CN100490876C - 肿节风注射液、其制备方法及其静脉给药肿节风针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种肿节风注射液，其制备方法及其静脉给药肿节风针剂，属中药制剂领域。本发明原药材为1～1000重量份通过水煮、浓缩、加入澄清剂、醇沉、水沉、超滤得到肿节风活性组分，经分装、灭菌制得的制剂，每ml含反丁烯二酸为不少于30μg。本发明注射液具有抗菌消炎，祛风通络，活血散结之功能，用于治疗肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎、风湿痹痛、跌扑损伤等病症，并可用于癌症辅助治疗。由于采用采用了先进的工艺技术，有效地避免了传统纯中药制剂保存中出现的药液混浊、沉淀、变色现象，使制剂稳定，产品有效期延长。本发明注射液可通过静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，容易造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。

Description

肿节风注射液、其制备方法及其静脉给药肿节风针剂

发明领域

本发明涉及一种肿节风注射液，其制备方法及其静脉给药肿节风针剂，属中药制剂领域。

背景技术

肿节风，别名九节茶、九节风、接骨莲，为金栗兰科植物草珊瑚的全株，多年生常绿草本或亚灌木，全株入药；性微温，味苦、辛；主要成分为挥发油(油中有乙酸芳樟酯等)琥珀酸、延胡索酸、香豆酮、黄酮甙、内酯、鞣酸等。其中挥发油、琥珀酸、延胡索酸、黄酮甙等是抗肿瘤有效成分，全株具有抗菌消炎，祛风通络，活血散结之功能，对肺炎双球菌、黄金色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌、鲍氏痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌有较强的抑制作用，用于治疗肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎、风湿痹痛、跌扑损伤等病症，并可用于癌症辅助治疗。

现有肿节风注射液生产工艺见部颁标准中药成方制剂第十四册WS3—B—2729—97【制法】中描述的内容；其为肿节风提取物制备得到，为深棕色的澄清液体，能够清热解毒，消肿散结，用于治疗热毒壅盛所致肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎、菌痢、脓肿，与肿节风片联合使用，可治疗消化道癌、胰腺癌、肝癌等肿瘤。用于肌内注射。因是纯中药制剂，保存中易出现药液混浊、沉淀、变色现象，影响产品质量，有效期仅为二年。

本发明利用加澄清剂、超滤手段将注射剂提取物中蛋白质、鞣质、多糖等的大分子物质截留，有效地去除无效成分，保留有效物质，保证了产品的疗效，增加了产品的稳定性。

由于肿节风注射液的现有的给药途径为肌内注射，在临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，容易造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。

通过本发明工艺生产的肿节风注射液可静脉给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少。其中包括直接静脉推注，输液介质包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种肿节风注射液。

本发明的另一目的在于提供上述注射液的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种肿节风注射液的静脉给药肿节风针剂。

本发明涉及一种肿节风注射液，其制备方法及其静脉给药肿节风针剂，属中药制剂领域。本发明通过水煮、浓缩、加入澄清剂、醇沉、水沉、超滤得到肿节风活性组分，经分装、灭菌制得的制剂。本发明注射剂具有抗菌消炎，祛风通络，活血散结之功能，用于治疗肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎、风湿痹痛、跌扑损伤等病症，并可用于癌症辅助治疗。由于采用先进工艺处理技术制备，得到稳定的注射剂，有效地避免了纯中药制剂保存中出现的药液混浊、沉淀、变色现象，使制剂稳定，产品有效期延长。本发明注射剂可通过静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，容易造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。

本发明的发明目的可以通过以下方式得以实现：

一种肿节风注射液，为将肿节风水煮、浓缩、加入澄清剂澄清、醇沉并经后处理得到肿节风活性组分制剂。

其中所述的后处理包括将醇沉并浓缩的药液加水溶解、冷藏后过滤、调节PH、超滤、分装和灭菌。

所述的肿节风注射液每毫升含反丁烯二酸不少于30μg。

本发明还涉及一种肿节风注射液的制备方法，其特征在于将肿节风水煮、浓缩、加入澄清剂澄清、醇沉并经后处理得到。

所述的后处理包括将醇沉并浓缩的药液加水、冷藏后过滤、调节PH、超滤、分装和灭菌。

具体地说，本发明的肿节风注射液的制备方法为：

(1)水煮、浓缩：取肿节风1-1000重量份，加入3-8倍重量的水沸腾煎煮2次，每次2-3小时，过滤、合并两次滤液，浓缩；

(2)加入澄清剂澄清：向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂，加热至70～90℃，静置，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂，静置后离心，取上清液浓缩；

