CN1775233A - 丹参川芎嗪注射液及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丹参川芎嗪注射液，其制备方法及其静脉给药丹参川芎嗪注射剂，属中药制剂领域。本发明中丹参经过水煮、浓缩、加入澄清剂、离心、醇沉、水沉、超滤得到丹参活性组分与川芎嗪组配，经分装、灭菌制得的制剂。本发明由于采用了先进的系统工艺技术，有效地避免了传统纯中药制剂保存中出现的药液混浊、沉淀、变色现象，使制剂稳定，产品有效期延长。本发明注射液可通过肌注或静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免临床上使用不方便、患者的给药部位疼痛、造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参川芎嗪注射液，其制备方法及其静脉给药丹参川芎嗪注射剂剂，属中药制剂领域。该注射液可广泛用于心脑血管疾病的治疗。
背景技术
川芎嗪是中药川芎中提取的生物碱，化学结构为四甲基吡嗪。现代药理研究表明：川芎嗪具有扩冠、降压、提高心肌耐缺氧能力，降低血黏度，改善神经营养状况等作用。丹参(Radix Salviae Miltiorrhiza Bge)为唇形科(Labiatae)鼠尾草属植物，丹参又名：紫丹参、红根、血参、大红袍等。丹参味苦，性微寒，具有活血调经、祛瘀生新、镇静安神、凉血消痈、消肿止痛等功能；用于治疗月经不调、痛经、产后瘀阻腹痛、关节酸痛、神经衰弱失眠、心悸、痈肿疮毒等症。丹参以根供药用，其化学成分包括：丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、异丹参酮I、异丹参酮II，异隐丹参酮、丹参新酮、丹参酸甲酯、羟基丹参酮IIA、D(+)β-(3，4-二羟基苯基)乳酸(即丹参素，丹参酸甲)、二氢丹参酮I、丹参新醌甲、乙、丙，次甲丹参醌和鼠尾草酚、铁锈醇、Δ1-丹参新酮、Δ1-丹参酮IIA、丹参新醌丁和1，2-二氢丹参醌、原儿茶醛、β-谷甾醇以及缩羧酸化合物A、E等。近代医学临床证明，丹参有扩张血管与增进冠状动脉血流量的作用，用来治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、心动过速等症，有显著的疗效；此外丹参还用来治疗慢性肝炎、早期肝硬化等症，亦有良好的效果。
较早用川芎和丹参组合的注射剂是冠心宁注射液，其生产工艺是按照《中药部颁成方标准17册(WS3-B-3267-98)》(以下简称“标准1”)生产的；现有丹参川芎嗪注射液生产工艺有：国家药品标准《丹参川芎嗪注射液的试行标准：WS-10001-(HD-1138)-2002》(以下简称“标准2”)、国家药品标准《参芎葡萄糖注射液的试行标准：WS-10001-(HD-1136)-2002》(以下简称“标准3”)。按照以上标准的中药制剂，由于传统工艺操作中的石硫法和醇沉法对有效成分损失较大，残留的杂质蛋白质、鞣质、多糖较多，而且由于药材的产地、采收季节的差别，残留杂质的成分因而注射剂保存中易出现药液混浊、沉淀、变色现象，影响产品质量，并有不利反应报道[时珍国药研究2004，15(8)：542]。
由于化学药物和中药的复方药品不良反应报道较多，中国食品药品监督管理局于2005年2月2日发布了“关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知”，由此看来，疗效确切、质量稳定的化学药物和中药的复方药品的研发和生产仍然具有一定的难度。
本发明利用加澄清剂、超滤等新的工艺组合手段将注射剂提取物中蛋白质、鞣质、多糖等的大分子物质截留，有效地去除无效成分，保留有效物质，保证了产品的疗效，增加了产品的稳定性。通过本发明工艺生产的丹参川芎嗪注射液可静脉给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少。其中包括直接肌注和静脉滴注注，输液介质包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹参川芎嗪注射液。
本发明的另一目的在于提供上述注射液的制备方法。
本发明涉及一种丹参川芎嗪注射液，其制备方法及其静脉给药丹参川芎嗪针剂。
本发明通过水煮、浓缩、加入澄清剂、醇沉、水沉、超滤得到丹参活性组分，与川芎嗪配伍经配液、分装、灭菌制成注射剂。由于采用先进工艺处理技术制备，得到稳定的注射剂，有效地避免了纯中药制剂保存中出现的药液混浊、沉淀、变色现象，使制剂稳定，产品有效期延长。本发明注射剂可通过静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，容易造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。
本发明的发明目的可以通过以下方式得以实现：
丹参药材的前处理过程：丹参药材经过拣净杂质，除去根茎，洗净，捞出，避光晾干，即得，过程中避免暴晒和炒制。川芎嗪原料药选自磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪或川芎嗪。将川芎嗪原料药与经前处理的丹参药材的按照1∶5-110的比例，优选比例为1∶10或1∶100的配比制成注射液。
