CN1555791A - 丹参酮ⅱa磺酸钠粉针注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂及其制备方法。按重量百分比该粉针注射剂含有如下成分：丹参酮IIA磺酸钠50％～100％，医用辅料0～50％。所述的丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，其中所述的医用辅料包括骨架支持剂、抗氧化剂。骨架支持剂选自甘露醇、维生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一种，或它们的混合物。抗氧化剂选自维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种，或它们的混合物。所述的丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，其中所述的粉针注射药剂是任何一种药剂学上所说的喷雾或热风干燥粉针注射剂、冷冻干燥粉针注射剂。

Description

丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂及其制备方法

                              技术领域

本发明涉及一种药物制剂。更具体地说，是一种以丹参酮IIA磺酸钠为原料制备的粉针注射药剂，本发明还涉及该粉针注射药剂的制备方法。

                              背景技术

丹参酮IIA(又名丹参醌IIA，丹参醌II，Tanshinone IIA，Tanshinone)为丹参中主要的活性成分之一，由其为原料制成的结构为式I所示的丹参酮IIA磺酸钠，其可使缺血心区的血液灌注损伤减轻；丹参酮IIA磺酸钠对红细胞膜具有稳定作用，能抑制红细胞的溶血作用；提高机体的耐缺氧能力，减慢氧耗速率；其有很好的抗氧化活性，对于缺氧/再给氧时心肌具有保护作用；抑制血小板的粘附作用，抑制ADP诱导的冠心病人血小板聚集。临床上已应用丹参酮IIA磺酸钠注射液治疗冠心病、心绞痛、心悸、胸闷等。

丹参酮IIA为脂溶性物质，通过磺酸化后解决了其水溶性难题。临床上制成注射液应用于冠心病的治疗。但是，由于丹参酮IIA为高度氧化的多苯环结构，丹参酮IIA磺酸钠注射液需在密闭、冷暗处保存，其保存难度大。在溶液状态容易发生氧化、聚合等作用，从而降低制剂稳定性和质量，临床上也带来多种副反应，特别是随着制剂放置时间的延长，发生过敏性反应的概率越大，严重影响了其在临床的应用。

                              发明内容

本发明的目的是提供一种丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，有效地降低药品在使用、运输、保存过程中的难度，从而大大提高使丹参酮IIA磺酸钠制剂的稳定性，从而保证其临床用药的安全、有效、可靠。

本发明的另一目的是提供一种丹参酮IIA磺酸钠粉针注射的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案予以实现。

本发明提供了一种丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，该粉针注射剂含有如下成分：丹参酮IIA磺酸钠与药用辅料。

其中按重量百分比丹参酮IIA磺酸钠50％～100％，药用辅料0～50％。

其中，所述的辅料包括骨架支持剂、抗氧化剂(稳定剂)。骨架支持剂为甘露醇、维生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一种，或它们的混合物。抗氧化剂为维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦硫酸钠。所述的粉针注射药剂是任何一种药剂学上所说的喷雾或热干燥粉针注射剂、冷冻干燥粉针注射剂剂型。

本发明提供了一种丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂的制备方法，该方法采用以下步骤：

(1)称取丹参酮IIA磺酸钠和药用辅料，加入注射用水，充分溶解；

(2)调节pH值为4～7.5，过滤；滤液在0℃～5℃下放置1～48小时；

(3)过滤，干燥(或灌装后干燥)，灭菌，包装，即为所需的成品。

本发明对所述的丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂进行了下述药效学试验。

A.稳定性试验研究

丹参酮IIA磺酸钠粉针剂稳定性试验研究

样品	收率(％)	留样观察(条件：温度20℃  湿度：75％)
														性状				澄明度				含量
		0月	18月	24月	30月	0月	18月	24月	30月	0月	18月	24月	30月
														丹参酮IIA磺酸钠注射粉针剂	97.4	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
98.0	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
													96.8		-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
丹参酮IIA磺酸钠注射液	95.8	-	-	+	+	-	-	+	+	-	-	+															+
													94.5	-	-	+	+	-	-	+	+	-	-	+	+
	94.3	-	-	-	+	-	-	-	+	-	-	-														+

