CN112156129A - 一种紫丹活血滴丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种紫丹活血滴丸及其制备方法，该紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：紫丹参浸膏粉50~300份、三七总皂苷25~100份、固体基质100~640份、油相5~200份、乳化剂5~200份、助乳化剂0~100份。本发明制得的紫丹活血滴丸克服了片剂、胶囊剂等溶出慢、疗效低的缺点。能大幅提高紫丹参相关成分及三七皂苷类成分的溶出速度，促进药物吸收，提高药物生物利用度，实现高效、速效治疗心血管类疾病作用。并且制备方法简单、操作便捷，适用于工业化生产，具有较好的应用前景。

Description

一种紫丹活血滴丸及其制备方法
技术领域
本发明属于滴丸剂制备领域，具体涉及一种紫丹活血滴丸及其制备方法。
背景技术
紫丹参味苦性微寒，归心、肝经，专入血分，功善活血祛瘀、通行血脉、祛瘀止痛，能“破宿血、补新血”被广泛用于各种瘀血病证。三七味甘、微苦，性温，具有化瘀止血、活血定痛的功效。三七既能化瘀，又能止血，有止血不留瘀、散瘀不伤正的特点，可治疗一切血证。《本草求真》谓：“能于血分化其血瘀”。三七总皂苷是三七的主要活性组分，含有三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rd等成分，具有止血、保护心肌细胞、保护脑组织、降血脂及抗血栓等作用。由于紫丹参-三七总皂苷(PNS)配伍药效协同，将二者合用能显著加强活血化瘀、通行血脉的功效，且在抗心肌缺血缺氧、扩张冠脉增加冠脉血流量、抗心律失常、调节血脂、抑制血栓形成、抑制肿瘤生长和抗肝纤维化等方面均有显著的药理效应。
冠心病是冠状动脉性心脏病的简称，是一种最常见的心脏病，发病率逐年上升，且病死率、致残率极高，严重威胁着人类健康。心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。紫丹活血滴丸中的紫丹参、三七总皂苷均具有活血化瘀之功效，二者配伍，药效协同，在冠心病、心绞痛等心脑血管疾病的治疗方面应用广泛。紫丹参中丹参酮类成分以及部分三七皂苷类成分属于难溶性药物，并且药物吸收速率缓慢，对于冠心病、心绞痛等需要迅速发挥治疗作用的疾病来说存在一定的限制。
因此，采用现代的制剂手段提高难溶性成分的溶出并将两种药物制备成具有速效、高效的紫丹活血滴丸具有深刻的应用价值及意义。
滴丸是指固体或液体药物与基质加热融化混匀后，滴入不相混溶的冷凝剂当中冷凝成圆球状的一种速效制剂。当将紫丹参及三七总皂苷制备成滴丸时药物在基质中以分子、胶体或无定形态分散，扩散面积大，且辅料中加入了乳化剂及助乳化剂，对难溶性有效成分的溶出非常有利。且药物被水溶性固体基质包裹，遇水时迅速溶解，继而起效迅速。并且药物被基质包裹，可缓紫丹参中丹参酮类及丹酚酸类成分降解。基于上述制备紫丹活血滴丸具有很好的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种紫丹活血滴丸及其制备方法，本发明最终所制得的紫丹活血滴丸剂能够预防和治疗心脑血管疾病，对冠心病，心绞痛具有良好的治疗效果，并且具有速效高效的特点，还能提高生物利用度，改善了紫丹参及三七皂苷部分成分溶出难、溶出速率慢、药物吸收时间长等问题，具有很好的市场推广及应用价值。
本发明的技术方案具体如下：
一种紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
紫丹参浸膏粉50～300份、三七总皂苷25～100份、固体基质100～640份、油相5～200份、乳化剂5～380份、助乳化剂0～100份；
其中，所述固体基质选自聚乙二醇类、泊洛沙姆类、聚乙烯吡咯烷酮类、纤维素类、糖类、醇类、有机酸类、硬脂酸聚羟氧40酯、单硬脂酸脂中的一种或多种；
所述油相选自油酸类、油酸酯类、蓖麻油类、植物油类、棕榈酸酯类、中链脂肪酸酯类中的一种或多种；
所述乳化剂选自吐温类、司盘类、卵磷脂类、聚乙二醇硬脂酸酯类、聚氧乙烯辛基苯基醚、蓖麻油聚氧乙烯类、PEG40氢化蓖麻油中的一种或多种；
所述助乳化剂选自多元醇类、PEG类、无水乙醇、二乙二醇单乙基醚的一种或多种。
进一步地，所述紫丹参浸膏粉通过以下步骤制得：
步骤(1)：将紫丹参药材进行粉碎，得到紫丹参药材粗粉；
步骤(2)：取紫丹参药材粗粉，置于提取容器中，加入6～10倍量的提取溶剂，提取三次；
第一次采用质量浓度为85％～95％的乙醇，回流提取1.5h，过滤，收集滤液；第二次加入质量浓度为45％～55％的乙醇，回流提取1h，过滤，收集第二次的滤液；第三次加入纯化水，回流提取2h，过滤，收集第三次的滤液；
最终合并三次提取得到的滤液，得到总提取液；
步骤(3)：将得到的总提取液进行浓缩，浓缩至密度为1.10～1.40的紫丹参稠膏；
步骤(4)：采用温度不高于70℃的真空干燥、冷冻干燥、微波干燥、鼓风干燥及喷雾干燥中的任意一种或几种的组合对紫丹参稠膏进行干燥，得到紫丹参干膏，并粉碎成60～300目的干膏粉，即得。
进一步地，固体基质和油相、乳化剂、助乳化剂三者总和的重量比为50:1～1:10。
进一步地，其中所述油相与乳化剂、助乳化剂两者之和重量比为1:10-10:1。
进一步地，其中所述助乳化剂与乳化剂的重量比为0-10:1。
本发明还涉及的上述的紫丹活血滴丸的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、将上述三七总皂苷粉碎成100-300目细粉，备用；
步骤(2)、制备紫丹参干浸膏粉，备用；
步骤(3)、取上述三七总皂苷细粉、紫丹参干浸膏细粉、固体基质混合均匀，得药粉基质混合粉，备用；
步骤(4)、将混合均匀好的药粉基质混合粉置滴丸机化料罐中，于80～100℃加热至熔融后，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌30-90分钟；加入油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀，继续搅拌20～60分钟，搅拌均匀；