(3)醇沉：缓慢搅拌下加入乙醇进行醇沉，4-8℃冷藏后过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每毫升药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏后过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液至每毫升药液含生药量6～8g；

(4)后处理：加浓缩液1-3倍重量的注射用水，冷藏24小时后过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-6.0，加入1％的活性炭，煮沸、过滤、离心、超滤，加入注射用水、过滤，再用微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中灭菌制得。

其中，水煮并滤液后，滤液浓缩至每ml药液含生药量1～2g。加乙醇前将药液浓缩至每ml药液含生药量3～4g。水沉前，滤液浓缩至每ml药液含生药量6～8g。超滤后，加入注射用水至每ml含反丁烯二酸30～300μg；离心转数为4000转/分钟；超滤选用截留分子量为10万的超滤柱。

水煮、浓缩中加入肿节风3-8倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2-3小时，过滤，合并两次滤液，并浓缩至每ml药液含生药量1～2g。

第一次加入澄清剂并加热后静置2小时后，第一次静置4小时后。

缓慢搅拌下加入乙醇后，4-8℃冷藏48小时，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩，再加入乙醇，4-8℃冷藏48小时，过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇；加浓缩液1-3倍重量的注射用水。

本发明还涉及静脉给药肿节风针剂剂及其制备方法。

上述制备方法中的澄清剂为只除去水提液中颗粒度较大者以及具有沉淀趋势的悬浮颗粒，能够保留有效的高分子物质，从而提高药液的稳定性的澄清剂，包括但不限于现有技术中能够用于中药的各种澄清剂，如市售101果汁澄清剂、甲壳素类吸附澄清剂、ZTC天然澄清剂澄清以及澄清剂B、澄清剂A等。

更具体地说，本发明的肿节风注射液或静脉给药肿节风针剂及其制备方法为：取肿节风1-1000重量份，所述的重量份可以为mg、g、kg、斤、两、钱等常用单位；加入肿节风3-8倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2-3小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩至每ml药液含生药量1～2g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70-75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6～8g；加浓缩液1-3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-6.0，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml含反丁烯二酸30～300μg，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。

所得制品规格为2ml/支、5ml/支、10ml/支、20ml/支，优选2ml/支、5ml/支、10ml/支，每1ml含反丁烯二酸不少于30μg，优选含反丁烯二酸30～300μg/ml；肌内注射，一次2ml-4ml，一日2次；静脉滴注，一日10ml-15ml，或遵医嘱。

制备过程中，澄清剂为商购，为使工艺、产品质量稳定，澄清剂B、澄清剂A由固定生产商提供。上述澄清剂购自天津正天成澄清技术有限公司，型号有两种，分别标为澄清剂A、澄清剂B。

本发明注射剂使用时采用静脉注射的方式，生物利用度高，使用简便，不良反应少。注射方式可以是：抗菌消炎：肌内注射，一次2～4ml，一日1～2次；静脉滴注：一次4～12ml，一日1～2次，加入到5％～10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中使用。

抗肿瘤：肌内注射，一次3～4ml，一日2次。静脉滴注：一次8～24ml，一日1～2次，加入到5％～10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中使用。或遵医嘱。

本发明注射液具有如下药物用途：

□清热解毒，消肿散结；

□用于治疗热毒壅盛所致肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎、菌痢、脓肿；

□与肿节风片联合使用，可治疗消化道癌、胰腺癌、肝癌等肿瘤。

本发明注射液在具有良好药效的前提下有效的避免了传统注射剂在长期贮存中发生的降解、浑浊、沉淀等现象，制剂稳定，延长了肿节风注射液的有效期；以静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，减少造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。

