CN1181855C - 贯叶连翘提取物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用合适的溶剂及柱分离方法从贯叶连翘中提取高纯度的金丝桃素及高含量的总黄酮，这些提取物在药学用于抑郁症等疾病治疗。
Description
技术领域
本发明涉及贯叶连翘提取物的制备方法。
背景技术
药理和临床试验证实，贯叶连翘的提取物对抑郁、植物神经紊乱、恐惧和神经不安有肯定疗效，可使病人解除紧张，达到内心平衡，迅速恢复工作能力和应变能力，但这种功效还不能肯定是单一成份作用还是多种成份所致。参见J.H 1z1，S.Sattler andH.Schutt，Johanniskraut：Eine Alternativezu Synthetischen Antidepressiva(St.John’sWorts：an alternative to synthetic antidepresswants)，Pharmazeutische Zeitung，No.46，139，Jahrgang，1994年11月17日，第3959～3977页。近年来，人们不断地研究，发现金丝桃素对抑郁症症状的缓解有显著的作用，参见EP0599307A等文献，对金丝桃素的作用大家已公认。在近期，Veronika Butterweed and Guide Jurgenliemk等在《PlantaMedica》Vol 66 No.1 2000年，第3页～第6页上发表了实践研究，题目为：Flavonidsfrom Hypericum perforatum show antidepressant activity in the force swimming test.研究证实从贯叶连翘中提取的黄酮能显著缩短强迫游泳小鼠的不动时间，其作用强度不亚于金丝桃素。
在CN1980097S和EP0599307A等文献均只报道了金丝桃素的提取，这些文献侧重于金丝桃素的提取纯化，防止金丝桃素在提取过程中被破坏。在现有技术中，金丝桃素的含量在0.3％左右，黄酮含量一般在6％左右。
发明内容
本发明在于克服现有技术的不足，在常规提取方法基础上，增加精制纯化过程，除去一些非活性成份，高度富集其活性成份，从而减少药物的服用量，使药物不良反应降低。
本发明的目的是提供含有0.6％以上的金丝桃素和50％～70％的黄酮的贯叶连翘的稳定提取物的制备方法，以及提供含有稳定提取物的药物组合物，其中，该组合物中的金丝桃素的量和黄酮的量也保持稳定。
本发明提供制备稳定提取物方法的优选方案中，在常规提取方法基础上，增加了用吸附材料吸附的柱层分析分离，开始用水淋洗，然后用容量10％～30％的稀醇或丙酮溶液洗脱，再用容量30％～70％的醇溶液洗脱，收集第二次洗脱液，浓缩洗脱液，浓缩液用溶媒萃取，回收萃取溶媒，干燥得提取物。
制备含有0.6％以上的金丝桃素和50％～70％的黄酮的贯叶连翘提取物的方法，其制备过程如下：
a)用常规方法(如乙醇提取，减压回收溶剂)获得的贯叶连翘提取液，
b)提取液经装有填充材料的吸附柱分离，填充的吸附材料选自聚酰胺，离子交换树脂，大孔树脂中的任一种，
c)用水洗脱至洗脱液无色，
d)用体积为吸附材料体积2倍的容量10％～30％的甲醇或乙醇醇溶液或丙酮洗脱，
e)用体积为吸附材料4倍的容量30％～70％的甲醇或乙醇醇溶液或丙酮洗脱，收集洗脱液，
f)回收洗脱液，得浸膏，
g)再用溶媒萃取，溶媒为乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂或乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，
h)回收溶媒，干燥，得干燥提取物。
所述的填充的吸附材料优选聚酰胺，离子交换树脂，大孔树脂中的一种。
所述的d步中甲醇或乙醇醇溶液的醇浓度最佳范围为容量10％～20％。
所述的e步中甲醇或乙醇醇溶液的醇浓度为容量30％～50％。
本发明中，术语“醇溶液”是指甲醇、乙醇或丙醇。
在本发明中，所制备的提取物可以用于制备治疗抑郁症、病毒性疾病、早老性痴呆症及心脑血管疾病药物的组合物。提取物可以与常规药物添加剂一起制备成片剂、包衣片、胶囊、颗粒剂。药物添加剂是填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和用于包衣片的包衣材料以及用于软胶囊的油类和脂肪类填充剂。
使用本发明制备的贯叶连翘提取物与使用其它方法提取的提取物的质量比较如下：
| 样品 | 性状 | 收率(％) | 含量测定(％) | |
| 总金丝桃素 | 黄酮 | |||
| 原方法提取物 | 青灰色、吸潮、味涩 | 17 | ≥0.3 | 6 |
| 本发明方法 | 棕色、吸潮明显改善、味辛、麻、苦涩 | 2.7 | ≥0.6 | ≥50 |
使用本发明制备的精提取物与其它方法所得的提取物进行了动物急性毒性比较。在18～21克健康小鼠中，随机分为4组，每组20只，雌雄各半。实验前动物禁食(不禁水)16小时，以药物最大浓度(12.5％)及动物灌胃和皮下注射(用药量分别为：040ml/10g；0.25ml/10g)，一次性用药，二种给药途径的对照组分别给予等体积0.5％溶液，药后立即观察动物反应，连续7天，记录动物中毒及死亡情况，最后与对照组比较体重增长情况，并作肉眼尺检。实验结果显示，各组之间的动物在摄食、毛发、行为活动及大小便等均无异常，动物心、肝、肺、肾等脏器肉眼尺检未见明显病变，也未见明显差异。实验测得其它方法所得的提取物的动物灌胃LD50＝2692±441mg/Kg，而精制提取物灌胃和皮下注射最大给药量LD50分别为5000mg/Kg、3125mg/Kg。
在雄性小鼠中，分别给予其它方法所得的提取物相当于0.4g生药/Kg、0.8g生药/Kg、1.6g生药/Kg、及精提取物0.25g生药/Kg、0.125g生药/Kg、0.0625g生药/Kg(相当于精提物5.00mg/Kg、2.50mg/Kg、1.25mg/Kg)和盐酸丙米嗪30.00mg/Kg组及溶剂对照组共8个组，对照组小鼠灌胃等体积0.5％溶液，所有动物均采用给药1小时后将尾部贴在一木棍上，呈倒持状态，小鼠头部离台面约5cm高，四周用纸板挡视线，以避免外界影响，记录各组小鼠在6分钟内的不动时间。结果表明，24小时内三次灌胃精制提取物和其它方法所得的提取物均能明显缩短小鼠悬尾不动时间，但精制提取物的用量明显小于其它方法所得的提取物。
具体实施方式
实施例1
首先用常规方法提取，如取贯叶连翘药材1Kg，切成1～2cm长的小段或粉碎成粗粉，用加入18倍重量的乙醇提取，减压回收适量溶剂，静置过夜，滤过，得滤液待用。
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量(吸附柱填充的吸附材料体积的倍数，下同)的水淋洗到无色，再用2倍量的容量10％的甲醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量30％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，
再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.0％，总黄酮含量为55％。
实施例2
将常规方法制得的提取液通过用大孔树脂填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量10％的甲醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量30％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重29克，收率为2.9％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为0.9％，总黄酮含量为58％。