本发明还涉及一种丹参川芎嗪注射液的制备方法。具体地说，本发明的丹参川芎嗪注射液的制备方法为：
取经前处理的丹参药材，加入适量水浸泡，分别用水煎煮提取三次，滤过，合并滤液，浓缩滤液中搅拌加入澄清剂，静置后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩，加乙醇使含醇量为70-80％，冷藏，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，冷藏，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩，加入纯化水冷藏，纸浆过滤，滤液中加氢氧化钠溶液，调节pH值至6.5-8.5，静置，纸浆滤过，滤液用盐酸溶液调节pH值至3.0，静置，纸浆滤过，再用微孔滤膜过滤。最后用超滤器超滤，得丹参提取液，丹参提取液加入川芎嗪原料药和甘油，充分搅拌均匀，定容，调节pH值至3.0-4.0，中间产品检验合格后灌装于安瓿中，灭菌。
经HPLC法测定表明：丹参提取液的丹参素在溶质中含量大于等于80％。
更具体地说，本发明优化的丹参川芎嗪注射液制备方法为：
取经前处理的丹参药材，加入适量水浸泡8-16小时，分别用8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮提取三次，时间分别为2-3小时、1.5-2.5小时、1.5-2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩滤液至相对密度为1.10-1.20，搅拌加入0.03-0.1％澄清剂，静置5-8小时后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩至相对密度1.20，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏18-36小时，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液至相对密度1.25，加入10倍量的纯化水4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液中加入5-15％氢氧化钠溶液，调节pH值6.5-8.5，静置4小时，纸浆滤过，滤液用10％盐酸溶液调节pH值3.0，静置4小时，纸浆滤过，再用0.45μm的微孔滤膜过滤。最后用截留分子量100000的超滤器超滤，得丹参提取液，丹参提取液加入盐酸川芎嗪和甘油，充分搅拌均匀，定容，调节pH值至3.0-4.0，中间产品检验合格后灌装于安瓿中，100℃灭菌30-45分钟。
经HPLC法测定表明：丹参提取液的丹参素在溶质中含量大于等于80％。
本发明最优化的丹参川芎嗪注射液制备方法为：
取经前处理的丹参药材，加入适量水浸泡12小时，分别用8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮提取三次，时间分别为3小时、2小时、2小时，滤过，合并滤液，浓缩滤液至相对密度为1.15，搅拌加入澄清剂0.03％，静置6小时后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩至相对密度1.20，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液至相对密度1.25，加入10倍量的纯化水4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液中加入10％氢氧化钠溶液，调节pH值7.5，静置4小时，纸浆滤过，滤液用10％盐酸溶液调节pH值3.0，静置4小时，纸浆滤过，再用0.45μm的微孔滤膜过滤。最后用截留分子量100000的超滤器超滤，得丹参提取液，加入处方中的盐酸川芎嗪和甘油，充分搅拌均匀，定容，调节pH值至3.5，中间产品检验合格后灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
经HPLC法测定表明：丹参提取液的丹参素在溶质中含量大于等于80％。
本发明注射液具有如下药物用途：肺心病、冠心病心绞痛、不稳定型心绞痛、急性颅脑损伤、急性脑梗塞、支气管肺炎、慢性阻塞性肺等疾病的治疗药品的制备。
所得制品规格可以为：1ml、2ml、4ml、5ml、10ml、15ml、20ml，一次2～20ml，肌注或用5％-10％葡萄糖注射液250ml～500ml稀释后缓慢静脉滴注，一日2次。
上述制备方法中的澄清剂为只除去水提液中颗粒度较大者以及具有沉淀趋势的悬浮颗粒，能够保留有效的高分子物质，从而提高药液的稳定性的澄清剂，包括但不限于现有技术中能够用于中药的各种澄清剂，如市售101果汁澄清剂、甲壳素类吸附澄清剂、ZTC天然澄清剂澄清等。制备过程中，澄清剂为商购，为使工艺、产品质量稳定ZTC天然澄清剂由固定生产商提供。优选的澄清剂购自天津正天成澄清技术有限公司。本发明注射剂使用时采用静脉注射的方式，生物利用度高，使用简便，不良反应少。
