CN1255108C - 血塞通滴丸及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种三七总皂甙滴丸和一种制备该滴丸的方法，该滴丸包含三七总皂甙和PEG6000。所说的方法是将三七总皂苷粉成细粉，基质PEG6000置90-100℃水浴中加热熔融后，加入上述细粉，混合均匀，保持温度在75-85℃，以10-14d/min的速度滴入液体石蜡中(8-10℃)，保持滴距4-8cm，将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，干燥，即得。
Description
本发明的技术领域
本发明涉一种能治疗心脑血管疾病的三七总皂甙药物滴丸及其制备方法。
本发明的背景技术
脑血管疾病、心血管疾病与恶性肿瘤并称为当今世界危害人类健康的三大疾病，也是中老年人死亡率最高的疾病，每年导致大量人口死亡，我国是脑血管疾病的高发区，每年都有大量的患者死于脑血管疾病，有的患者致残，甚至失去生活能力，严重影响了人类的生活质量，给家庭和社会带来严重的负担，特别是随着我国人口老龄化进程的加快，脑血管疾病的危害性亦必然日益突出，有效防治脑血管疾病已成为医药卫生工作者的一项重要课题，越来越引起国内外医药学界的重视。
三七是五加科的多年生草本植物，它的根中含有多种皂甙，具有扩张血管、抑制血小板凝聚的作用，三七总皂苷是从其中提取出的有效成分，药理研究表明，三七总皂甙具有扩张血管、增加心脑血流量、降低心肌耗氧量、降低血压、抑制血小板凝聚、降低血粘度等作用，所以在临床上得到了大量的应用，对脑血管疾病的治疗起到了积极的作用，参见CN1348815A和CN1337257。
为了更好发挥三七总苷的临床疗效，医药工作者对其制剂进行了大量的研究。目前，以三七总皂苷为主要原料制成的药品有血塞通片、颗粒、胶囊及注射剂。由于心脑血管疾病具有发病急、来势凶猛的特点，所以一般的常用剂型如片剂不能达到迅速起效的作用，而注射剂虽然起效迅速，但使用不便，且会给患者带来一定的痛苦，所以需要提供一种能迅速起效且使用方便、耐受性好的制剂来解决上述问题。滴丸作为一种新型制剂在临床上得到了越来越多的应用，它所制成的药物制剂不仅起效快，服用方便，而且工艺简单，值得推广。我们对现有剂型进行了改革，以利于更好地发挥三七总皂苷的疗效，并使其更适用于工业化生产。
本发明的发明内容
(一)药物提取方法研究
根据处方中主要有效成分三七总皂苷的理化性质，沿用了传统的提取工艺，即三七经稀乙醇回流提取，提取液经大孔吸附树脂柱除杂并上氧化铝柱脱色的基本工艺路线。同时采用正交试验对滴丸最佳成型工艺条件进行了研究(或优选)。经三批中试生产验证，证明该工艺合理，切合实际，产品质量稳定。
(二)剂型选择依据
目前，以三七总皂苷为主要原料制成的药品有血塞通片、颗粒、胶囊及注射剂，主要是用于脑血管疾病的治疗。脑血管疾病有时发病急，来势猛，一般的剂型不能达到迅速起效的作用。滴丸剂作为一种新型制剂在临床上得到了越来越多的应用，它所制成的药物制剂不仅起效快，服用方便，适用于类似脑血管疾病等急症的治疗。我们的工作就是利用滴丸剂这一优点，对血塞通片进行了剂型改革，改片剂为滴丸剂，并尽量寻找出最简单的制备工艺，以降低生产成本，提高工业实用性。滴丸剂与片剂相比具有崩解快的特点，如表1所示。
表1
| 试验号 | 崩解时间(分钟) | |
| 血塞通片 | 药物滴丸 | |
| 12345 | 1413.5141514 | 56675 |
从表1可以看出，滴丸的崩解时间比片剂快1倍还多。药物滴丸与血塞通片相比释放度快，结果如附图1所示。
由附图1可知，滴丸剂的溶出速度明显高于片剂，滴丸剂在8分钟就已经达到平衡，而片剂直到15分钟才达到平衡。片剂的溶出直接受成型工艺的影响，而滴丸剂具有固体分散物的性质，只要滴丸溶散，药物就可溶出。因此，它具备起效快，疗效高的特点。
滴丸剂可以含服，不仅方便了用药，药物也可以通过口腔粘膜直接吸收，提高疗效。
(三)质量标准制定
除按《中国药典》2000年版一部滴丸剂项下所规定的重量差异限度，溶散时限等项目外，制定了药物滴丸的薄层色色谱鉴别，增加三七皂苷R1的HPLC鉴别。同时将对照品三七总皂苷改为人参皂苷Rg1测定样品中三七总皂苷含量，同时新增了人参皂苷Rg1、Rb1的含量测定。
(四)初步稳定性研究
从2001年2月开始留样观察，并按临床用质量标准和卫生学标准检验，结果表明，该制剂在室温自然条件下质量稳定。
(五)药效学研究研究
药物滴丸和血塞通片同等剂量组抗蛙巴因至豚鼠心律失常作用相当。主要药效学试验表明：(1)药物滴丸能够治疗局部及全脑缺血所致的脑组织损伤，减轻脑坏死面积和脑水肿。与血塞通片在相同剂量下无明显差异。药物滴丸可降低缺血再灌小鼠和全脑缺血小鼠脑组织中MDA的生成，提示该药具有抑制脑缺血再灌及全脑缺血时过氧化物生成的作用，其中以大剂量作用最为明显，有统计学意义(P＜0.05)，作用与血塞通片相同。该药可明显升高脑组织ATP含量，降低ATPase活性。药物滴丸有促进不完全性脑缺血再灌小鼠学习记忆功能的作用，以小剂量组作用明显。(2)药物滴丸大剂量可以延长体内血栓形成小鼠的存活时间，减少血栓性缺氧状态下的死亡率，与血塞通片效应相同。(3)药物滴丸对正常小鼠具有一定延长凝血时间的作用，以大剂量作用明显。(4)药物滴丸在治疗剂量下用药7天可降低外周血小板粘附性。与生理盐水组比较有显著性差异，与血塞通片相比无显著性差异。药物滴丸在治疗剂量下用药7天对正常大鼠全血粘度、血浆粘度无明显影响。