-表示该检验项目符合标准    +表示该检验项目不符合标准

结论：从留样稳定性试验结果可知，在处于溶液条件下的丹参酮IIA磺酸钠注射液在性状、澄明度和含量测定项目中有效期约为18个月，而丹参酮IIA磺酸钠注射粉针剂由于处于固体状态和抗氧化剂的保护下，其有效期可达30个月以上。因此，丹参酮IIA磺酸钠注射粉针剂比丹参酮IIA磺酸钠注射液质量更稳定，运输、贮存更方便。

B.过敏性试验研究

以稳定性试验中保存18个月的丹参酮IIA磺酸钠粉针剂和丹参酮IIA磺酸钠注射液进行过敏性试验。检测药物对皮肤的过敏性反应及对体温的影响。皮肤的过敏性试验以豚鼠为试验动物，按《新药临床前研究指导原则》(中华人民共和国卫生部药政局，1993年)“皮肤过敏性试验”为指导。给药途径：静脉注射。

体温变化按《中华人民共和国药典》(2000版)进行试验(兔法)。

检验项目	丹参酮IIA磺酸钠注射粉针剂			丹参酮IIA磺酸钠注射液
							样品	批号1	批号2	批号3	批号1	批号2	批号3
皮肤	-	-	-	-	-	+
							体温变化	-	-	-	-	+	+

皮肤变化评价指标

无红斑-  轻度红斑+  中度红斑++  重度红斑+++   水肿性红斑++++

体温变化评价指标

热源检验合格-    热源检验不合格+

结论：在市售包装下、20℃保存18个月的样品，丹参酮IIA磺酸钠粉针剂无皮肤过敏，也无热源(或异物)导致体温升高；而丹参酮IIA磺酸钠注射液在三批受试样品中只有一批既不产生皮肤过敏症状，也不导致体温升高。由此提示，丹参酮IIA磺酸钠在溶液状态不稳定，导致制剂在临床应用过程中会出现正常质量品质下不会发生的副作用。而丹参酮IIA磺酸钠粉针剂则克服了这些缺点，显现出明显的优势和特点。

C.对心脏冠脉循环的影响

体重300-400g健康豚鼠，雌雄各半，按Langendorff法制备离体心脏，Kerbs营养液充氧，38℃恒温，恒压灌流，调节流速6-8毫升/分钟，平衡15分钟后记录冠脉流量。通过三通管分别恒速输注生理盐水、丹参酮IIA磺酸钠粉针剂、丹参酮IIA磺酸钠注射液各0.5毫升，记录灌脉流量，待各项指标恢复稳定后，继续分别给药各0.5毫升。结果如下表：

组别                     给药量(mg/kg)       冠脉流量(ml/mm)        增加率

                                         给药前        给药后        (％)

生理盐水                 同体积          9.01±0.89    9.14±0.92    1.44

丹参酮IIA磺酸钠粉针剂    2.4             9.84±0.55    14.31±0.25   45.4

丹参酮IIA磺酸注射液      2 4             9.68±0.75    14.14±0.55   46.1

结论：丹参酮IIA磺酸钠粉针剂与丹参酮IIA磺酸钠注射液均能显著增加豚鼠冠脉血流量，提示本品具有保护心肌缺血缺氧作用，但其疗效无差异。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.本发明针对药物稳定性难题，采用固体注射剂(粉针剂)技术，提高药物品质和稳定性，增大药物的临床流通时间和安全性。

2、本发明中可通过加入抗氧化剂(维生素C等)，显著地增加了药品稳定性，延长了药品有效期。

3、本发明通过独特的冷冻工艺使注射剂澄明度和稳定性得以显著提高和改善。

4、本发明是针对现有丹参酮IIA磺酸钠注射液的质量和工艺缺陷，通过剂型、工艺及辅料的研究，研制了丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，具有巨大的商业应用价值。