通过与按照“标准2”和“标准3”制备的注射剂的全面对比，发明人惊奇得地发现：本发明注射液在具有良好药效的前提下有效的避免了传统注射剂在长期贮存中发生的降解、浑浊、沉淀等现象，制剂稳定，延长了丹参川芎嗪注射液的有效期；以肌注或静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免了临床上使用不方便、患者的给药部位疼痛、减少造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。
具体实施方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1-丹参川芎嗪注射液的制备
[处方] 丹参 200g
盐酸川芎嗪 20g
甘油 250ml
注射用水 适量
制成 1000ml
[制法]取经前处理的丹参药材，加入2倍量水浸泡12小时，分别用8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮提取三次，时间分别为3小时、2小时、2小时，滤过，合并滤液，浓缩滤液至相对密度为1.15，搅拌加入澄清剂0.03％，静置6小时后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩至相对密度1.20，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液至相对密度1.25，加入10倍量的纯化水4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液中加入10％氢氧化钠溶液，调节pH值7.5，静置4小时，纸浆滤过，滤液用10％盐酸溶液调节pH值3.0，静置4小时，纸浆滤过，再用0.45μm的微孔滤膜过滤。最后用截留分子量100000的超滤器超滤，得丹参提取液，加入处方量的甘油和盐酸川芎嗪，充分搅拌均匀，定容，调节pH值3.5，中间产品检验合格后灌装于1ml或2ml或4ml或5ml或10ml的安瓿中，100℃灭菌30分钟。
实施例2-丹参川芎嗪注射液的制备
[处方] 丹参 100g
盐酸川芎嗪 1.00g
葡萄糖 50g
甘油 12ml
注射用水 适量
制成 1000ml
[制法]取经前处理的丹参药材，加入2倍量水浸泡12小时，分别用6倍量、5倍量、5倍量的水煎煮提取三次，时间分别为3小时、2小时、1小时，滤过，合并滤液，浓缩滤液至相对密度为1.15，搅拌加入澄清剂0.05％，静置6小时后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩至相对密度1.20，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液至相对密度1.25，加入10倍量的纯化水4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液中加入10％氢氧化钠溶液，调节pH值7.5，静置4小时，纸浆滤过，滤液用10％盐酸溶液调节pH值3.0，静置4小时，纸浆滤过，再用0.45μm的微孔滤膜过滤。最后用截留分子量100000的超滤器超滤，得丹参提取液，加入处方量的甘油、盐酸川芎嗪和葡萄糖，充分搅拌均匀，定容，调节pH值至3.5，中间产品检验合格后灌装于100ml的输液瓶中，灭菌(100℃，30分钟)即得。
实施例3-丹参川芎嗪注射液的制备
[处方] 丹参 40.0g
盐酸川芎嗪 0.400g
葡萄糖 50g
甘油 12ml
注射用水 适量
制成 1000ml
[制法]取经前处理的丹参药材，加入2倍量水浸泡12小时，分别用6倍量、5倍量、5倍量的水煎煮提取三次，时间分别为3小时、2小时、1小时，滤过，合并滤液，浓缩滤液至相对密度为1.15，搅拌加入澄清剂0.05％，静置6小时后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩至相对密度1.20，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液至相对密度1.25，加入10倍量的纯化水4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液中加入10％氢氧化钠溶液，调节pH值7.5，静置4小时，纸浆滤过，滤液用10％盐酸溶液调节pH值3.0，静置4小时，纸浆滤过，再用0.45μm的微孔滤膜过滤。最后用截留分子量100000的超滤器超滤，得丹参提取液，加入处方量的甘油、盐酸川芎嗪和葡萄糖，充分搅拌均匀，定容，调节pH值3.5，中间产品检验合格后灌装于100ml的输液瓶中，灭菌(100℃，30分钟)即得。
比较例1-普通丹参川芎嗪注射液的制备
依照《丹参川芎嗪注射液的试行标准：WS-10001-(HD-1138)-2002》即标准2制备注射剂，操作如下：
[处方] 丹参 200g
盐酸川芎嗪 20g
甘油 200ml
注射用水 适量
制成 1000ml