具体实施方式

实施例1

取肿节风1000g，加入肿节风6倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量1g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.05％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.025％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.5，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml含反丁烯二酸30μg，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。所得制品规格为2ml/支。

实施例2

取肿节风2000g，加入肿节风8倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次3小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量1.5g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.04％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.02％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量8g；加浓缩液1倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml含反丁烯二酸60μg，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。所得制品规格为5ml/支。

实施例3

取肿节风5000g，加入肿节风7倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2.5小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量2g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3.5g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量8g；加浓缩液2倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml含反丁烯二酸120μg，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。所得制品规格为2ml/支。

实施例4

取肿节风10000g，加入肿节风6倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩至每ml药液含生药量1g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量8g；加浓缩液2倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.8，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml含反丁烯二酸150μg，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。所得制品规格为2ml/支。

实施例5

取肿节风4000g，加入肿节风7倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次3小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩至每ml药液含生药量1.3g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3.3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3.3g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量7g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.2，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml含反丁烯二酸200μg，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。所得制品规格为2ml/支。

实验例1

本实验例为本发明注射剂实施例1的外观性状、PH值项目的检查，检查结果如下：

PH值检查：取本品，依照中国药典2000年版一部附录VII G进行检查，PH值为5.0-6.0，符合规定。

澄明度检查：依照中国药典2000年版标准检验操作规程“注射剂”检验通则进行检查，符合规定。

性状：本发明注射剂为淡黄棕色至深棕色的澄明液体。

实验例2

本实验例为毒性实验参数：

√热原测定：依法检查(中国药典2000年版一部附录VIII A)。剂量按家兔体重每kg注射本品1ml，结论为：本品符合规定。

√异常毒性：依照中国药典2000年版二部附录XI C异常毒性按静脉给药发检查，本品符合规定。

√长期毒性测定：连续给药三个月观察血常规、肝功、肾功等指标均正常，主要脏器病理检查均未见异常，未出现中毒反应。

实验例3

本实验例为本发明注射液实施例1的定性测定。

取本品0.5ml置试管中，加锌粉少量及0.1％氯化铵溶液1滴，微火加热至干。在试管口盖上用5％对二甲氨基苯甲醛-20％三氯醋酸的苯溶液润湿的滤纸，继续微火加热，滤纸显紫色。

取本品数滴，点于滤纸上，干燥，在紫外光灯(365nm)下观察，显亮蓝绿色荧光。用氨气熏后，显黄色斑点，荧光增强。

蛋白质 取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不得出现浑浊。

草酸盐 取本品2ml，加3％氯化钙试液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。

鞣质 取本品1ml，加新配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。

钾离子 取本品1ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸

使溶解。置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.0～9.0)12滴，3％乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3％四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管中显出的浊度与甲管比较，不得更浓。

标准钾离子溶液的配制：取硫酸钾适量，研细，于110℃干燥至恒重，精密称取2.330g，置1000ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每ml相当于100μg的K)

树脂 取本品5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。

重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2000版一部附录IXE)，不得过百万分之十。

砷盐 取本品2ml，依法检查(中国药典2000版一部附录IXF)，不得过百万分之五。

炽灼残渣 取本品10ml，置已炽灼至恒重的坩埚中，依法测定(中国药典2000版一部附录IX J)，遗留残渣不得过1.5％(g/ml)。

本发明注射液以上项目的检查符合规定。

实验例4

本实验例为本发明注射液实施例1的定量测定。

系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.16mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节PH值为2.80)为流动相，检测波长为210nm；理论板数按反丁烯二酸计算，应不低于5000。

对照品溶液的制备 精密称取经105℃干燥至恒重的反丁烯二酸对照品10mg，置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含反丁烯二酸8μg)。

供试品溶液的制备 精密吸取本品溶液5ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

通过三批测定，结果每ml含反丁烯二酸均不少于30μg。

本发明注射液经4500LX光照10天、60℃加热10天后，，澄明度良好、含量结果稳定、PH值稳定，说明本发明注射液对光、热稳定。

结论：本发明注射液符合注射剂质量要求，无任何毒性作用，应用人体安全，制剂稳定性测试结果良好。

比较例1

本比较例说明本发明注射液质量标准内容与常规工艺生产的肿节风注射液质量标准比较，增加了新的项目，更符合静脉注射的要求，提高了质量标准。

 

