CN101019904B - 三七冠心宁滴丸 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种活血益气，宣畅心阳，疏通心脉，蠲除瘀阻的中药口服制剂，主要以三七原料制备而成，用于胸痹或心脉瘀阻所致之胸闷、心痛、气促、心悸等症。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的三七冠心宁滴丸制剂及其制备方法。采取下述制备方法即可制得本发明所涉及的普通规格三七冠心宁滴丸及大规格三七冠心宁滴丸。

Description

三七冠心宁滴丸

技术领域

本发明涉及一种活血益气，宣畅心阳，疏通心脉，蠲除瘀阻的中药口服制剂，主要用于治疗胸痹或心脉瘀阻所致之胸闷、心痛、气促、心悸等症。本制剂以三七为主要原料，经剂型改制而成的一种口服滴丸制剂。

背景技术

三七冠心宁以五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根为主要原料。药物化学研究证明：三七冠心宁主要含四环三萜达马烷型皂甙，此外还有黄酮醇类和甾醇化合物。药理试验证明：三七冠心宁能扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，减慢心率、降低主动脉压和外周血管阻力，降低心肌耗氧量和改善心泵射血功能，改善实验性心肌梗塞的缺血型心电图，改善和提高耐缺氧能力。毒性试验表明，三七冠心宁对心、肝、肾等在机能和组织切片均未发现病理改变。三七冠心宁经北京、上海、武汉、呼和浩特、成都、昆明等地28个医院临床验证800余例证明，对冠心病、心绞痛有较高的疗效，硝甘仃减率达95.1％。对各类异常心电图的改善和降低血清脂质有一定疗效，并有调节和改善机体功能的优点。因而可增强体质、恢复体力。另外，三七冠心宁对高山缺氧反应也有一定疗效。

根据国家药品标准WS3-B-2465-97中给出的配方和制备工艺三七冠心宁胶囊是一种活血益气，宣畅心阳，疏通心脉，蠲除瘀阻的中药口服制剂，，主要用于治疗胸痹或心脉瘀阻所致之胸闷、心痛、气促、心悸等症。

标准编号：WS3-B-2465-97

制法：取三七的干燥绒根，粉碎成粗粉，加90％以上乙醇4倍量，浸泡12小时，每隔2小时，循环一次，时间30分钟；同法提取三次，第一次144小时，第二次48小时，第三次24小时，提取液滤过，减压浓缩成清膏，喷雾干燥，加辅料适量，混匀，装入胶囊，即得。

性状：本品为胶囊剂，内容物为浅棕色或棕色的粉末；味苦。

鉴别：(1)取本品粉末0.3g，加乙醇5ml，温浸30分钟，滤过，滤液蒸干，加醋酐1ml与硫酸1～2滴，显黄色，渐变红色、紫色、污绿色。

(2)取本品粉末0.3g，加乙醇5ml，温浸30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂甙Rb<[1]>、Rg<[1]>及三七皂甙R<[1]>对照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿—甲醇—水(7：3：0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

检查：应符合胶囊剂项下有关的各项规定(附录IL)。

浸出物：取本品10粒的内容物，精密称定，研细，精密称出适量(相当于5粒重)，照醇溶性浸出物测定法项下的热浸法(附录XA)测定，用乙醇作溶剂，每粒含浸出物不得少于95mg。功能与主治活血益气，宣畅心阳，疏通心脉，蠲除瘀阻。用于胸痹或心脉瘀阻所致之胸闷、心痛、气促、心悸等症。

用法与用量：口服，一次2～4粒，一日3次。

注意：本品不适用于心绞痛急性发作。

规格：每粒含干浸膏100mg

贮藏：密封。

依此处方为基础制成的其他制剂还有胶囊剂、片剂等等，由于制备技术等原因，大多数中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低和肝肠首过效应等缺陷。这些因素都影响着三七冠心宁各种剂型药效的发挥，直接影响治疗的效果。同时现有的滴丸制备技术中冷凝剂的选择也很难满足大规格滴丸的成形要求，因此无法制备出100mg以上的大规格滴丸。许多中药滴丸制剂的单次服用量都在20粒以上，这给患者服用带来很大的不便。尤其是老年患者，更是极大不便。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且服用方便的三七冠心宁滴丸剂型(包括普通规格三七冠心宁滴丸和大规格三七冠心宁滴丸)及其制备方法。采取下述制备方法即可制得本发明所涉及的普通规格三七冠心宁滴丸及大规格三七冠心宁滴丸。

