CN1197573C - 盐酸左旋咪唑搽剂 - Google Patents

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Abstract

盐酸左旋咪唑搽剂，该搽剂由盐酸左旋咪唑按20～200mg/ml的最终浓度溶解于由异丙醇10～40体积%、丙二醇5～30体积%、氮酮0.5～5体积%，其余不足100体积%的部分为纯水组成的混合溶剂中而构成。该盐酸左旋咪唑搽剂能够很好地被动物皮肤吸收，可以明显地提高动物的免疫力，并且用量省，使用方便，无任何毒副作用。

Description

盐酸左旋咪唑搽剂
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及盐酸左旋咪唑搽剂。
背景技术
盐酸左旋咪唑的药理基础是对免疫功能正常的机体没有作用，而只对免疫功能低下的病例发挥显著的增强作用，使之恢复正常。其主要作用于T淋巴细胞，诱导早期前T细胞分化成熟为功能性T细胞，并使功能失调的T细胞恢复正常，同时能增强单核细胞的趋化与吞噬作用，激活巨噬细胞和粒细胞移动抑制因子，诱生内源性干扰素，从而产生提高免疫作用和抗病毒疗效。而且，盐酸左旋咪唑在体内的代谢产物苯咪唑(OMPI)具有比其更强的免疫调节作用，除了具有拟胸腺素和调节环化核苷酸功能外，还有较强的自由基清除作用。临床应用研究显示，盐酸左旋咪唑具有显著抑制乙肝病毒复制，清除血清标记物HBVDNA、抗HBclgM的作用；在晚期肿瘤病人的化/放疗辅助治疗中可提高肿瘤患者的免疫力，提高抗癌能力；在哮喘病人应用中具有显著疗效。
然而，现有的盐酸左旋咪唑制剂产品只有口服片剂一种，而口服的副反应率一般为30％左右，主要是恶心、呕吐、胃肠不适、腹痛等胃肠反应及头晕、头痛等。因而不能坚持长期用药，从而影响疗效。有人曾试图将盐酸左旋咪唑制成针剂，但在动物实验阶段就连续多次发生导致动物(狗)死亡的案例。因此，人们迫切需要一种既安全，又没有副反应而且使用方便的盐酸左旋咪唑制剂产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够充分保证安全、没有副反应，而且使用方便的盐酸左旋咪唑制剂产品。
本发明人为了达到上述目的而进行了深入研究，结果发现，只要将盐酸左旋咪唑溶解于由异丙醇、丙二醇、氮酮和蒸馏水按一定比例组成的混合溶剂中，就可将所获的盐酸左旋咪唑溶液作为通过皮肤给药的搽剂使用，开且这种盐酸左旋咪唑搽剂能够保证安全、见效快、没有副作用、使用方便而且价格低廉，由于这一研究成果，从而完成了本发明。
本发明的技术方案如下：
(1)一种盐酸左旋咪唑搽剂，其特征在于，该搽剂由盐酸左旋咪唑按20-200mg/ml的最终浓度溶解于由异丙醇10-40体积％、丙二醇5-30体积％、氮酮0.5-5体积％、其余不足100体积％的部分为纯水组成的混合溶剂中而构成。
(2)如上述第(1)项所述的盐酸左旋咪唑搽剂，其特征在于，该搽剂由盐酸左旋咪唑按50-150mg/ml的最终浓度溶解于由异丙醇20-30体积％、丙二醇10-20体积％、氮酮1-3体积％、其余不足100体积％的部分为蒸馏水组成的混合溶剂中而构成。
下面详细地说明本发明的技术方案。上述技术方案(1)中所说的最终浓度是指在配制成盐酸左旋咪唑搽剂成品时的浓度。例如，如果最终成品为1ml，则盐酸左旋咪唑的用量应在20-200mg的范围内。例如，对于成年人来说，其正常剂量为每次500mg，如果盐酸左旋咪唑的浓度低于20mg/ml，则每次需涂搽的药液量就大于25ml，这样，患者在涂搽25ml以上的药液时就会感到费时费事。另外，由于溶剂的增加而导致成本的增加，在经济上不利。故将盐酸左旋咪唑浓度的下限值定为20mg/ml。另一方面，如果盐酸左旋咪唑的浓度大于200mg/ml，则每次需涂搽的药液量就小于2.5ml，这样所能搽到的皮肤的面积就过小，从而影响皮肤对有效成分的吸收率。因此将盐酸左旋咪唑浓度的上限值定为200mg/ml。