步骤(5)、调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在80-100℃，冷凝剂冷却并保持温度在-5～25℃；固定滴距为2～8cm；
步骤(6)、待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，调整药液的滴速为30±10滴/分钟，滴制出丸重为40～50mg/丸，即得。
进一步地，步骤(6)中，冷凝剂是指用液体石蜡或二甲基硅油或植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
上述方案中：
1.单因素实验
采用单因素实验法对基质(聚已二醇(PEG)类、泊洛沙姆类、硬脂酸聚羟氧40酯(S40)、单硬脂酸脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)糖类、醇类、有机酸类)、油相(油酸类、油酸乙酯类、蓖麻油类、大豆油类)、乳化剂(吐温类、司盘类、卵磷脂(PC)类、聚乙二醇硬脂酸酯类、聚氧乙烯辛基苯基醚(OP)、蓖麻油聚氧乙烯类(EL35)、PEG40氢化蓖麻油(RH40))、助乳化剂(多元醇类、PEG类、无水乙醇、二乙二醇单乙基醚)、基质配比、药物与基质比例(2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6)、冷凝剂种类(二甲基硅油、液体石蜡、橄榄油等)、熔融温度(70℃、80℃、90℃、100℃)、滴盘温度(70℃、80℃、90℃、100℃)、滴速(20d/min、30d/min、40d/min、50d/min)、滴距(2cm、4cm、6cm、8cm)、冷凝剂温度(-5～30℃)进行筛选以外观综合评分(硬度、粘连、圆整度、拖尾、外观)、有效成分转移率为考察指标，根据实验结果得到：药物与基质比例为1:2、滴丸固体基质为PEG 6000:PEG 8000(2:7)，油相为油酸乙酯，乳化剂为EL35，助乳化剂为二乙二醇单乙基醚，油相与乳化剂、助乳化剂的比例为油酸乙酯:EL35:二乙二醇单乙基醚(5:16:4)，且固液比为3:1，油浴温度升至85～95℃、药液温度为80～90℃，冷凝剂为二甲基硅油(粘度100)、滴距4cm、滴盘温度设置为85～90℃、冷凝剂温度5～10℃、滴速控制为35～45d/min。
根据单因素实验对滴丸影响较大的因素对其进行L9(33)正交实验设计。
2.正交实验
如表1所示：
表1正交实验因素水平表
Figure BDA0002733830040000041
按照以上因素水平表，固定油浴温度为85～95℃、药液温度为80～90℃，冷凝温度为5～10℃，冷凝剂为二甲基硅油(粘度100)、滴距4cm、滴速控制为35～45d/min、滴盘温度设置为85～90℃、冷凝剂温度降至5～10℃。以滴丸的外观、圆整度、拖尾、黏连、硬度、有效成分转移率为综合评价指标进行制备得分越高，滴丸质量越好。结果见表2、3。
表2正交实验结果表
Figure BDA0002733830040000042
Figure BDA0002733830040000051
表3方差分析表
Figure BDA0002733830040000052
注：f＝2，F0.01(2,2)＝99.00，F0.05(2,2)＝19.00。
各因素对滴丸制备工艺的影响顺序为A>B>C，即冷凝剂种类>药物基质配比>基质比例。
由方差分析可知：紫丹活血滴丸制备过程中冷凝剂种类对紫丹活血滴丸的制备具有显著性影响(P<0.05)。综合结果确定正交试验筛选的制备工艺条件为A2B1/2C2，即药物基质比例为1:2或1:3、基质为PEG8000与PEG6000且其比例为7:2、冷凝剂为二甲基硅油(粘度100)。综合单因素实验及含药量过低时则会增加病人的服用剂量。
结合单因素及正交实验得出最佳工艺参数为：药物与基质比例为1:2、滴丸基质为PEG 6000:PEG 8000(2:7)，油相与乳化剂、助乳化剂的比例为油酸乙酯:EL35:二乙二醇单乙基醚(5:16:4)，且固液比为3:1、油浴温度升至85～95℃、药液温度为80～90℃，冷凝剂为二甲基硅油(粘度100)、滴距4cm、滴盘温度设置为85～90℃、冷凝剂温度5～10℃、滴速控制为35～45d/min。根据以上参数进行验证及中试试验结果如下表4、5。
表4验证试验结果表
Figure BDA0002733830040000053
表5中试实验结果表
Figure BDA0002733830040000054
Figure BDA0002733830040000061
制得的滴丸各项指标无拖尾、无黏连、外观、圆整度、硬度、有效成分转移率高及体外释放度均较好，表示该滴丸质量良好，工艺条件稳定可靠，可用于紫丹活血滴丸的制备。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明制得的紫丹活血滴丸克服了片剂、胶囊剂等稳定性差、溶出慢、疗效低的缺点。能大幅提高紫丹参相关成分及三七皂苷类成分的溶出度，促进药物吸收，提高药物生物利用度，实现高效、速效治疗心血管类疾病作用。并且制备方法简单、操作便捷，适用于工业化生产，具有较好的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG6000 1.51g、PEG8000 3.37g，混匀，加热至80℃熔融，加入油酸乙酯0.33g、EL35 0.95g、二乙二醇单乙基醚0.35g，混匀，滴入冷却至5℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入8倍量95％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入8倍量55％乙醇回流提取1小时，第三次加入6倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.40的紫丹参浸膏，采用温度不高于70℃的真空干燥、粉碎得300目紫丹参浸膏粉。