[制法]取丹参采用水提后经石硫法处理后，用醇沉二次(第一次使含醇量达60％，第二次使含醇量达70％)回收乙醇，制成每ml含4g药材的澄明液体调批批pH值，作为备用药液。将盐酸川芎嗪、甘油和上述药液药液混合均匀，加入注射用水，用盐酸调节pH值，共制成1000ml，过滤、灌封于5ml安瓿中，灭菌(115℃，30分钟)即得。本品为无菌水溶液，每1ml中含丹参素计应为0.36-0.44mg。
比较例2-普通丹参川芎嗪注射液的制备
依照国家药品标准《参芎葡萄糖注射液的试行标准：WS-10001-(HD-1136)-2002》即标准3的处方①制备注射剂，操作如下：
[处方]① 丹参 100g
盐酸川芎嗪 1.00g
葡萄糖 50g
甘油 10ml
注射用水 适量
制成 1000ml
[制法]取丹参采用水提后经石硫法处理后，用醇沉二次(第一次使含醇量达60％，第二次使含醇量达70％)回收乙醇，制成每m1含0.4g药材的澄明液体调批批pH值，作为备用药液。取葡萄糖用800ml注射用水加热溶解过滤，滤液与盐酸川芎嗪上述药液混合均匀，加入注射用水，用盐酸调pH值，共制成1000ml，过滤、灌封于100ml输液瓶中，灭菌(115℃，30分钟)即得。本品为无菌水溶液，含丹参以丹参素计应及盐酸川芎嗪应为标识量的90.0％-110.0％。
比较例3-普通丹参川芎嗪注射液的制备
依照国家药品标准《参芎葡萄糖注射液的试行标准：WS-10001-(HD-1136)-2002》，即标准3的处方②制备注射剂，操作如下：
| [处方]② | 丹参 | 40.0g |
| 盐酸川芎嗪 | 0.400g | |
| 葡萄糖 | 50g | |
| 甘油 | 10ml | |
| 注射用水 | 适量 | |
| 制成 | 1000ml |
[制法]取丹参采用水提后经石硫法处理后，用醇沉二次(第一次使含醇量达60％，第二次使含醇量达70％)回收乙醇，制成每ml含0.4g药材的澄明液体调批批pH值，作为备用药液。取葡萄糖用800ml注射用水加热溶解过滤，滤液与盐酸川芎嗪上述药液混合均匀，加入注射用水，用盐酸调pH值，共制成1000ml，过滤、灌封于100ml输液瓶中，灭菌(115℃，30分钟)即得。本品为无菌水溶液，含丹参以丹参素计应及盐酸川芎嗪应为标识量的90.0％-110.0％。
实验例1-实施例1-3的外观性状、澄明度和pH值项目的检查
外观性状：浅棕红色澄明液体。
澄明度检查：依照中国药典2000年版标准检验操作规程“注射剂”检验通则进行检查，符合规定。
pH值检查：取本品，依照中国药典2000年版一部附录VII G进行检查，pH值为3.0-3.5，符合规定。
实验例2-实施例1-3的毒性实验参数
热原测定：依法检查(中国药典2000年版一部附录VIII A)。剂量按家兔体重每kg注射本品1ml，结论为：本品符合规定。
异常毒性：依照中国药典2000年版二部附录XI C异常毒性按静脉给药发检查，本品符合规定。
长期毒性测定：连续给药三个月观察血常规、肝功、肾功等指标均正常，主要脏器病理检查均未见异常，未出现中毒反应。
实验例3-实施例1-3的定性检验
蛋白质：取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，未现浑浊。
草酸盐：取本品2ml，加3％氯化钙试液2～3滴，放置10分钟，未出现浑浊或沉淀。
鞣质：取本品1ml，加新配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，未出现浑浊或沉淀。
钾离子：取本品1ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶解。置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.0～9.0)12滴，3％乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3％四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管中显出的浊度与甲管比较，没有更浓。
标准钾离子溶液的配制：取硫酸钾适量，研细，于110℃干燥至恒重，精密称取2.330g，置1000ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每ml相当于100μg的K)
树脂：取本品5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，无絮状物析出。
重金属：取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2000版一部附录IX E)，未超过百万分之十。
砷盐：取本品2ml，依法检查(中国药典2000版一部附录IX F)，未超过百万分之五。
炽灼残渣：取本品10ml，置已炽灼至恒重的坩埚中，依法测定(中国药典2000版一部附录IX J)，遗留残渣未超过1.5％(g/ml)。
本发明注射液以上项目的检查符合规定。
实验例4-实施例1-3的光照和温度条件下稳定性试验
本发明注射液经4500LX光照10天、60℃加热10天后，澄明度良好、含量结果稳定、PH值稳定，说明本发明注射液对光、热稳定。
结论：本发明注射液符合注射剂质量要求，无任何毒性作用，应用人体安全，制剂稳定性测试结果良好。