氮酮(Azone)又名月桂氮酮(Laurocapramum)，是一种高效、无毒的透皮吸收促进剂，能改变皮肤角质层的结构，促进药物吸收。氮酮的含量如果小于0.5体积％，其促进药物透皮吸收的作用就过小。另外，氮酮的含量如果大于5体积％，则可能产生一定的刺激性，因此将氮酮的含量范围选定为0.5-5体积％。
异丙醇主要起到促进盐酸左旋咪唑透皮吸收的作用。如果异丙醇的含量低于10体积％，则其所起的作用过小。另一方面，如果其含量大于40体积％，则在经济上不利，因此将其含量范围选定为10-40体积％。
丙二醇具有两个羟基，故其沸点(188.2℃)明显高于异丙醇(沸点82.5℃)，其挥发速度也比异丙醇慢，因此它可延长氮酮和异丙醇在皮肤角质层的滞留时间，延长其对药物的促渗作用。同时，丙二醇还有保护皮肤的作用，故被广泛地用于化妆品中。如果丙二醇的含量小于5体积％，则其作用过小。相反，如果其含量大于30体积％，则会导致成本增加，同时还会导致溶剂的挥发过慢，从而使患者感到使用不方便。故将丙二醇的含量范围选定为5-30体积％。
本发明的盐酸左旋咪唑搽剂的适应症基本上与盐酸左旋咪唑片剂相同，但却没有象服用片剂时所出现的各种副反应。本品通过皮肤吸收即可达到全身免疫治疗的目的。而且本品使用方便，用药时只需开启药瓶封口，轻轻挤压药液，边滴边涂于双腿或前臂等部位，成人按标准用量为每次5ml(内含盐酸左旋咪唑500mg)，每周只需间隔用药2次即可，儿童最佳剂量为10毫克/公斤体重。与此相对照，盐酸左旋咪唑片剂必须按每天口服三次连续服药。而且盐酸左旋咪唑的口感非常苦，常常引起患者对服药的反感，尤其是儿童甚至少年因感到该药物太苦而拒绝服药。另外，由于在通过口服给药时，盐酸左旋咪唑必须通过食道、胃肠道、肝、脾、肾等器官，因此常常引起对这些器官的副反应。而本发明的搽剂就不存在这些缺点。
由此上的对比可以看出，与相同的领域的现有技术相比，本发明的盐酸左旋咪唑搽剂具有下述有益效果：
1.没有任何副反应；
2.不会引起患者象通过口服时所感到的痛苦；
3.用药次数要比口服药少得多；
4.使用方便；
5.用量省，可以减少患者的经济负担。
具体实施方式
下面举出实验例和应用例来具体地说明本发明。
实验例1  透皮实验
本实验例的目的是要确定能使作为有效成分的盐酸左旋咪唑更快地透过皮肤的化学成分配比。本实验采用鼠皮代替人的皮肤进行试验。
(1)  用于筛选试验的处方组成示于表1中。
表1用于筛选试验的四种处方组成
处方编号 盐酸左旋咪唑(g)   异丙醇(ml)   丙二醇(ml)   氮酮(ml) 蒸馏水
    1     10     20     10     1 补足至100ml
    2     10     30     20     1
    3     10     20     20     3
    4     10     30     10     3
下面对表中各成分的比例进行说明。由于最后用蒸馏水补足至100ml，因此，对于作为液体的异丙醇、丙二醇和氮酮，其毫升数即为它的体积％数，而对于作为固体的盐酸左旋咪唑，由于在最后成品100ml中的总量为10g，故换算成毫升体积中的含量时为100mg/ml。由此看出，这些成分的配合比例皆落入上述本发明技术方案1所限定的范围内。
下面说明该搽剂的配制方法。即，按表1中的比例将盐酸左旋咪唑溶解于适量水中，获得盐酸左旋咪唑水溶液。另外，将氮酮溶解于丙二醇和异丙醇中，再将上述两溶液混合均匀后，过滤，向滤液中加水补足至100ml，即获得了表1中示出的四种处方的试验用盐酸左旋咪唑搽剂。
(2)  左旋咪唑的定量分析：
按照《中国药典》1995年版二部附录第17页记载的分光光度法，用751紫外线分光光度计在215±1nm波长处测定溶液的吸收度来定量分析盐酸左旋咪唑的浓度。
