丹参为2克/毫升的浓缩液；

(2)制备丹参精制液

将上述丹参浓缩液加入乙醇至含醇量为70～80％于0℃～5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液蒸馏浓缩至含丹参为3克/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为80～90％于0℃～5℃条件下放置48-72小时，过滤去除沉淀，滤液蒸馏浓缩至含丹参3克/毫升的浓缩液，加入4倍量的注射用水于0℃～5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液加热浓缩至含丹参为5克/毫升的浓缩液，再加入4倍量注射用水，于0℃～5℃条件下放置48-72小时后，过滤去除沉淀，滤液加热浓缩至含丹参为5克/毫升的浓缩液，加入活性炭，加热煮沸，制得丹参精制液；

(二)制备等渗剂浓配液：

取等渗剂加3倍量蒸馏水煮沸五分钟，加活性炭脱色，经砂棒过滤制得浓配液；

(三)制备丹参注射液：

取上述丹参原药精制液与等渗剂的浓配液按处方配比量进行合并，加8倍量蒸馏水，加热溶解，加活性炭脱色，去热源，过滤，滤液以氢氧化钠或盐酸调节PH6.0-7.0，补加蒸馏水至全量，测中间品含量后，经微孔滤膜精滤后，灌装于洗净的输液瓶或输液袋中，经常规灭菌、灯检、质检后制得丹参注射液。