实施例3
将常规方法制得的提取液通过用离子交换树脂填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量10％的甲醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量30％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重29克，收率为2.9％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.2％，总黄酮含量为52％。
实施例4
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量30％的甲醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量30％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重22克，收率为2.2％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.1％，总黄酮含量为55％。
实施例5
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量20％的甲醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量30％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为0.7％，总黄酮含量为60％。
实施例6
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水
淋洗到无色，再用2倍量的容量20％的乙醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量30％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.0％，总黄酮含量为60％。
实施例7
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量20％的乙醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量30％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.5％，总黄酮含量为54％。
实施例8
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量20％的乙醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量70％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为0.6％，总黄酮含量为70％。
实施例9
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量20％的甲醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量70％的甲醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.3％，总黄酮含量为59％。
实施例10
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量20％的乙醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量50％的乙醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.3％，总黄酮含量为61％。
实施例11
将常规方法制得的提取液通过用聚酰胺填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量丙酮洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量50％的乙醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.0％，总黄酮含量为58％。
实施例12
将常规方法制得的提取液通过用树脂填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量20％的乙醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量50％的乙醇洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与丙酮混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为1.2％，总黄酮含量为59％。
实施例13
将常规方法制得的提取液通过用树脂填充的吸附柱，首先用10～15倍量的水淋洗到无色，再用2倍量的容量20％的乙醇洗脱，洗脱完后再用4倍量的容量50％的丙酮洗脱，回收洗脱液，得流浸膏200ml，再用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂萃取，回收溶剂，得稠膏，干燥，得干浸膏，重27克，收率为2.7％。干燥提取物经紫外分光光度法分析测得如下：金丝桃素含量为0.9％，总黄酮含量为61％。
实施例14
含有贯叶连翘提取物的软明胶胶囊
组合物：
贯叶连翘提取物的干提取物 20mg
辛基十二烷醇 200mg
制备：将贯叶连翘提取物干提取物分散到辛基十二烷醇中，并加工成为软胶囊。
实施例15
含有贯叶连翘提取物的制剂胶囊、颗粒剂
贯叶连翘提取物的干提取物 20mg
乳糖 58.5mg
淀粉 11.
5mg
微晶纤维素 30mg
制备：将上述材料均匀混合，然后进行制粒，再灌装或分装。
实施例16
含有贯叶连翘提取物的制剂片剂
贯叶连翘提取物的干提取物 20mg
乳糖 58.5mg
淀粉 10mg
微晶纤维素 30mg
硬脂酸镁 1.5mg
制备：将上述材料除硬脂酸镁以外，均匀混合，然后进行制粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压片，包成糖衣或薄膜衣片。
Claims (3)
1、一种制备含有0.6％以上的金丝桃素和50％～70％的黄酮的贯叶连翘提取物的方法，其特征是制备过程如下：
a)用乙醇提取，减压回收溶剂获得贯叶连翘提取液，
b)提取液经装有填充材料的吸附柱分离，填充的吸附材料选自聚酰胺，离子交换树脂，大孔树脂中的任一种，
c)用水洗脱至洗脱液无色，
d)用体积为吸附材料体积2倍的容量10％～30％的甲醇或乙醇醇溶液或丙酮洗脱，
e)用体积为吸附材料体积4倍的容量30％～70％的甲醇或乙醇醇溶液或丙酮洗脱，收集洗脱液，
f)回收洗脱液，得浸膏，
g)再用溶媒萃取，溶媒为乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂或乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，
h)回收溶媒，干燥，得干燥提取物。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征是其中d步甲醇或乙醇醇溶液的浓度为容量10％～20％。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征是其中e步甲醇或乙醇醇溶液的浓度为容量30％～50％。
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