(3)  体鼠皮的制备：
将小白鼠背部皮毛用脱毛剂脱净后处死，取背部无毛皮剥离皮下脂肪，用生理盐水洗净，再用消毒的生理盐水纱布包住，凡士林纱布保温，在4℃下保存备用。
(4)  透皮实验：
实验装置用改进的Franz扩散室，由上、下两个杯状玻璃组件对合而成。将离体鼠皮夹在中间以形成上、下两室(皮肤角质朝向供应室)，上室为供给室，下室为接受室；在接受室一侧连接有一个上倾管道，供采样、补充pH缓冲液或排除气泡用。接受室外有恒温水夹套层，实验时通入37℃的恒温水以控制接受液的温度。在接受室底部设置磁棒搅拌。装置上下两部分用橡皮条拉紧，向供应室中加入预热至37℃的供给液(即样品)，接收室中加入预热至37℃的pH7.3的PBS液；调整电磁搅拌速度。在预定时间从接收室取样，每次1ml，取样后立即补充1ml新鲜PBS液以保持体积。将不同时间取出的样品移入10ml的容量瓶中，用水稀释至刻度摇匀。用滤纸过滤，初滤液弃去，取续滤液作为供测样品。然后按照上述(2)中所述的分光光度法，将供测样品在751紫外分光光度计上215±1nm处，以水为空白，测定吸收度(A1)；每一处方用6个小鼠皮，共做6次，每一个处方基质用上述相同方法。释放池内不合盐酸左旋咪唑搽剂的该处方基质(溶媒液)用3个小鼠皮，共做3次，分别测出其吸收度(A2)，作为空白对照。然后根据A1-A2＝AS并结合标准曲线计算出各时间总的接收液浓度和累积释药百分率。下面将每次实验获得的盐酸左旋咪唑累积释放率(％)及其标准偏差示于表2中。
表2  四个处方中盐酸左旋咪唑累积释放率(％)(n＝6)
  时间(小时)   处方1     处方2   处方3   处方4
    1  2.39±4.53  13.1±4.14  5.81±5.8  9.75±5.82
    2  24.73±6.35  32.89±9.64  21.8±9.61  22.62±12.51
    3  45.66±6.82  56.78±6.11  48.37±14.74  47.23±9.89
    4  58.54±11.69  67.76±11.33  53.50±11.76  60.28±11.92
    5  63.96±6.51  81.99±14.82  66.79±10.55  67.27±8.93
    6  68.19±10.08  86.61±10.35  74.40±12.67  75.23±7.89
从表2的结果可以看出，处方2(见表1)可以获得最大的透皮释放率。并且处方2在配制时显现的透明度最好，涂用后油腻感适中，较易为患者接受。所以在后续的实验中皆采用处方2进行。
下面举出动物实验例来说明本发明的效果。
动物实验例1
本实验例是研究本发明的盐酸左旋咪唑搽剂对溶血素形成的影响。
使用雄性小鼠40只，小鼠体重为20±2g。随机分为5组，每组8只。每鼠通过腹腔注射3∶5稀释的绵羊红细胞0.2ml，以引起小鼠的溶血反应。于致敏当天开始通过皮肤给药，也就是分别在小鼠背脱毛皮肤(2×2cm)上涂布浓度为100mg/ml(表1中的处方2，下同)的盐酸左旋咪唑搽剂0.625、1.25、2.5ml/kg，以溶媒10ml/kg作为对照，另外以银耳多糖10ml/kg(1ml含银耳多糖20mg)口服作为正性对照。每天给药一次，共6天。于末次给药后的次日，摘除眼球取血，分离血清，用生理盐水1∶200稀释，并于56℃水浴中放置30分钟以灭活补体，取此血清1ml置冰浴中，加入10％的绵羊红细胞0.5ml及1∶l0的豚鼠血清1ml。然后以200rpm的转速离心10分钟，取上清夜1ml，向其中加入都氏试剂3ml，混匀后放置10分钟，用722型光栅分光光度计(540nm)进行比色，按徐学瑛等(徐学瑛等，“一种改进的体液免疫测定方法—溶血素测定法”，药学学报，1997，14(7)：443)的方法计算其半数溶血值(HC50)，所获结果示于表3中。
