CN1830461A - 一种红花注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种红花注射液及其制备方法，属中药制剂领域。红花注射液是一种由红花活性组分制成的中药注射剂，其制备方法为原药材1～1000重量份通过水煮、浓缩、加入澄清剂、醇沉、水沉、超滤得到红花活性组分，再经分装、灭菌制得红花注射液，每ml吸收度不低于0.5。本发明注射液具有活血化淤之功效，用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。由于采用了先进的工艺技术，有效地避免了中药注射剂在保存过程中易出现混浊、沉淀、变色的现象，使该制剂稳定性增强，有效期延长，不良反应减少。

Description

一种红花注射液及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种红花注射液及其制备方法，属中药制剂领域。

背景技术

红花为菊科植物红花的花。味辛、性温，具有活血通经、消肿止痛等作用。内含红花醌甙、新红花甙和红花甙等甙类。红花甙红盐酸水解得红花素和葡萄糖；从提取物色素中分离的红色素和黄色素经结构鉴定分别为红花甙和红花黄色素。

红花有轻度兴奋心脏、降低冠脉阻力、增加冠脉流量和心肌营养性流量的作用；红花及红花黄色素有抑制ADP诱导血小板聚集，增加纤维蛋白溶解及抑制血栓形成等作用；此外红花有效成分还具有降血脂、抗炎、镇静和镇痛等作用。

目前红花注射液为红花提取物制备得到，为黄红色至棕红色的澄明液体，具有活血化淤的功效，用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。因是纯中药制剂，保存中易出现药液混浊、沉淀、变色现象，影响产品质量，有效期仅为二年。

本发明利用加澄清剂、超滤手段将注射剂提取物中蛋白质、鞣质、多糖等的大分子物质截留，有效地去除无效成分，保留有效物质，保证了产品的疗效，增加了产品的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种红花注射液。

本发明的另一目的在于提供上述注射液的制备方法。

本发明涉及一种红花注射液及其制备方法，属中药制剂领域。红花注射液是一种由红花活性组分制成的中药注射剂，其制备方法为通过水煮、浓缩、加入澄清剂、醇沉、水沉、超滤得到红花活性组分，经分装、灭菌制得红花注射液。本发明注射剂具有活血化淤的功效，用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。由于采用先进工艺处理技术制备，得到稳定的注射剂，有效地避免了纯中药制剂保存中出现的药液混浊、沉淀、变色现象，使制剂稳定，产品有效期延长。本发明注射剂通过静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免了患者的给药部位疼痛，容易造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。

详细描述

本发明的发明目的可以通过以下方式得以实现：

取红花1-1000重量份，所述的重量份可以为mg、g、kg、斤、两、钱等常用单位；加入红花3-8倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2-3小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩至每ml药液含生药量1～2g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70-75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液于提取器中回流，回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6～8g；加浓缩液1-3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.5-7.0，加入0.01％～0.5％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml吸收度不得少于0.5，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。

所得制品规格为2ml/支、5ml/支、10ml/支、20ml/支，优选ml/支、5ml、20ml，每1ml中吸收度不得少于0.5。

制备过程中，澄清剂为商购，为使工艺、产品质量稳定，澄清剂B、澄清剂A由固定生产商提供。上述澄清剂购自天津正天成澄清技术有限公司，型号有两种，分别标为澄清剂A、澄清剂B。

有益效果

本发明注射液在具有良好药效的前提下有效的避免了传统注射剂在长期贮存中发生的降解、浑浊、沉淀等现象，制剂稳定，延长了红花注射液的有效期。

具体实施方式

                            实施例1

取红花1000g，加入红花6倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量1g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.05％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.025％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.5，加入0.05％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml吸收度0.7，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。

                            实施例2

取红花2000g，加入红花8倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次3小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量1.5g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.04％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.02％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量8g；加浓缩液1倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用20％氢氧化钠溶液调节PH至6.0，加入0.5％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml吸收度0.8，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。

                            实施例3

取红花5000g，加入红花7倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2.5小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量2g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3.5g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量8g；加浓缩液2倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.5，加入0.08％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml吸收度1.0，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。

                           实施例4

取红花10000g，加入红花6倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩至每ml药液含生药量1g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量8g；加浓缩液2倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.8，加入0.01％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml吸收度1.5，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。

                          实施例5

取红花4000g，加入红花7倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次3小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩至每ml药液含生药量1.3g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3.3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3.3g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量7g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至7.0，加入0.5％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml吸收度2.0，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。

                            实验例1

本实验例为本发明注射剂实施例1的外观性状、PH值等项目的检查，检查结果如下：

PH值检查：取本品，依照中国药典2000年版一部附录VII G进行检查，PH值为5.5-7.0，符合规定。

澄明度检查：依照中国药典2000年版标准检验操作规程“注射剂”检验通则进行检查，符合规定。

性状：本发明注射剂为黄红色至棕红色的澄明液体。

蛋白质：取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混匀，放置5分钟，不得出现在混浊.本品符合规定。

重金属：取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸2.5ml蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后，残渣加水使溶解并移至10ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀.精密量取1ml，加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中，加水稀释成25ml，作为样品管.另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干，残渣加醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml，与水15ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再加水稀释成25ml，再在两管中分别加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上向下透视，样品管中显出的颜色与对照管比较，不得更深，即含重金属不得过百万分之十.本品符合规定。

