CN1505505A - 辅酶q作为活性成分的经粘膜给药的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在保持人体健康中非常有用的辅酶Q的供给，目的在于提供一种方法和制剂，可以向难于口服给药的患者、吞咽困难的老人和患有局部紊乱引起的疾病的患者有效地提供辅酶Q。本发明发现使用经粘膜给药的包含作为活性成分的氧化辅酶Q和/或还原辅酶Q的组合物能提高血液或局部粘膜中的辅酶Q浓度，其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总量的0.0001－99wt％。

Description

辅酶Q作为活性成分的经粘膜给药的组合物
技术领域
本发明涉及一种经粘膜给药的组合物，该组合物包含作为活性成分的辅酶Q。
背景技术
辅酶Q是分布在从细菌到哺乳动物的很多种活有机体中的必需要成分。已知辅酶Q在活有机体中经历氧化/还原循环并用作电子输送系统中的电子载体，还原辅酶Q(reduced coenzyme Q)是抗氧剂。还已知在包括人、鱼、和鸟的许多动物中，辅酶Q主要由在侧链中含有10个重复结构的辅酶Q10组成，并且在活有机体中存在的约40％-90％辅酶Q一般为它的还原形式。由于辅酶Q可以在活有机体中合成，辅酶Q并不属于维生素组，但认为辅酶Q基本与维生素一样重要。并且，人类的辅酶Q10生物合成能力随年龄增长而降低，导致活有机体中的辅酶Q10含量降低，因此需要以一些形式供应辅酶Q10。
在辅酶Q10中，氧化辅酶Q10(oxidized coenzyme Q)在临床中用作治疗充血性心力衰竭的药物。除临床应用以外，辅酶Q10用作类似于维生素的营养性补充物或营养性助剂，或用来有效地治疗变应性疾病(allergic disease)或增加运动能力。因此，已经在很多种领域中报导了氧化辅酶Q10的效果。此外，已经报导其对于脑疾病如痴呆等有效，因此可以期望氧化辅酶Q10对于治疗老年人疾病具有良好的疗效。
因此，辅酶Q10具有很高的使用价值，并且在动物的安全试验中没观察到毒性，其中采用1.2g/kg/天的高剂量辅酶Q10向大鼠连续给药52周。因此，辅酶Q10被证明为是具有高度安全性的化合物(J.Agric.Food Chem.，1999，Vol.47，P3756-3763)。然而，除了口服给药，辅酶Q10实际上仅用作皮肤药剂，因此难于向不容易口服摄入辅酶Q10的患有严重疾病的患者、老年人或幼儿给药。此外，在容易患变应性疾病的局部部位如肠道、鼻子、或耳朵，通过口服给药不能获得足够的辅酶Q浓度。因此，事实上，辅酶Q不能被有效地使用。
发明概述
本发明的目在于提供一种制剂，该制剂包含作为活性成分的辅酶Q，可以容易地用于难于进行口服给药的患者或老年人，或能有效地为很难获得足够浓度辅酶Q的局部部位提供辅酶Q。
为了解决以上问题，本发明人发现辅酶Q可以通过粘膜吸收入体内。还发现与仅包含氧化辅酶Q的组合物相比，使用包含还原辅酶Q的组合物的辅酶Q制剂获能得较高的辅酶Q血液浓度。进一步发现可以通过粘膜吸收将辅酶Q有效地输送到局部部位。
本发明的经粘膜给药的组合物包括，作为活性成分的由通式(1)表示的氧化辅酶Q和/或由通式(2)表示的还原辅酶Q：
(其中n表示1-12的整数)
(其中n表示1-12的整数)，
其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总重量的0.0001-99wt％。该组合物可应用于人或动物。动物的实例包括宠物动物如狗、猫等，赛马，家畜如母牛、马、猪、兔、大鼠、小鼠等，鸟等。
在本发明中，“经粘膜给药的组合物”表示通过粘膜吸收入体内的剂型的组合物。在本发明中，“粘膜”包括肠、鼻粘膜、口腔粘膜、耳粘膜、阴道粘膜等。
本发明提供应用于人或动物的经粘膜给药的组合物，因此本发明也提供了一种将辅酶Q转运入身体的方法。此外，本发明提供应用于患病的人或动物粘膜的经粘膜给药的组合物，也因此提供了一种治疗疾病的方法。关于应用条件，可以根据使用的组合物剂型使用一般已知的条件。例如，在栓剂的情况下，包含辅酶Q的栓剂优选一天使用一次。在此情况下，辅酶Q的含量优选为30mg-100mg，更优选为50mg-100mg。在滴眼剂或滴鼻剂的情况下，包含辅酶Q的滴眼剂或滴鼻剂优选一天使用2次或3次。在此情况下，辅酶Q的含量优选为0.01％-10％重量比，更优选0.1％-3％重量比。
发明详述
以下详细描述本发明。
由上述通式(1)表示的化合物是氧化辅酶Q，由上述通式(2)表示的化合物是还原辅酶Q。