表3本发明搽剂*对小鼠溶血素形成的影响(每组动物数8只)
组别     剂量(ml/kg×天) 给药途径 HC50
溶媒对照组     2.5×6     皮肤     312
本发明搽剂*     0.625×6     皮肤     365
本发明搽剂*     1.25×6     皮肤     388
本发明搽剂*     2.5×6     皮肤     426
银耳多糖     10×6     口服     387
注*：本发明搽剂指表1中的处方2，其中的盐酸左旋咪唑含量为100mg/ml，下同。
从表3可以看出，本发明的盐酸左旋咪唑搽剂0.625-2.5ml/kg(62.5-250mg/kg)能明显增加小鼠溶血素的形成，升高CH50值，特别是当盐酸左旋咪唑的剂量为250mg/kg时，其效果要比作为正性对照的银耳多糖好得多。该结果表明，盐酸左旋咪唑搽剂局部皮肤给药具有机体体液免疫功能的作用。
动物实验例2
本实验例是研究本发明的盐酸左旋咪唑搽剂对小鼠网状内皮系统(RES)吞噬功能的影响。
使用ICR小鼠50只，雌雄各半，体重20±2g，随机分为5组，每组10只。分别在背部脱毛皮肤(2×2cm)上涂布盐酸左旋咪唑搽剂0.65、1.25、2.5ml/kg，溶媒10ml/kg作为对照，以银耳多糖10ml/kg(1ml含银耳多糖20ml)口服作为正性对照。每天给药1次，共4天。于末次给药后1小时，静脉注射胶体碳悬液10ml/kg(胶体碳悬液的浓度为16mg/ml)，然后每隔3分钟用吸管(预先用肝素湿润)从眼眶静脉丛取血25ml。连续5次。然后将小鼠脱颈椎处死，分别称取肝脾重量。将血液加入盛有1ml蒸馏水的试管内，摇匀，用722型光栅分光光度计(600nm)测定OD值，计算吞噬指数(K)及吞噬系数(α)值，(徐叔云等主编：《药理实验方法学》，小鼠碳粒廓清实验法，第一版；1982：934)。结果示于表4中。
表4本发明搽剂*对小鼠网状内皮系统吞噬功能的影响(每组动物数10只)
组别       剂量(ml/kg×天) 给药途径   吞噬指数(K)   吞噬系数(α)
    溶媒对照组     2.5×4     皮肤     0.018     4.48
    本发明搽剂*     0.625×4     皮肤     0.024     5.01
    本发明搽剂*     1.25×4     皮肤     0.029     5.73
    本发明搽剂*     2.5×4     皮肤     0.031     6.09
    银耳多糖     10×4     口服     0.030     5.84
注*：同表3
从表4可以看出，本发明的盐酸左旋咪唑搽剂0.625-2.5ml/kg(62.5-250mg/kg)能够明显提高小鼠静注碳粒的廓清能力，吞噬指数(K)值和吞噬系数(α)显著增高。特别是当盐酸左旋咪唑的剂量为250mg/kg时，其效果明显好于银耳多糖。这一事实表明，盐酸左旋咪唑搽剂局部皮肤给药对小鼠网状内皮系统功能具有明显的增强作用。
动物实验例3
本实验例是研究本发明的盐酸左旋咪唑对小鼠免疫器官重量的影响。
使用雄性ICR小鼠50只，小鼠体重为13±1g，随机分为5组，每组10只。分别在小鼠背部脱毛皮肤(2×2cm)上涂布浓度为100mg/ml(表1中的处方2)的盐酸左旋咪唑搽剂0.625、1.25、2.5ml/kg，以溶媒10ml/kg作为对照，另外以银耳多糖10ml/kg(1ml含银耳多糖20mg)口服作为正性对照。每天给药一次，共6天。于末次给药后次日，眼眶放血处死，解剖取胸腺和脾脏，用精密扭力天平称重，并比较各组差异。所获结果示于表5中。
表5  本发明搽剂*对小鼠免疫器官的影响(每组动物数10只)