本实施例的紫丹活血滴丸的制备按以下进行：
精密称取粉碎成300目的三七总皂苷细粉、紫丹参干浸膏细粉、固体基质混合均匀，得药粉基质混合粉，备用；将混合均匀的药粉基质混合粉置滴丸机化料罐中，于100℃加热至熔融后，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌60分钟；加入油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀，继续搅拌60分钟，搅拌均匀；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在100℃，冷凝剂冷却并保持温度在5℃；固定滴距为6cm；调整药液的滴速为30±10滴/分钟，滴制出丸重为40～50mg/丸，即得。
实施例2
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、泊洛沙姆188 0.96g、PEG80003.82g，混匀，加热至100℃熔融，加入油酸0.16g、RH40 1.35g、二乙二醇单乙基醚0.22g，混匀，滴入冷却至15℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入8倍量85％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入8倍量45％乙醇回流提取1小时，第三次加入10倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.10的紫丹参浸膏，采用喷雾干燥得紫丹参浸膏粉。
本实施例的紫丹活血滴丸的制备按以下进行：
精密称取粉碎成100目的三七总皂苷细粉、紫丹参干浸膏细粉、固体基质混合均匀，得药粉基质混合粉，备用；将混合均匀的药粉基质混合粉置滴丸机化料罐中，于80℃加热至熔融后，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌90分钟；加入油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀，继续搅拌20分钟，搅拌均匀；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在80℃，冷凝剂冷却并保持温度在15℃；固定滴距为8cm；调整药液的滴速为30±10滴/分钟，滴制出丸重为40～50mg/丸，即得。
实施例3
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG6000 1.08g、PEG8000 3.86g，混匀，加热至90℃熔融，加入大豆油0.36g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯1.10g、无水乙醇0.11g，混匀，滴入冷却至-5℃的液体石蜡中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入6倍量95％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入10倍量45％乙醇回流提取1小时，第三次加入8倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.30的紫丹参浸膏，采用冷冻干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
本实施例的紫丹活血滴丸的制备按以下进行：
精密称取粉碎成200目的三七总皂苷细粉、紫丹参干浸膏细粉、固体基质混合均匀，得药粉基质混合粉，备用；将混合均匀的药粉基质混合粉置滴丸机化料罐中，于90℃加热至熔融后，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌30分钟；加入油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀，继续搅拌60分钟，搅拌均匀；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在90℃，冷凝剂冷却并保持温度在-5℃；固定滴距为2cm；调整药液的滴速为30±10滴/分钟，滴制出丸重为40～50mg/丸，即得。
实施例4
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG8000 1.71g、PEG10000 3.37g，混匀，加热至80℃熔融，加入肉豆蔻酸异丙酯0.65g、吐温80 0.50g、甘油0.28g，混匀，滴入冷却至25℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入10倍量90％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入6倍量50％乙醇回流提取1小时，第三次加入10倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.20的紫丹参浸膏，采用微波干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例5
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG2000 1.96g、PEG10000 3.18g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸0.20g、EL35 1.17g，混匀，滴入冷却至0℃的液体石蜡中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入8倍量85％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入6倍量55％乙醇回流提取1小时，第三次加入10倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.15的紫丹参浸膏，采用鼓风干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例6