                      具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明。但它们并不是对本发明的限定。

实施例1

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，10g甘露醇，0.1g维生素C加入注射用水800ml，使溶解，调节pH值为4.5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在0℃下放置6小时，0.1μm微孔滤膜过滤，用注射用水稀释至1000ml，灌装(2ml/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。

实施例2

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，10g甘露醇，0.1g维生素C加入注射用水100ml，使溶解，调节pH值为5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在1℃下放置10小时，0.1μm微孔滤膜过滤，用注射用水稀释至200ml，喷雾干燥，灌封(40mg/瓶)，辐射灭菌，包装，即可。

实施例3

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，10g甘露醇，加入注射用水100ml，使溶解，调节pH值为5.5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在2℃下放置12小时，0.1μm微孔滤膜过滤，用注射用水稀释至200ml，喷雾干燥，灌封(20mg/瓶)，辐射灭菌，包装，即可。

实施例4

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，2g尿素，加入注射用水800ml，使溶解，调节pH值为5.5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在3℃下放置15小时，0.1μm微孔滤膜过滤，用注射用水稀释至1000ml，灌封(2ml/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。

实施例5

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，10g葡萄糖，加入注射用水800ml，使溶解，调节pH值为6，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在3℃下放置24小时，用注射用水稀释至1000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，超滤(截留分子量为5000)，灌封(2ml/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。

实施例6

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，2g甘露醇，加入注射用水800ml，使溶解，调节pH值为6.5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在4℃下放置36小时，用注射用水稀释至1000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，超滤(截留分子量为5000)，灌封(2ml/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。

实施例7

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，5g右旋糖酐，加入注射用水800ml，使溶解，调节pH值为6.5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在4.5℃下放置40小时，用注射用水稀释至1000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，超滤(截留分子量为5000)，灌封(2ml/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。

实施例8

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，葡萄糖和甘露醇各2g，加入注射用水400ml，使溶解，调节pH值为7，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在5℃下放置44小时，用注射用水稀释至500ml，0.1μm微孔滤膜过滤，超滤(截留分子量为5000)，灌封(4ml/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。

实施例9

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，2g聚乙烯吡咯酮，加入注射用水800ml，使溶解，调节pH值为7.5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在5℃下放置48小时，用注射用水稀释至1000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，超滤(截留分子量为5000)，灌封(2ml/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。

实施例10

称取10g丹参酮IIA磺酸钠，3g甘氨酸，加入注射用水800ml，使溶解，调节pH值为7.5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在5℃下放置48小时，用注射用水稀释至1000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，超滤(截留分子量为5000)，灌封(2ml/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。

Claims (7)

1.一种丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，其中含有式(I)所示的化合物与药学上可接受的辅助剂。

2.根据权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，其中按重量百分比丹参酮IIA磺酸钠为50％～100％，药学上可接受的辅料为0～50％。

3.根据权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，其中所述的粉针注射药剂是任何一种药剂学上所说的喷雾或热风干燥粉针注射剂或冷冻干燥粉针注射剂。

4.根据权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，其中所述的辅料包括骨架支持剂、抗氧化剂。

5.根据权利要求4所述的丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，其中所述的骨架支持剂选自甘露醇、维生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一种，或它们的混合物。

6.根据权利要求4所述的丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂，其中所述的抗氧化剂选自维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠的一种，或它们的混合物。

7.一种丹参酮IIA磺酸钠粉针注射剂的制备方法，该方法采用以下步骤：

(1)称取丹参酮IIA磺酸钠和药用辅料，加入注射用水，充分溶解；

(2)调节pH值为4～7.5，过滤；滤液在0℃～5℃下放置1～48小时；

(3)过滤，干燥后灌封或灌封后干燥，灭菌，包装，即为所需的成品。