项目	本发明肿节风注射液质量标准	常规工艺肿节风注射液质量标准
			检查	pH值：应为5.0～6.0。	pH值：应为5.0～6.0。
	蛋白质：取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不得出现浑浊。
				草酸盐：取本品2ml，加3％氯化钙溶液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。
	鞣质：取本品1ml，加新配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。
				钾离子：取本品2ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶解。置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。取

 

	10ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.0～9.0)12滴，3％乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3％四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管中显出的浊度与甲管比较，不得更浓。
				树脂：取本品5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。
	热原：取本品，依法检查(中国药典2000年版一部附录XIII A)，剂量按家兔体重每1Kg缓缓注射1ml，应符合规定。
				异常毒性：取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI C)，按静脉注射给药，应符合规定。

比较例2

本比较例说明本发明工艺生产的肿节风注射液与常规工艺生产的肿节风注射液用静脉给药的质量标准进行检测的结果比较，常规工艺生产的肿节风注射液不能用于静脉注射。

 

项目	肿节风注射液(静脉注射)质量标准要求	本发明工艺生产的肿节风注射液	常规工艺生产的肿节风注射液
				pH值	取本品，依照中国药典2000年版一部附录VIIG进行检查，pH值为5.0-6.0，符合规定。	5.6(符合规定)	5.6(符合规定)
蛋白质	取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不得出现浑浊。中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法”	符合规定	符合规定
				草酸盐	取本品2ml，加3％氯化钙试液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法”	符合规定	不符合规定
鞣质	取本品1ml，加新配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法”	符合规定	不符合规定
				钾离子	取本品1ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶解。置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至	符合规定	不符合规定

 

	8.0～9.0)12滴，3％乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3％四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管中显出的浊度与甲管比较，不得更浓。标准钾离子溶液的配制：取硫酸钾适量，研细，于110℃干燥至恒重，精密称取2.330g，置1000ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每ml相当于100μg的K)中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法”
				树脂	取本品5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法”	符合规定	不符合规定
热原	依据：中国药典2000年版一部附录XIII A“热原检查法”	符合规定	不符合规定
				异常毒性	依据：中国药典2000年版二部附录XI C“异常毒性检查法”	符合规定	符合规定

比较例3

本比较例说明用本发明工艺采用澄清技术、水沉冷藏、活性炭处理、离心技术处理所生产的肿节风注射液澄明度优于用常规配制方法生产的。

 

	采用本发明工艺	采用常规工艺
			制法	取肿节风1000g，加入肿节风6倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量1g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.05％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.025％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤	取肿节风1000g，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.33(70℃)，加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为70％，第二次含醇量为80％，每次冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至每1ml含生药10g，加入适量新鲜配制的卵蛋白溶液，搅拌，沉淀，冷藏48小时，滤过，滤液煮沸，使过量的卵蛋白凝固，滤过，滤液加乙醇，使含乙醇量为75％，放置沉淀，滤过，滤液回收乙醇，加注射用水适量，冷藏24小时，滤过，滤液用氢氧化钠液调pH值至9.0，加活性炭使为0.05％的浓度，煮沸30分钟，滤过，滤液加注射用水稀释至1000ml，滤过，加6ml聚山梨酯80，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。

 

	液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.5，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml含反丁烯二酸30μg，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。所得制品规格为2ml/支。
			澄明度	200支中5支有小白点。	200支中17支有白点、白块、5支出现沉淀现象。

比较例4

本比较例说明用本发明的肿节风注射液在临床上应用时刺激性小，不良反应少。

 