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG8000 6.38g，混匀，加热至85℃熔融，加入中链脂肪酸三甘油酯0.05g、吐温20 0.05g、PEG400 0.03g，混匀，滴入冷却至10℃的橄榄油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入6倍量90％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入6倍量45％乙醇回流提取1小时，第三次加入8倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.25的紫丹参浸膏，采用温度不高于70℃的真空干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例7
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷1.00g，紫丹参浸膏粉2.25g、S40 1.37g、PEG10000 3.47g，混匀，加热至95℃熔融，加入油酸乙酯0.43g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯0.89g、甘油0.35g，混匀，滴入冷却至15℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入10倍量95％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入10倍量55％乙醇回流提取1小时，第三次加入10倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.35的紫丹参浸膏，采用温度不高于70℃的真空干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例8
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.85g，紫丹参浸膏粉2.25g、PEG10000 1.00g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸0.93g、EL35 3.73g、二乙二醇单乙基醚0.90g，混匀，滴入冷却至-5℃的液体石蜡中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入8倍量95％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入8倍量55％乙醇回流提取1小时，第三次加入8倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.20的紫丹参浸膏，采用喷雾干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例9
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG4000 2.69g、PEG8000 3.47g，混匀，加热至85℃熔融，加入GTO 0.10g、聚氧乙烯辛基苯基醚0.20g、PEG4000.05g，混匀，滴入冷却至20℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入6倍量95％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入6倍量55％乙醇回流提取1小时，第三次加入6倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.25的紫丹参浸膏，采用微波干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例10
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.25g，紫丹参浸膏粉3.00g、单硬脂酸脂2.06g、PEG8000 4.25g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸乙酯0.05g、RH40 0.10g、二乙二醇单乙基醚0.05g，混匀，滴入冷却至10℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入10倍量90％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入10倍量50％乙醇回流提取1小时，第三次加入10倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.15的紫丹参浸膏，采用冷冻干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例11
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷1.00g，紫丹参浸膏粉2.25g、PEG1000 0.98g、PEG15000 3.93g，混匀，加热至85℃熔融，加入肉豆蔻酸异丙酯1.00g、大豆软磷脂0.34g、二乙二醇单乙基醚0.26g，混匀，滴入冷却至15℃的液体石蜡中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入8倍量90％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入8倍量50％乙醇回流提取1小时，第三次加入8倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.30的紫丹参浸膏，采用温度鼓风干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例12