制备方法

1.原料的提取和制备：取三七的干燥绒根，粉碎成粗粉。加4倍量65％的乙醇，浸渍提取三次，每次72小时，合并浸提液，滤过；药渣加水煎煮三次，每次加6倍量水，每次1小时，滤过，合并煎液，低温浓缩至1500ml，加乙醇3000ml，搅匀，静置24小时，滤过。与上述药液合并，低温浓缩，喷雾干燥；

2.基质：聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸羟氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羟甲基淀粉纳、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或一种以上混合而成；

3.配比：以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物干粉：基质＝1：0.5～1：20；

4.采用水浴、油浴或者其他加热方式，将混合物料加热，直至得到含有药物提取物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，加入香精，混匀；

5.采用专用滴丸机，预先设定好所需滴丸的规格，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃；

6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型。冷凝剂选用甲基硅油；

7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。

有益效果

三七冠心宁主要含四环三萜达马烷型皂甙，此外还有黄酮醇类和甾醇化合物。药理试验证明：三七冠心宁能扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，减慢心率、降低主动脉压和外周血管阻力，降低心肌耗氧量和改善心泵射血功能，改善实验性心肌梗塞的缺血型心电图，改善和提高耐缺氧能力。毒性试验表明，三七冠心宁对心、肝、肾等在机能和组织切片均未发现病理改变。三七冠心宁经北京、上海、武汉、呼和浩特、成都、昆明等地28个医院临床验证800余例证明，对冠心病、心绞痛有较高的疗效，硝甘仃减率达95.1％。对各类异常心电图的改善和降低血清脂质有一定疗效，并有调节和改善机体功能的优点。因而可增强体质、恢复体力。另外，三七冠心宁对高山缺氧反应也有一定疗效。

利用现有技术得到的三七冠心宁制剂，由于制备技术和剂型本身的特点等原因，在实际使用中还存在着一些缺陷，不足以完全满足临床治疗的需要，如三七冠心宁片剂和胶囊剂，服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低的问题。本发明所涉及的三七冠心宁滴丸而采用固体分散制备技术的滴丸剂型，从药物的结构方式上彻底改变了常规的药物组合物口服制剂所存在的缺陷。利用表面活性剂为基质与三七浸膏一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用。本发明所涉及的三七冠心宁滴丸是由含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝中制成。因此，药物稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

现有的滴丸制备技术，其滴制原理是依靠药物和基质混合液自身重力所形成的药滴滴入冷凝液中遇骤冷收缩而成，所形成的药滴的大小，很大程度上依赖药物本身的特性；同时现有的滴丸制备技术中冷凝剂的选择也很难满足大规格滴丸的成形要球，因此无法制备出100mg以上的大规格滴丸。许多中药滴丸制剂的单次服用量都在20粒以上，这给患者服用带来很大的不便。尤其是老年患者，更是极大不便。本发明所涉及的大规格三七冠心宁滴丸，利用专用滴丸机，成功的克服了传统工艺只靠药液重力进行滴制的弊病，同时又对冷凝剂的品种温度的工艺条件进行合理的实验筛选，成功制备出100mg以上的大规格三七冠心宁滴丸，使得利用滴丸制备技术对传统中药剂型进行改进成为可能，也给广大患者的服用带来了更多的方便，尤其方便老年患者，方便服用携带。

具体实施方式

现以几组具体实施例，就本发明所述三七冠心宁滴丸及大规格三七冠心宁滴丸的制备方法作进一步说明：

1.药物提取物的制备：取三七的干燥绒根，粉碎成粗粉。加4倍量65％的乙醇，浸渍提取三次，每次72小时，合并浸提液，滤过；药渣加水煎煮三次，每次加6倍量水，每次1小时，滤过，合并煎液，低温浓缩至1500ml，加乙醇3000ml，搅匀，静置24小时，滤过。与上述药液合并，低温浓缩，喷雾干燥。

2.基质：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇400。

3.配比：以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物干粉：基质＝1：1～1：3。

4.采用水浴、油浴或者其他加热方式，将混合物料加热，直至得到含有药物提取干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，加入人参香精，混匀。