实验例5-实施例1-3与比较例1-3的成品澄明度比较
采用实施例1-3与比较例1-3各制备注射剂10000支，各随机抽取1000支检测澄明度，结果见下表1。
表1实施例1-3与比较例1-3的澄明度比较
| 注射剂 | 各1000支5ml注射液 | 各1000支100ml注射液 | ||||
| 制备工艺 | 实施例1 | 比较例1 | 实施例2 | 比较例2 | 实施例3 | 比较例3 |
| 澄明度检验 | 5支有小白点 | 17支有白点 | 4支有小白点 | 21支有白点 | 1支有小白点 | 12支有自点 |
| 混浊 | 无 | 5支混浊 | 无 | 7支混浊 | 无 | 3支混浊 |
| 沉淀 | 无 | 2支沉淀 | 无 | 4支沉淀 | 无 | 5支沉淀 |
| 澄明度合格率 | 99.5％ | 97.6％ | 99.6％ | 96.8％ | 99.9％ | 98.0％ |
本实验例说明，采用本发明工艺生产的丹参川芎嗪注射液澄明度优于按照“标准2”和“标准3”制备的丹参川芎嗪注射液。
实验例6-实施例1与比较例1的不良反应比较
采用实施例1与比较例1各制备注射剂1000支，各随机抽取100支澄明度合格的注射剂检验注射不良反应，结果见下表2。
表2实施例1与比较例1的不良反应比较
| 治疗方式 | 各肌肉注射5ml注射液100人次 | |
| 制备工艺 | 实施例1 | 比较例1 |
| 不良反应观察 | 无 | 无 |
| 刺激性观察 | 无疼痛现象 | 5例有疼痛现象，1例注射部位有强烈压迫感 |
| 不良反应率 | 0％ | 6％ |
本实验例说明，采用本发明工艺生产的丹参川芎嗪注射液比按照“标准2”制备的丹参川芎嗪注射液在临床上应用时刺激性小，不良反应少。
实验例7-实施例1-3与比较例1-3的制剂稳定性比较
本实验例是本发明丹参川芎嗪注射液与按照“标准2”和“标准3”制备的丹参川芎嗪注射液通过18个月避光常温放置的稳定性比较。采用实施例1-3与比较例1-3各制备注射剂10000支，各随机抽取1000支检测放置后各时间的澄明度，各随机抽取10支检测放置后各时间的丹参素和川芎嗪的含量，数据见下表3。
表3实施例1-3与比较例1-3的稳定性比较
| 时间 | 以0个月时丹参素含量为100％计，测定各时间的丹参素含量 | |||||
| 制备工艺 | 实施例1 | 比较例1 | 实施例2 | 比较例2 | 实施例3 | 比较例3 |
| 0个月 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ |
| 3个月 | 99.3％ | 96.3％ | 98.8％ | 98.3％ | 98.5％ | 97.3％ |
| 6个月 | 98.0％ | 93.1％ | 98.2％ | 96.1％ | 98.0％ | 95.2％ |
| 12个月 | 97.7％ | 92.3％ | 98.0％ | 90.1％ | 97.8％ | 93.1％ |
| 18个月 | 96.0％ | 87.8％ | 97.1％ | 86.5％ | 97.1％ | 89.8.5％ |
| 时间 | 以0个月时川芎嗪含量为100％计，测定各时间的川芎嗪含量 | |||||
| 制备工艺 | 实施例1 | 比较例1 | 实施例2 | 比较例2 | 实施例3 | 比较例3 |
| 0个月 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ |
| 3个月 | 99.7％ | 99.7％ | 99.8％ | 99.3％ | 99.8％ | 99.5％ |
| 6个月 | 99.4％ | 99.5％ | 99.5％ | 99.1％ | 99.5％ | 99.4％ |
| 12个月 | 99.2％ | 99.3％ | 99.3％ | 99.1％ | 99.4％ | 99.3％ |
| 18个月 | 99.0％ | 99.0％ | 99.0％ | 98.5％ | 99.0％ | 99.0％ |
| 时间 | 各制备1000支注射液，检验澄明度合格率 | |||||
| 制备工艺 | 实施例1 | 比较例1 | 实施例2 | 比较例2 | 实施例3 | 比较例3 |
| 0个月 | 99.5％ | 97.6％ | 99.6％ | 96.8％ | 99.9％ | 98.0％ |
| 3个月 | 99.3％ | 96.3％ | 99.0％ | 93.3％ | 99.5％ | 95.3％ |
| 6个月 | 99.0％ | 92.1％ | 99.0％ | 90.1％ | 99.1％ | 92.1％ |
| 12个月 | 98.2％ | 88.3％ | 98.8％ | 89.1％ | 98.8％ | 90.5％ |
| 18个月 | 98.0％ | 85.7％ | 97.8％ | 86.2％ | 98.7％ | 88.4％ |
通过以上数据表明，采用本发明工艺生产的丹参川芎嗪注射液在澄明度合格率、丹参素稳定性方面优于按照“标准2”和“标准3”制备的丹参川芎嗪注射液。
Claims (9)