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG6000 1.08g、PEG8000 2.79g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸乙酯0.53g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯2.00g、二乙二醇单乙基醚0.11g，混匀，滴入冷却至10℃的橄榄油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入8倍量85％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入8倍量45％乙醇回流提取1小时，第三次加入8倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.35的紫丹参浸膏，采用温度不高于70℃的真空干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例13
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG6000 3.53g、PEG8000 1.66g，混匀，加热至85℃熔融，加入大豆油1.30g、司盘80 0.07g、戊二醇0.05g，混匀，滴入冷却至10℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入6倍量95％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入6倍量55％乙醇回流提取1小时，第三次加入6倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.20的紫丹参浸膏，采用温度喷雾干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施案例14
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉2.75g、PEG8000 5.47g，混匀，加热至85℃熔融，加入油酸乙酯0.93g、EL35 0.11g，混匀，滴入冷却至20℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入6倍量90％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入6倍量50％乙醇回流提取1小时，第三次加入6倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.30的紫丹参浸膏，采用冷冻干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例15
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.25g，紫丹参浸膏粉3.00g、S40 0.98g、PEG8000 4.06g，混匀，加热至90℃熔融，加入单油酸甘油酯0.33g、吐温85 0.14g、无水乙醇1.00g，混匀，滴入冷却至15℃的液体石蜡中，制成滴丸，即得。
其中，紫丹参浸膏粉的制备按以下进行：
取紫丹参药材粉碎成粗粉提取三次，第一次加入6倍量85％乙醇回流提取1.5小时、第二次加入6倍量45％乙醇回流提取1小时，第三次加入6倍量纯化水提取2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.10的紫丹参浸膏，采用微波干燥、粉碎得紫丹参浸膏粉。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例16
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例1)2.75g、PEG20001.30g、PEG10000 3.66g，混匀，加热至85℃熔融，加入棕榈酸异丙酯1.00g、吐温85 0.05g、二乙二醇单乙基醚0.50g，混匀，滴入冷却至5℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例17
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例2)2.75g、泊洛沙姆1881.98g、PEG10000 4.00g，混匀，加热至80℃熔融，加入肉豆蔻酸异丙酯0.19g、司盘600.21g、丙二醇0.13g，混匀，滴入冷却至-5℃的液体石蜡中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例18
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例3)2.75g、PEG60001.22g、PEG8000 0.66g，混匀，加热至100℃熔融，加入油酸乙酯2.00g、大豆卵磷脂1.83g、二乙二醇单乙基醚0.80g，混匀，滴入冷却至5℃的橄榄油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例19