    组别     剂量(ml/kg×天) 给药途径     免疫器官重量/体重(mg/g)
溶媒对照组 2.5×6 皮肤     2.4     4.4
本发明搽剂* 0.625×6 皮肤     3.2     5.2
本发明搽剂* 1.25×6 皮肤     3.6     5.8
本发明搽剂* 2.5×6 皮肤     4.0     6.4
银耳多糖 10×6 口服     3.8     5.8
注*：同表3
从表5可以看出，本发明的盐酸左旋咪唑搽剂0.625-2.5ml/kg(62.5-250mg/kg)经皮肤给药后能够使小鼠胸腺和脾脏重量增加，特别是当盐酸左旋咪唑剂量为250mg/kg时，其效果要比银耳多糖好得多。该结果表明，盐酸左旋咪唑搽剂局部皮肤给药对非特异性免疫功能具有明显的增强作用。
动物实验例4
本实验例是研究本发明的盐酸左旋咪唑搽剂对豚鼠实验性过敏性脑脊髓膜炎的防治作用。
使用雄性白色豚鼠40只，每只豚鼠体重350±50g，随机分为5组，每组8只。第1组给予溶媒，每次剂量1.5ml/kg，隔日一次(qod)。第2、3、4组给予浓度为100mg/ml(表1中的处方2)的盐酸左旋咪唑搽剂，每次剂量1.5ml/kg(150mg/kg)，给药时间分别为每天一次(qd)、隔日一次(qod)及三日一次(q3d)。第5组给予氟轻松软膏，每次剂量1.5mg/kg，每天一次(qd)。各组给药皆为背部皮肤(用8％硫化钠溶液预先脱毛，面积4×4cm)涂擦，给药一周后，给豚鼠两后足跖皮内注射抗原-佐剂乳化液各0.05ml致敏，于致敏后第9天强化致敏，强化后第6天停药继续观察2天，记录动物的一般表现和死亡数，并取部分动物脑脊髓作病理切片观察。所获结果示于表6中。
表6本发明搽剂*对豚鼠实验性过敏性脑脊髓膜炎的防治作用(每组
   动物数8只)
组别     剂量(ml/kg×d) 给药途径         动物死亡情况
死亡数目(只) 死亡率(％)
溶媒对照组 1.5(qod)   皮肤     8     100
本发明搽剂* 1.5(qd)   皮肤     2     25
本发明搽剂* 1.5(qod)   皮肤     4     50
本发明搽剂* 1.5(q3d)   皮肤     6     75
氟氢松软膏 1.5mg/kg(qd)   皮肤     2     25
注*：同表3
死亡动物反应的表现有食欲减退，体重减轻，后肢拖行，死前有阵发性抽搐，角弓反张，大小便失禁等现象。各组死亡动物脑脊髓病理切片检查均呈脑脊髓膜炎症，程度无明显差异。
从表8可以看出，与溶媒对照组相比，本发明的盐酸左旋咪唑搽剂局部皮肤给药对豚鼠实验性过敏性脑脊髓炎有较好的防治效果，死亡率明显降低，尤其是按较大剂量使用时效果更好。
从以上的动物实验例1-4可以看出，本发明的盐酸左旋咪唑搽剂能够很好地被动物皮肤吸收，可以明显地提高动物的免疫力，并且用量省，使用方便，无任何毒副作用。

Claims (2)

1.一种盐酸左旋咪唑搽剂，其特征在于，该搽剂由盐酸左旋咪唑按20～200mg/ml的最终浓度溶解于由异丙醇10～40体积％、丙二醇5～30体积％、氮酮0.5～5体积％，其余不足100体积％的部分为纯水组成的混合溶剂中而构成。
2.如权利要求1所述的盐酸左旋咪唑搽剂，其特征在于，该搽剂由盐酸左旋咪唑按50～150mg/ml的最终浓度溶解于由异丙醇20～30体积％、丙二醇10～20体积％、氮酮1～3体积％，其余不足100体积％的部分为蒸馏水组成的混合溶剂中而构成。
CNB031026966A 2003-02-14 2003-02-14 盐酸左旋咪唑搽剂 Expired - Fee Related CN1197573C (zh)

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