获得氧化辅酶Q和还原辅酶Q的方法不受限制，例如，可以使用包括如下步骤的方法：由常规已知工艺如合成、发酵、从天然来源的提取等获得辅酶Q，然后浓缩色谱洗脱物中每个级分。为获得还原辅酶Q，如需要，可以将通用还原剂如硼氢化钠、连二亚硫酸钠等加入到辅酶Q中，由常规工艺将包含在辅酶Q中的氧化辅酶Q还原成还原辅酶Q，然后用色谱浓缩获得的还原辅酶Q。也可以通过向获得的氧化辅酶Q施用还原剂而获得还原辅酶Q。
作为用于本发明的氧化辅酶Q和还原辅酶Q，如通式(1)和(2)所示，可以使用含有1-12个侧链重复单元(每个通式中的n)的辅酶。特别地，优选使用含有10个侧链重复单元的辅酶，即氧化辅酶Q10和还原辅酶Q10。
尽管本发明组合物中的辅酶Q含量适当地由应用和剂型确定，氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量(当组合物仅包含氧化辅酶Q时，组合物总量的氧化辅酶Q含量；当组合物仅包含还原辅酶Q时，组合物总量的还原辅酶Q含量)下限是组合物总量的0.0001wt％，上限是99wt％。优选地，下限是0.005wt％，上限是50wt％。更优选地，下限是0.01wt％，和上限是30wt％。
当本发明的组合物包含氧化辅酶Q和还原辅酶Q两者时，还原辅酶Q占氧化辅酶Q和还原辅酶Q两者总量的重量比优选超过20wt％，更优选是40wt％或更高。含量的上限可以是100wt％或更小，优选小于100wt％，更优选98wt％或更小。
根据给药途径，本发明的经粘膜给药的组合物可以制备成如栓剂、阴道栓剂、滴鼻剂、滴耳剂、口腔粘膜敷贴剂、牙膏、锭剂、滴剂、药糖剂、口服增溶剂等剂型。上述各种剂型可以利用通常制剂使用的添加剂，通过常规的已知制剂方法来制备。
一般用于栓剂的添加剂的实例包括半合成的硬化油如Isocacao(由KaoCorporation生产)、Witepsol(由Huls Corp.生产)、Suppocire(Gattefosse Corp.)、Pharmasol(由NOF Corporation生产)、Novata(由Henkel Corp.生产)、SB碱(由Taiyo Oil K.K.生产)等；天然脂肪和油，如可可油脂、棕榈脂、棕榈种子油、棕榈油、分馏椰子油、猪油等；蜡，如羊毛脂、还原羊毛脂等；烃，如凡士林、角鲨烯、角鲨烷、液体石蜡等；高级醇，如月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇等；脂肪酸酯，如硬脂酸丁酯、丙二酸二月桂酯等；甘油中等链羧酸酯，如三油精、三硬脂酸甘油酯等；甘油取代的羧酸酯，如甘油乙酰乙酸酯等；聚乙二醇及其衍生物，如聚乙二醇(macrogol)、乙酰基聚乙二醇等。
一般用于滴鼻剂的制剂添加剂的实例包括生理盐水；缓冲剂，如乳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂等；杀菌剂和抗菌防腐剂，如对羟苯甲酸酯、丙二醇、苯索氯铵、苯扎氯铵、山梨酸或其盐、氯丁醇等；增稠剂，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、葡聚糖、海藻酸金属盐、蔗糖、明胶、甲基纤维素、透明质酸金属盐等；粉末给药用基质如结晶纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、β-环糊精、二甲基-β-环糊精、乳糖等。
本发明的组合物可进一步包含适于各种型剂和目的的吸收促进剂。
本发明的经粘膜给药的组合物可用于医药产品。在此情况下，治疗的疾病的例子包括痔疮、自发性溃疡性结肠炎、节端性回肠炎(Crohn′s disease)、心力衰竭、脑病、脑梗塞、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性鼻炎、花粉病、结膜炎、牙龈炎、或牙槽脓溢等。在此情况下，组合物可进一步包含除辅酶Q以外的治疗成分。
在本发明中，栓剂可包含通常用于肠疾病如痔疮、自发性溃疡性结肠炎、节端性回肠炎等的药物；或用于全身的物质，如解热镇痛药、营养性佐剂等。
在本发明中，滴鼻剂可包含通常用于过敏性鼻炎或花粉病的药物。
在本发明中，牙膏可包含通常用于牙龈炎或牙槽脓溢的药物。
本发明的经粘膜给药的组合物也可用于营养用途。在此情况下，组合物可进一步包含营养性佐剂。营养性佐剂的实例包括维生素、天然药物粗提物、草本提取物、多酚、蜂胶等。
最佳实施方式
尽管本发明参考以下实施例和制剂实施例进行进一步详细描述，本发明并不限于这些实施例。
(实施例1)
(1)试样样品1的制备
在50℃的水浴上熔融1g氧化辅酶Q10，然后加入聚乙二醇1000(PEG1000)，形成10ml混合物。将获得的混合物在50℃均匀熔融混合(melt-mixed)，然后在室温下固化形成直径为约5mm的圆柱形栓剂。