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例4)2.75g、PVP 1.08g、PEG8000 3.49g，混匀，加热至80℃熔融，加入大豆油1.64g、吐温40 0.25g、丁二醇0.05g，混匀，滴入冷却至25℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例20
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷1.00g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例5)2.25g、PEG80004.88g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸乙酯0.65g、RH40 0.12g，PEG400 0.86g混匀，滴入冷却至-5℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例21
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷1.00g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例6)2.25g、PEG20000.98g、PEG10000 3.90g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸聚乙二醇甘油酯0.49g、吐温20 1.14g，混匀，滴入冷却至10℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例22
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例7)2.75g、PEG100006.01g，混匀，加热至95℃熔融，加入聚甘油油酸酯0.10g、OP 0.25g、丙二醇0.15g，混匀，滴入冷却至25℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例23
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例8)2.75g、PEG60001.04g、PEG8000 4.16g，混匀，加热至100℃熔融，加入油酸乙酯0.26g、司盘600.83g、PEG6000.22g，混匀，滴入冷却至0℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例24
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷1.00g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例9)2.25g、PEG10001.16g、PEG8000 2.04g，混匀，加热至85℃熔融，加入油酸乙酯0.30g、吐温20 2.75g、二乙二醇单乙基醚0.26g，混匀，滴入冷却至10℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例25
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例10)2.75g、单硬脂酸脂1.30g、PEG10000 3.90g，混匀，加热至95℃熔融，加入肉豆蔻酸异丙酯0.39g、EL35 0.78g、甘油0.14g，混匀，滴入冷却至20℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例26
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例11)2.75g、泊洛沙姆0.74g、PEG8000 4.46g，混匀，加热至85℃熔融，加入油酸0.39g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯0.52g、二乙二醇单乙基醚0.40g，混匀，滴入冷却至20℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例27
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例12)2.75g、PEG60003.21g，混匀，加热至90℃熔融，加入单油酸甘油酯1.52g、司盘80 1.25g、无水乙醇0.53g，混匀，滴入冷却至15℃的液体石蜡中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例28
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.80g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例13)2.45g、PEG40003.90g、PEG8000 1.30g，混匀，加热至80℃熔融，加入油酸0.86g、吐温40 0.28g、PEG600 0.17g，混匀，滴入冷却至10℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例29
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例14)2.75g、PEG60001.16g、PEG10000 4.04g，混匀，加热至95℃熔融，加入油酸乙酯1.09g、EL35 0.22g，混匀，滴入冷却至5℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例30
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例15)2.75g、PEG60000.71g、PEG8000 2.26g，混匀，加热至85℃熔融，加入蓖麻油0.59g、吐温85 2.65g、二乙二醇单乙基醚0.30g，混匀，滴入冷却至20℃的橄榄油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例31