药品名称	本发明肿节风注射液	常规工艺肿节风注射液
			用法用量	抗菌消炎：肌内注射，一次2～4ml，一日1～2次；静脉滴注：一次4～12ml，一日1～2次，加入到5％～10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中使用。	抗菌消炎：肌内注射，一次2～4ml，一日1～2次；
临床使用	治疗65例菌痢患者	治疗72例菌痢患者
			有益效果	97％患者2天内治愈	91％患者3天内治愈
不良反应观察	无全身发痒、胸闷、乏力、皮疹、心悸、过敏等现象。	有2例皮疹现象
			刺激性观察	5例有疼痛现象	7例有疼痛现象，4例注射部位有压迫感

比较例5

本比较例说明本发明肿节风注射液与常规工艺肿节风注射液通过6个月加速的稳定性比较

 

	本发明肿节风注射液	常规工艺肿节风注射液
			标准规定	本品每1ml含反丁烯二酸(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>O<sub>4</sub>)不得少于60μg(抗肿瘤用)。澄明度：合格率大于95％pH值：5.0～6.0	本品每1ml含反丁烯二酸(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>O<sub>4</sub>)不得少于60μg(抗肿瘤用)。澄明度：合格率大于95％pH值：5.0～6.0
0个月	反丁烯二酸含量：78μg澄明度：合格率99％pH值：5.6	反丁烯二酸含量：75μg澄明度：合格率99％pH值：5.6
			1个月	反丁烯二酸含量：78μg澄明度：合格率99％pH值：5.6	反丁烯二酸含量：75μg澄明度：合格率98％pH值：5.6

 

2个月	反丁烯二酸含量：78μg澄明度：合格率99％pH值：5.6	反丁烯二酸含量：73μg澄明度：合格率97％pH值：5.5
			3个月	反丁烯二酸含量：77μg澄明度：合格率99％pH值：5.6	反丁烯二酸含量：71μg澄明度：合格率96％pH值：5.3
6个月	反丁烯二酸含量：77μg澄明度：合格率99％pH值：5.6	反丁烯二酸含量：65μg澄明度：合格率95％pH值：5.1

通过以上数据表明，本发明肿节风注射液的质量稳定性优于常规工艺肿节风注射液。

Claims (8)

1、一种肿节风注射液，其特征在于，是由以下方法制备的；

(1)水煮、浓缩：取肿节风1-1000重量份，加入3-8倍重量的水沸腾煎煮2次，每次2-3小时，过滤、合并两次滤液，浓缩；

(2)加入澄清剂澄清：向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂，加热至70～90℃，静置，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂，静置后离心，取上清液浓缩；

(3)醇沉：缓慢搅拌下加入乙醇进行醇沉，4-8℃冷藏后过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每毫升药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏后过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液至每毫升药液含生药量6～8g；

(4)后处理：加浓缩液1-3倍重量的注射用水，冷藏24小时后过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-6.0，加入1％的活性炭，煮沸、过滤、离心、超滤，加入注射用水、过滤，再用微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中灭菌制得。

2、根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述的肿节风注射液每毫升含反丁烯二酸不少于30μg。

3、一种肿节风注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；

(1)水煮、浓缩：取肿节风1-1000重量份，加入3-8倍重量的水沸腾煎煮2次，每次2-3小时，过滤、合并两次滤液，浓缩；

(2)加入澄清剂澄清：向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂，加热至70～90℃，静置，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂，静置后离心，取上清液浓缩；

(3)醇沉：缓慢搅拌下加入乙醇进行醇沉，4-8℃冷藏后过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每毫升药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏后过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液至每毫升药液含生药量6～8g；

(4)后处理：加浓缩液1-3倍重量的注射用水，冷藏24小时后过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-6.0，加入1％的活性炭，煮沸、过滤、离心、超滤，加入注射用水、过滤，再用微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中灭菌制得。

4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于水煮并滤液后，滤液浓缩至每ml药液含生药量1～2g。

5、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于加乙醇前将药液浓缩至每ml药液含生药量3～4g。

6、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于水沉前，滤液浓缩至每ml药液含生药量6～8g。

7、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于超滤后，加入注射用水至每ml含反丁烯二酸30～300μg；离心转数为4000转/分钟；超滤选用截留分子量为10万的超滤柱。

8、权利要求1-2任一项所述的静脉给药肿节风针剂。