(2)试样样品2的制备
在50℃的水浴上熔融1g还原辅酶Q10(包含5％氧化辅酶Q10)，然后加入由相同方法熔融的聚乙二醇1000(PEG1000)形成10ml混合物。将获得的混合物在50℃下均匀熔融混合，然后在室温下固化以形成栓剂。栓剂中的还原辅酶Q10含量是辅酶Q10总量的95％，在制备期间没观察到氧化。
(3)经粘膜吸收的试验
试样样品1和2各自用作试验样品。通过使用禁食1夜的雄性wistar大鼠(体重250-300g)进行试验。采用1g/kg的剂量将试验样品1或2插入每个鼠的直肠。在插入之后，随时间采集血液以测定血浆中的辅酶Q10量。血浆中的辅酶Q10量见表1。每个数值是n＝10时的平均值±标准偏差。
                           表1
  时间             血浆中的辅酶Q10量(ng/ml)
    包含氧化辅酶Q10的栓剂     包含还原辅酶Q10的栓剂
  0     12.88±1.94(100)     13.79±1.34(100)
  1     11.67±2.33(91)     14.86±1.89(108)
  2     18.51±4.56(144*)     17.68±3.55(128)
  4     15.96±3.61(124)     21.55±4.61(156*)
  8     15.63±3.30(121)     37.61±4.88(272***)
  12     14.75±2.99(115)     46.11±6.09(334***)
  24     11.37±1.87(88)     28.64±5.50(207***)
*p＜0.05，**p＜0.0 1，***p＜0.001，Studentt检验
如上所述，发现通过经粘膜给药的辅酶Q10栓剂，增加了血浆中的辅酶Q10量。此结果表明，由于不溶解性而仅可以口服给药的辅酶Q10，甚至当口服给药困难时，可以经粘膜给药。令人惊奇的还有与包含100％氧化辅酶Q10的辅酶Q10相比，使用包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10栓剂，能更大程度地增加血浆中的辅酶Q10量。因此发现包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10栓剂能极佳地向活有机体提供辅酶Q10。
(实施例2)粘膜透过能力的试验
由实施例1中的相同方法分别制备包含氧化和还原辅酶Q10的栓剂。通过使用每种栓剂评价辅酶Q10透过鼠结肠粘膜的能力。在试验中，以实施例1中相同的方式，将1g/kg剂量的试验样品1或2插入每只雄性Wistar大鼠的结肠。在插入之后，随时间采集每只鼠的结肠和然后充分洗涤，通过高效液相色谱(HpLC)测定结肠组织中的辅酶Q10量。结肠组织中的辅酶Q10量见表2。每个数值是n＝5的平均值±标准偏差。
                           表2
  时间               结肠中的辅酶Q10数量(μg/g)
    包含氧化辅酶Q10的栓剂     包含还原辅酶Q10的栓剂
  0     0.88±0.21(100)     0.73±0.15(100)
  2     1.22±0.31(138)     1.78±0.56(243*)
  4     1.41±0.48(160)     2.37±0.62(325**)
  8     1.29±0.32(147)     2.19±0.53(300**)
  24     1.07±0.31(122)     1.64±0.41(224*)
*p＜0.05，**p＜0.01，Studentt检验
如上所述，发现通过辅酶Q10栓剂经粘膜给药，增加了结肠粘膜中的辅酶Q10量。此结果表明该剂型可以有效地将辅酶Q10提供到粘膜。进一步令人惊奇的是，与包含100％氧化辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂相比，使用包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂，能更大程度地增加粘膜中的辅酶Q10量。因此发现，包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂能极佳地向粘膜提供辅酶Q10。
(制剂实施例1)栓剂
辅酶Q10                          1.0g
聚乙二醇                          总计100g