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.30g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例1)2.95g、单硬脂酸脂0.87g、泊洛沙姆4.54g，混匀，加热至80℃熔融，加入油酸乙酯0.39g、司盘80 0.58g、戊二醇0.13g，混匀，滴入冷却至25℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例32
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例2)2.75g、PEG40001.04g、PEG10000 4.16g，混匀，加热至100℃熔融，加入油酸0.26g、EL35 1.04g，混匀，滴入冷却至15℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例33
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例3)2.75g、PEG100005.71g，混匀，加热至95℃熔融，加入油酸乙酯0.26g、EL35 0.41g、二乙二醇单乙基醚0.13g，混匀，滴入冷却至0℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例34
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.90g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例4)1.00g、甘露醇2.20g、PEG8000 4.16g，混匀，加热至85℃熔融，加入油酸乙酯0.26g、司盘60 1.03g、PEG4000.21g，混匀，滴入冷却至10℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例35
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例5)2.75g、半乳糖1.30g、PEG10000 3.90g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸0.39g、EL35 0.78g、甘油0.14g，混匀，滴入冷却至5℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例36
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例6)2.75g、蔗糖1.22g、PEG8000 3.66g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸乙酯0.81g、吐温80 0.82g，混匀，滴入冷却至-5℃的橄榄油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例37
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷1.00g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例7)0.50g、枸橼酸2.33g、PEG8000 3.79g，混匀，加热至85℃熔融，加入油酸0.64g、司盘40 1.25g、戊二醇0.25g，混匀，滴入冷却至25℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
实施例38
本实施例的紫丹活血滴丸，包括下列质量份组分：
取三七总皂苷0.50g，紫丹参浸膏粉(制备方法同实施例8)2.75g、乙基纤维素1.08g、PEG8000 3.80g，混匀，加热至90℃熔融，加入油酸0.33g、EL35 1.14g、无水乙醇0.16g，混匀，滴入冷却至15℃的二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
紫丹活血滴丸的制备方法与实施例1相同。
对实施案例1进行验证
1.溶散时限
按2015年版《中国药典》四部项下“0921”通则崩解时限检查法三：滴丸剂检查进行实验取供试品6丸，选择孔径约0.42mm的吊篮，照崩解时限检査法(通则0921)片剂项下的方法不加挡板进行检査，结果如表6。
表6溶散时限结果表
Figure BDA0002733830040000181
2.丸重差异
按2015年版《中国药典》四部项下“0108”通则丸剂项下滴丸重量差异检查法：取供试品20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定每丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的不得多于2丸，并不得有1丸超出限度1倍。结果表明3个批次的20丸滴丸均符合药典规定(0.03g以上至0.1g；重量差异限度±12％)，见表7。
表7丸重差异结果表
Figure BDA0002733830040000182
3.溶出度
分别取上述中试试验所得滴丸2.5g，按药品标准制备的紫丹活血片2.5g，检测溶出度，证明本发明制备的紫丹活血滴丸溶出速度远远快于紫丹活血片。
检测项目：三七总皂苷5成分、紫丹参8成分；
检测方法：按2015版《中国药典》一部，三七总皂苷含量测定方法项下对三七总皂苷5成分进行检测；按实验室建立方法对紫丹参类8成分进行检测。见下表8、9。
表8三七总皂苷5成分溶出结果表
Figure BDA0002733830040000191
表9紫丹参类8成分溶出结果表
Figure BDA0002733830040000192