砷盐：依法(中国药典2000年版一部附录XI F)检查，不得过百万分之五.本品符合规定。

草酸盐：取本品2ml，加3％氯化钙试液2～3滴，放置10分钟，不得出现混浊.本品符合规定。

鞣质：取本品1ml，加新配制含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现混浊.本品符合规定。

炽灼残渣：取本品10ml，置已恒重的坩锅中，依法(中国药典2000年版一部附录IX J)测定，遗留残渣不得过1.5％。本品符合规定。

                              实验例2

本实验例为毒性实验参数：

热原测定：依法检查(中国药典2000年版一部附录VIII A)。剂量按家兔体重每kg注射本品2ml，结论为：本品符合规定。

异常毒性：依照中国药典2000年版二部附录XI C异常毒性检查法检查，符合规定。

长期毒性测定：连续给药三个月观察血常规、肝功、肾功等指标均正常，主要脏器病理检查均未见异常，未出现中毒反应。

                            实验例3

本实验例为本发明注射液实施例1的定性测定。

取本品，作为供试品溶液.另取红花对照药材0.5g，加水10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至干，残渣加无水乙醇，搅拌，静置，弃去无水乙醇液，残渣加水1ml使溶解，作为对照药材溶液.照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液0.5μl，对照药材溶液0.3μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(6∶2.4∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，置于紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的棕色斑点

精密量取本品1ml，置500ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀.照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V A)以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度，不得低于0.5。

本发明注射液均符合规定。

                          实验例4

本发明注射液经4500LX光照10天、60℃加热10天后，，澄明度良好、含量结果稳定、PH值稳定，说明本发明注射液对光、热稳定。

结论：本发明注射液符合注射剂质量要求，无任何毒性作用，应用人体安全，制剂稳定性测试结果良好。

                            比较例1

本比较例说明用本发明工艺处理所生产的红花注射液澄明度优于用常规配制方法生产的。

表2

	一采用本工艺	二常规工艺
			制法	取红花1000g，加入红花6倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量1g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.05％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.025％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.5，加入0.05％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml吸收度0.7，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。	取红花1000g，加入红花6倍重量的注射用水沸腾煎煮3次，时间为1小时、50分钟、30分钟，过滤，合并滤液，并浓缩至相对密度1.20；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.13，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至相对密度1.18；加浓缩液10倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，过滤，滤液用50％氢氧化钠溶液调节PH至7.8，加入注射用水，使每ml吸收度0.7，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。
澄明度(合格率大于95％)	取本品200支，按《澄明度检查细则和判断标准》检查：	取本品200支，按《澄明度检查细则和判断标准》

	20040101批：仅4支有玻璃屑，合格率98％。20040102批：仅3支有玻璃屑，合格率98.5％。20040103批：仅3支有玻璃屑，合格率98.5％。排除灌装时因安瓿破裂的产生的玻璃屑因素，经本工艺处理后，澄明度合格率基本达100％。	检查：20040104批：其中1支有玻璃屑，9支有3个以上的小白点，合格率95％。20040105批：其中2支有玻璃屑，8支有3个以上的小白点，合格率95％。20040106批：其中4支有玻璃屑，6支有3个以上的小白点，合格率95％。排除灌装时因安瓿破裂的产生的玻璃屑因素，经本工艺处理后，澄明度合格率在95～97％之间。
			炽灼残渣(不得过1.5％)	0.3％	1.2％
重金属(应符合规定)	符合规定	符合规定
			异常毒性	符合规定	不符合规定

                             比较例2

本比较例说明用本发明的红花注射液在临床上应用时刺激性小，不良反应少。

表3

	本发明工艺红花注射液	常规工艺的红花注射液
			用法用量	治疗闭塞性脑血管疾病，静脉滴注，一次15ml，用10％葡萄糖注射液250～500ml稀释后应用，一日1次。15～20次为一疗程。治疗冠心病，静脉滴注，一次5～20ml，用5～10％葡萄糖注射液250～500ml稀释后应用，一日1次。10～14次为一疗程，疗程间隔为7～10日。治疗脉管炎，肌内注射，一次2.5～5ml，一日1～2次。
临床使用	治疗53例冠心病患者	治疗40冠心病患者
			不良反应观察	无	1例轻微萎靡症状。

刺激性观察

无疼痛现象

30例有疼痛现象，6例注射部位红肿

                              比较例3

临床上治疗冠心病患者与常规工艺组比较：

表4  2组治疗结果比较例(％)

组别	例数	有效	无效
				本发明工艺组常规工艺组	3340	30(91)30(75)	3(9)10(25)

Claims (10)

1.一种红花注射液，通过将红花水煮、浓缩、加入澄清剂、醇沉、水沉、超滤得到红花活性组分，经分装、灭菌制得的制剂。

2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述的红花为1-1000重量份。

3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述的红花注射液每ml吸收度不得低于0.5。

4.一种红花注射液的制备方法，其特征在于将红花水煮、浓缩、加入澄清剂、醇沉、水沉、超滤得到红花活性组分，经分装、灭菌制得。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于将红花水煮、浓缩、加入澄清剂、醇沉、水沉、超滤得到红花活性组分包括如下过程：取红花1-1000重量份，加入红花2-10倍重量的注射用水沸腾煎煮2次，每次2-3小时，滤纸过滤，合并两次滤液，并浓缩每ml药液含生药量1～2g；向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70-75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6～8g；加浓缩液1-3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.5-7.0，加入0.01～0.5％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，离心、超滤，加入注射用水，使每ml含，过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于安瓿中，100℃30分钟灭菌制得。

6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于合并滤液后，滤液浓缩，并浓缩至每ml药液含生药量1～2g。

7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于水沉前，滤液浓缩至每ml药液含生药量6～8g。

8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于滤纸过滤后，加入注射用水至每ml吸收度不得少于0.5。

9.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于离心转数为4000转/分钟。

10.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于超滤选用截留分子量为10万的超滤柱。