但是，辅酶Q10中，还原形式/氧化形式比为98∶2。
(制剂实施例2)滴眼剂
辅酶Q10                          0.1g
甘油                              1.0g
丙二醇                            1.0g
Polysolvate 80                    1.5g
磷酸二氢钠                        0.1g
苯扎氯铵                          0.005g
蒸馏水                           总计100mL
使用的辅酶Q10中，还原形式/氧化形式比为98∶2。
工业实用性
本发明的组合物具有上述组成，因此能通过除口服给药之外的方法极佳地向整个身体提供辅酶Q，并在局部粘膜中积累辅酶Q。因此，该组合物对老年人或具有严重疾病的患者的医疗保健，以及对局部粘膜中出现的疾病，如变应性疾病等显示优异的效果。

Claims (18)

1.一种经粘膜给药的组合物，包括作为活性成分的由通式(1)表示的氧化辅酶Q和/或由通式(2)表示的还原辅酶Q：
Figure A0280925600021
(其中n表示1-12的整数)
(其中n表示1-12的整数)，
其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总量的0.0001-99wt％。
2.根据权利要求1的经粘膜给药的组合物，其中由通式(1)表示的氧化辅酶Q是氧化辅酶Q10，由通式(2)表示的还原辅酶Q是还原辅酶Q10。
3.根据权利要求1或2的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用作栓剂、滴鼻剂、滴耳剂、口腔粘膜敷贴剂、锭剂、滴剂、药糖剂、口服增溶剂、阴道栓剂或牙膏。
4.根据权利要求1-3任意一项的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用作药物。
5.根据权利要求4的经粘膜给药的组合物，进一步包括除通式(1)表示的氧化辅酶Q和通式(2)表示的还原辅酶Q之外的药用成分。
6.根据权利要求4的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于治疗痔疮或肠疾病。
7.根据权利要求6的经粘膜给药的组合物，进一步包括用于治疗痔疮或肠疾病的药物。
8.根据权利要求6的经粘膜给药的组合物，其中所述肠疾病是自发性溃疡性结肠炎或节端性回肠炎。
9.根据权利要求4的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于治疗心力衰竭、脑病、脑梗塞、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性鼻炎、花粉病、结膜炎、牙龈炎或牙槽脓溢。
10.根据权利要求9的经粘膜给药的组合物，进一步包括用于治疗心力衰竭、脑病、脑梗塞、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性鼻炎、花粉病、结膜炎、牙龈炎、或牙槽脓溢的药物。
11.根据权利要求1-3任意一项的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于营养用途。
12.根据权利要求11的经粘膜给药的组合物，进一步包括除由通式(1)表示的氧化辅酶Q和由通式(2)表示的还原辅酶Q之外的营养性辅助物。
13.根据权利要求1-12任意一项的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于人。
14.根据权利要求1-12任意一项的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于动物。
15.根据权利要求14的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于狗和/或猫。
16.根据权利要求14的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于赛马。
17.一种将辅酶Q转运入活有机体的方法，包括向人或动物粘膜应用根据权利要求1-15任意一项的经粘膜给药的组合物。
18.一种治疗疾病的方法，包括向患有疾病的人或动物粘膜施用根据权利要求4的经粘膜给药的组合物。
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