Figure BDA0002733830040000201
上述实验表明：紫丹活血滴丸三七总皂苷5成分其溶出度在5分钟时就已经达到了40％，而紫丹活血片在5分钟时的溶出度为10％，10分钟进行检测，紫丹活血滴丸基本上已经完全释放，在30分钟时，紫丹活血片只有Rd溶出度达到80％左右，其余4成分溶出度均低于70％。而紫丹参中紫丹参类8成分在10分钟内基本全部释放完全，只有二氢丹参酮Ⅰ释放度不佳，紫丹活血片中只有丹酚酸类成分在30分钟时释放达到50％，而丹参酮类成分基本无溶出。说明了本发明制备的滴丸在短时间内，药物溶出快，奏效迅速。
4.药效实验
试验方法：
取32只小鼠，随机分为空白对照组、模型组及滴丸实验组及片剂实验组，每组8只。小鼠称重，用0.5％巴比妥钠(4mg/kg)腹腔注射麻醉，卧位固定，将针状电极插入四肢皮下，用动物心电图采集及解析系统SP2006记录正常小鼠Ⅱ导联心电图2min。待心电图稳定后，模型组、滴丸实验组及片剂实验组小鼠腹腔注射给予盐酸异丙肾上腺素(ISO)3.75mg/kg建立急性心肌缺血模型，空白对照组腹腔注射等剂量的生理盐水。造模完成后滴丸实验组灌胃给药按照实施案例1所得的紫丹活血滴丸200mg，片剂实验组灌胃给药紫丹活血片200mg(楚雄天利药业有限工司、生产批号：20180104)，空白对照组、模型组灌胃给药等量的生理盐水，并连续记录灌胃后2、5、10、15、20、30min时心电图，观察并比较三组小鼠心肌缺血小鼠Ⅱ导联心电图ST段位移值变化。
试验结果：
表10各组小鼠30min内心电图ST段变化比较(
Figure BDA0002733830040000202
n＝8)(单位：1/100mv)
Figure BDA0002733830040000203
注：与模型组比，*P<0.05有统计学差异；**P<0.01有显著性差异。
与模型组比较，本发明公开的紫丹活血滴丸、紫丹活血片均够显著抑制ST段升高，但本发明公开的紫丹活血滴丸抑制明显优于紫丹活血片。因此，在给药量相同的基础上，本发明公开的紫丹活血滴丸无论在速效效果方面还是长效效果方面显著优于紫丹活血片。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种紫丹活血滴丸，其特征在于：包括下列质量份组分：
紫丹参浸膏粉50~300份、三七总皂苷25~100份、固体基质100~640份、油相5~200份、乳化剂5~380份、助乳化剂0~100份；
其中，所述固体基质选自聚乙二醇类、泊洛沙姆类、聚乙烯吡咯烷酮类、纤维素类、糖类、醇类、有机酸类、硬脂酸聚羟氧40酯、单硬脂酸脂中的一种或多种；
所述油相选自油酸类、油酸酯类、蓖麻油类、植物油类、棕榈酸酯类、中链脂肪酸酯类中的一种或多种；
所述乳化剂选自吐温类、司盘类、卵磷脂类、聚乙二醇硬脂酸酯类、聚氧乙烯辛基苯基醚、蓖麻油聚氧乙烯类、PEG40氢化蓖麻油中的一种或多种；
所述助乳化剂选自多元醇类、PEG类、无水乙醇、二乙二醇单乙基醚的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的紫丹活血滴丸，其特征在于：所述紫丹参浸膏粉通过以下步骤制得：
步骤（1）：将紫丹参药材进行粉碎，得到紫丹参药材粗粉；
步骤（2）：取紫丹参药材粗粉，置于提取容器中，加入6~10倍量的提取溶剂，提取三次；
第一次采用质量浓度为85%~95%的乙醇，回流提取1.5h，过滤，收集滤液；第二次加入质量浓度为45%~55%的乙醇，回流提取1h，过滤，收集第二次的滤液；第三次加入纯化水，回流提取2 h，过滤，收集第三次的滤液；
最终合并三次提取得到的滤液，得到总提取液；
步骤（3）：将得到的总提取液进行浓缩，浓缩至密度为1.10~1.40的紫丹参稠膏；
步骤（4）：采用温度不高于70℃的真空干燥、冷冻干燥、微波干燥、鼓风干燥及喷雾干燥中的任意一种或几种的组合对紫丹参稠膏进行干燥，得到紫丹参干膏，并粉碎成60~300目的干膏粉，即得。
3.根据权利要求1所述的紫丹活血滴丸，其特征在于：固体基质和油相、乳化剂、助乳化剂三者总和的重量比为50:1~1:10。
4.根据权利要求2所述的紫丹活血滴丸，其特征在于：其中所述油相与乳化剂、助乳化剂两者之和重量比为1:10-10:1。
5.根据权利要求1所述的紫丹活血滴丸，其特征在于：其中所述助乳化剂与乳化剂的重量比为0-10:1。
6.权利要求1-6之一所述的紫丹活血滴丸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤（1）、将上述三七总皂苷粉碎成100-300目细粉，备用；
步骤（2）、制备紫丹参干浸膏粉，备用；
步骤（3）、取上述三七总皂苷细粉、紫丹参干浸膏细粉、固体基质混合均匀，得药粉基质混合粉，备用；
步骤（4）、将混合均匀好的药粉基质混合粉置滴丸机化料罐中，于80~100℃加热至熔融后，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌30-90分钟；加入油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀，继续搅拌20~60分钟，搅拌均匀；
步骤（5）、调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在80-100℃，冷凝剂冷却并保持温度在-5～25℃；固定滴距为2～8cm；
步骤（6）、待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，调整药液的滴速为30±10滴/分钟，滴制出丸重为40~50mg/丸，即得。
7.根据权利要求6所述的紫丹活血滴丸的制备方法，其特征在于：步骤（6）中，冷凝剂是指用液体石蜡或二甲基硅油或植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
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