5.采用专用滴丸机，预先设定好所需滴丸的规格，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃。

6.冷凝剂：液体石蜡、大豆油、甲基硅油。

7.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型。由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。

试验结果

实例一选择不同基质，药物提取物干粉与基质不同配比以及选择不同滴头温度进行组方的试验

试验设计：为了观察下列条件下：1.选择不同基质，2.相同基质选择不同配比，3.相同基质同种配比选择不同低头温度进行组方对本发明所涉及的产品的影响，分别以聚乙二醇-4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇400等基质与原料粉相混合，分别按照药物提取物干粉：基质＝1：1/1：1.5/1：2的配比，其他均按照[具体实施方式]中的所给出条件，采用电加热的方式将各组配制好的原副料分别加热至熔融状态，采用专用的滴丸机，分别调节滴头温度使保持在70±2℃和80±2℃；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个原料分别与不同基质的组方试验，并得到18组不同的实验结果见附表一；

实例二制备过程中选择不同冷凝剂的试验

试验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、大豆油、甲基硅油作为冷凝剂，其他均按照[具体实施方式]中的所给出条件，基质选用聚乙二醇4000与干粉以2：1的比例相混合，采用电加热的方式将各组配制好的原副料分别加热至熔融状态，采用专用的滴丸机，分别调节滴头温度使保持在70±2℃；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个原料分与不同基质的组方试验，并得到3组不同的实验结果见附表二。

表一、基质种类等试验结果

由表一可见，采用聚乙二醇-4000为基质，基质与药物混合比例2：1，滴制温度70±2℃或80±2℃组合条件，滴丸的光滑圆整率较高。

表二冷凝剂筛选

由表二的结果可以看到：在实施例中，1、大豆油由于密度小，滴丸的沉降速度快，拖尾严重，造成成型性不好，不宜做本品的冷凝。2、液体石蜡密度比大豆油密度稍大，沉降速度较慢，无拖尾现象，但本品丸重较大、在沉降过程没能完全冷凝，造成成型性不好。3、甲基硅油密度最大，沉降速度最小，无拖尾，成型性好。

Claims (5)

1.一种活血益气，宣畅心阳，疏通心脉，蠲除淤阻的三七冠心宁滴丸制剂，主要以三七原料制备而成，用于胸痹或心脉淤阻所致之胸闷、心痛、气促、心悸等症，

1.1主要组成成分为中药三七；

1.2基质为聚乙二醇-4000；

1.3配比：以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物干粉∶基质＝1∶2。

2.如权利要求1所述三七冠心宁滴丸制剂，包括普通规格和大规格三七冠心宁滴丸，普通规格三七冠心宁滴丸每丸重5～50mg，大规格三七冠心宁滴丸每丸重大于等于100mg。

3.权利要求1所述三七冠心宁滴丸制剂的制备方法，其步骤为：取三七，粉碎，加乙醇浸提，浸提液滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣加水煎煮，滤过，合并煎液，低温浓缩，加乙醇搅匀，静置滤过，滤液回收乙醇，与上述药液合并，低温浓缩，喷雾干燥，将通过上一步制得干粉以1∶2的比例与作为辅料的基质相混合，采用水浴、油浴或者其他加热方式，将混合物料加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，加入香精，混匀，上滴丸机，滴制成丸。

4.权利要求3所述的三七冠心宁滴丸制剂的制备方法，其特征在于由以下几个步骤够成：

4.1原料的提取和制备：取三七，粉碎，每次加4倍量的乙醇，浸渍提取三次，合并浸提液，滤过；药渣加水煎煮三次，滤过，合并煎液，低温浓缩，加乙醇搅匀，静置24小时，滤过，与上述药液合并，低温浓缩，喷雾干燥；

4.2将通过上一步制得干粉以1∶2的比例，与作为辅料的基质相混合：基质为聚乙二醇-4000；

4.3采用水浴、油浴或者其他加热方式，将混合物料加热，直至得到含有药物提取物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，加入香精，混匀；

4.4采用专用滴丸机，预先设定好所需滴丸的规格，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃；

4.5待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳蚀液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型，即得。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述冷凝剂是甲基硅油。