(六)急性毒性试验研究
预试验结果表明，药物滴丸原料的LD50值测不出，只能做其最大给药量试验。实验采用昆明种小鼠20只，体重20-22g，雌雄各半。以最大给药体积0.8ml/20g体重，最大给药浓度(0.4g/ml)一次灌胃给予小鼠药物滴丸原料16g/kg，相当于12.32g三七总皂苷/kg，为临床给药量(6.24mg三七总皂苷/kg)的1974.4倍，观察一周，未见任何毒性反应症状和死亡情况，表明药物滴丸毒性甚小。
(七)长期毒性试验研究
对大鼠的长期毒性试验分高(499.2mg三七总皂苷/kg)，中(249.6mg三七总皂苷/kg)、低(124.8mg三七总皂苷/kg)三个剂量组，分别为人临床用药量(6.24mg三七总皂苷/kg)的80倍、40倍及20倍。空白对照组给药等体积饮用水(1ml/100g)，每天给药一次，连续十二周，结果对大鼠(Wistar)存活率、体重增长，血象、肝肾功能及十四种脏器组织均无明显影响。两周恢复期后，高剂量组的血象、生化指标及病理组织观察同对照组比较没有明显差异。表明药物滴丸毒性甚小，临床应用安全可靠。
(八)制备工艺研究
在现有技术中可以用各种方法制备滴丸，考察了各种赋形剂如明胶、PEG等对崩解的影响，考察了冷凝剂对成型的影响，最后选定用PEG6000作为赋形剂，用液体石蜡作为冷凝剂，发现采用PEG6000就能达到所预期的目标。经考察，最优选的制备方法如下(但本发明并不仅限于该最优选的制备方法)：
将PEG6000至于90-100℃的水浴中加热至熔融，加入三七总皂甙药物药粉，混合均匀，将其温度维持在75-85℃，滴嘴与液面保持4-8cm，优选6cm的距离，以10-14d/min的速度，优选12d/min的速度将该混合物滴入到液体石蜡中(8-10℃)，干燥，即得。
其中使用的滴丸机的滴嘴直径为2-4mm，优选3mm。制得的滴丸的丸重在30～50mg之间，每丸中的药物含量为组合物总重量的14～30％，滴丸中的PEG6000的含量为滴丸总重量的70～86％。
用本法制得的滴丸圆整光滑，丸重差异小，并且崩解时间短，起效快。
现用如下的实施例来对本发明进行说明，但本发明并不仅限于该实施例。
本发明的附图说明
图1是随着时间变化的药物释放度曲线，由该图可以看出滴丸的释放度高于片剂的释放度。
实施例
实施例1
配方
三七总皂苷 8g
PEG6000 42g
制成 1000粒
[制法]将三七总皂苷粉成细粉，备用。基质PEG6000置90-100℃水浴中加热熔融后，加入上述细粉，混合均匀，将混合物的温度保持在75-85℃，以10-12d/min的速度滴入温度维持在8-10℃的液体石蜡中，保持滴距4-8cm，将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，干燥，即得。
每丸含三七总皂苷8mg。口服，一次7丸～13丸，一日3次。该制剂能活血祛瘀，通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量。用于脉络瘀阻，中风偏瘫，脑血管病后遗症。
实施例2
配方
三七总皂苷 7g
PEG6000 23g
制成 1000粒
制法同上。
实施例3
配方
三七总皂苷 9g
PEG6000 41g
制成 1000粒
制法同上。
实施例4
配方
三七总皂苷 8g
PEG6000 32g
制成 1000粒
制法同上。
实施例5
配方
三七总皂苷 10g
PEG6000 40g
制成 1000粒
制法同上。
图2是血塞通滴丸制备工艺流程图。
Claims (5)
1.一种药物滴丸，其特征在于在所说的滴丸中包含的三七总皂甙的量为组合物总重量的14-30％，包含的PEG6000的含量为滴丸总重量的70～86％。
2.一种如权利要求1所述的滴丸，其特征在于所说的滴丸是用如下的方法进行制备的：将三七总皂苷粉成细粉，基质PEG6000置90-100℃水浴中加热熔融后，加入上述细粉，混合均匀，将混合物的温度保持在75-85℃，以12d/min的速度滴入温度维持在8-10℃的液体石蜡中，保持滴距6cm，滴嘴直径为2-4mm；将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，干燥，即得。
3.一种制备如权利要求1所述滴丸的方法，该方法包括：将三七总皂苷粉成细粉，基质PEG6000置于90-100℃水浴中加热熔融后，加入上述细粉，混合均匀，将混合物的温度保持在75-85℃，以一定的速度滴入温度维持在8-10℃的液体石蜡中，保持4-8cm的滴距，其特征在于三七总皂甙细粉与熔融的PEG6000的混合物是以10-14d/min的速度滴入液体石蜡中的，滴嘴直径为2-4mm；将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，干燥，即得。
4.一种如权利要求3所述的方法，其特征在于三七总皂甙细粉与熔融的PEG6000的混合物是以12d/min的速度滴入液体石蜡中的。
5.一种如权利要求2至4中任意一项所述的方法，其特征在于所说的滴距为6cm。
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