1.一种丹参川芎嗪注射液，其特征在于将川芎嗪原料药与经前处理的丹参药材的按照1∶5-110比例配比制成注射液。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于将川芎嗪原料药与经前处理的丹参药材的按照1∶10或1∶100比例配比制成注射液。
3.根据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的川芎嗪原料药选自磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪或川芎嗪。
4.根据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述注射液为丹参经过水煮、浓缩、加入澄清剂、离心、醇沉、水沉、超滤得到丹参活性组分与川芎嗪组配，经分装、灭菌制得的制剂。
5.权利要求1-4任一项所述注射液的制备方法，其特征在于制备方法为：
取经前处理的配方量丹参药材，加入适量水浸泡，分别用水煎煮提取三次，滤过，合并滤液，浓缩滤液中搅拌加入澄清剂，静置后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩，加乙醇使含醇量为70-80％，冷藏，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，冷藏，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩，加入纯化水冷藏，纸浆过滤，滤液中加氢氧化钠溶液，调节pH值至6.5-8.5，静置，纸浆滤过，滤液用盐酸溶液调节pH值至3.0，静置，纸浆滤过，再用微孔滤膜过滤，最后用超滤器超滤，得丹参提取液，丹参提取液加入配方量川芎嗪原料药和甘油，充分搅拌均匀，定容，调节pH值至3.0-4.0，中间产品检验合格后灌装于安瓿中，灭菌。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于制备方法为：
取经前处理的配方量丹参药材，加入适量水浸泡8-16小时，分别用8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮提取三次，时间分别为2-3小时、1.5-2.5小时、1.5-2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩滤液至相对密度为1.10-1.20，搅拌加入0.03-0.1％澄清剂，静置5-8小时后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩至相对密度1.20，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏18-36小时，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液至相对密度1.25，加入10倍量的纯化水4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液中加入5-15％氢氧化钠溶液，调节pH值6.5-8.5，静置4小时，纸浆滤过，滤液用10％盐酸溶液调节pH值3.0，静置4小时，纸浆滤过，再用0.45μm的微孔滤膜过滤；最后用截留分子量100000的超滤器超滤，得丹参提取液，丹参提取液加入配方量盐酸川芎嗪和甘油，充分搅拌均匀，定容，调节pH值至3.0-4.0，中间产品检验合格后灌装于安瓿中，100℃灭菌30-45分钟。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
取经前处理的配方量丹参药材，加入适量水浸泡12小时，分别用8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮提取三次，时间分别为3小时、2小时、2小时，滤过，合并滤液，浓缩滤液至相对密度为1.15，搅拌加入澄清剂0.03％，静置6小时后用高速离心机离心，收集上清液，将上清液浓缩至相对密度1.20，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液至相对密度1.25，加入10倍量的纯化水4-8℃冷藏24小时，纸浆过滤，滤液中加入10％氢氧化钠溶液，调节pH值7.5，静置4小时，纸浆滤过，滤液用10％盐酸溶液调节pH值3.0，静置4小时，纸浆滤过，再用0.45μm的微孔滤膜过滤；最后用截留分子量100000的超滤器超滤，得丹参提取液，加入处方中的配方量盐酸川芎嗪和甘油，充分搅拌均匀，定容，调节pH值至3.5，中间产品检验合格后灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于所述澄清剂选自101果汁澄清剂、甲壳素类吸附澄清剂、ZTC天然澄清剂。
9.权利要求1-4任一项所述的丹参川芎嗪注射液在制备治疗肺心病、冠心病心绞痛、不稳定型心绞痛、急性颅脑损伤、急性脑梗塞、支气管肺炎、慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
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