KR20200015549A - 수포성 표피박리증의 치료 및 예방에서 조효소 q10 제형의 용도 - Google Patents
수포성 표피박리증의 치료 및 예방에서 조효소 q10 제형의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200015549A KR20200015549A KR1020197036768A KR20197036768A KR20200015549A KR 20200015549 A KR20200015549 A KR 20200015549A KR 1020197036768 A KR1020197036768 A KR 1020197036768A KR 20197036768 A KR20197036768 A KR 20197036768A KR 20200015549 A KR20200015549 A KR 20200015549A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- coq10
- pharmaceutical composition
- subject
- administered
- skin
- Prior art date
Links
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 title claims abstract description 372
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 title claims description 363
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 361
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 title claims description 356
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 186
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 111
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 title claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 155
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 145
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims abstract description 28
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 267
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 258
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 216
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 76
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 72
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 69
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 66
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 61
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 55
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 55
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 53
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 50
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims description 28
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 26
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 26
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 26
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 25
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 24
- 102100040445 Keratin, type I cytoskeletal 14 Human genes 0.000 claims description 24
- 108010066321 Keratin-14 Proteins 0.000 claims description 24
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 23
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 22
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 20
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 claims description 19
- 108010054050 Plectin Proteins 0.000 claims description 19
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 17
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 17
- 102100040487 Keratin, type I cytoskeletal 13 Human genes 0.000 claims description 16
- 108010065070 Keratin-13 Proteins 0.000 claims description 16
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 15
- 102100033511 Keratin, type I cytoskeletal 17 Human genes 0.000 claims description 14
- 108010066325 Keratin-17 Proteins 0.000 claims description 14
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims description 14
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 claims description 13
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 claims description 13
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 13
- 108010028309 kalinin Proteins 0.000 claims description 13
- 102100025756 Keratin, type II cytoskeletal 5 Human genes 0.000 claims description 12
- 108010070553 Keratin-5 Proteins 0.000 claims description 12
- 208000034607 Kindler epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004290 Kindler syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 claims description 12
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 11
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 10
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 10
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 10
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 10
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 claims description 10
- 108010017377 Collagen Type VII Proteins 0.000 claims description 9
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004510 Collagen Type VII Human genes 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 108010091356 Tumor Protein p73 Proteins 0.000 claims description 7
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 7
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035656 BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 claims description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101000803294 Homo sapiens BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 claims description 6
- 108010044493 collagen type XVII Proteins 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 6
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims description 5
- 102100028601 Transaldolase Human genes 0.000 claims description 5
- 101710094436 Transaldolase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 5
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004018 Caspase 6 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000425 Caspase 6 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024955 Caspase recruitment domain-containing protein 6 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100039165 Heat shock protein beta-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710100504 Heat shock protein beta-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000761252 Homo sapiens Caspase recruitment domain-containing protein 6 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000979629 Homo sapiens Nucleoside diphosphate kinase A Proteins 0.000 claims description 3
- VDJHFHXMUKFKET-UHFFFAOYSA-N Ingenol mebutate Natural products CC1CC2C(C)(C)C2C2C=C(CO)C(O)C3(O)C(OC(=O)C(C)=CC)C(C)=CC31C2=O VDJHFHXMUKFKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010030506 Integrin alpha6beta4 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100022905 Keratin, type II cytoskeletal 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010070514 Keratin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023252 Nucleoside diphosphate kinase A Human genes 0.000 claims description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 claims description 3
- VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N ingenol mebutate Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@]3(O)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C[C@]31C2=O VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N 0.000 claims description 3
- 229960002993 ingenol mebutate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 claims description 3
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 3
- 102000004041 Caspase 7 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 claims description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 claims description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 claims description 2
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 claims 2
- 102100030018 Tumor protein p73 Human genes 0.000 claims 2
- 102100030477 Plectin Human genes 0.000 claims 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 31
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 21
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 19
- 102000056300 Plectins Human genes 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 208000037845 Cutaneous squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 15
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 14
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 10
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 10
- -1 a6b4-integrin Proteins 0.000 description 10
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 10
- 208000008106 junctional epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 102100035623 ATP-citrate synthase Human genes 0.000 description 8
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 8
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 8
- 230000006705 mitochondrial oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 7
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 6
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 208000017452 Epidermal disease Diseases 0.000 description 5
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 5
- 102000018252 Tumor Protein p73 Human genes 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 4
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 210000005119 human aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960004747 ubidecarenone Drugs 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 2
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 2
- 102100028256 Collagen alpha-1(XVII) chain Human genes 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102100040683 Fermitin family homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710108802 Fermitin family homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000860679 Homo sapiens Collagen alpha-1(XVII) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000856728 Homo sapiens Rho GDP-dissociation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710175291 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 102100025642 Rho GDP-dissociation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 108010021428 Type 1 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010569 immunofluorescence imaging Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 230000010388 wound contraction Effects 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150113809 COQ10 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022043 Coenzyme Q-binding protein COQ10 homolog A, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710154595 Coenzyme Q-binding protein COQ10 homolog A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 101100382568 Danio rerio caspa gene Proteins 0.000 description 1
- 101000599885 Dictyostelium discoideum Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000614442 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000934758 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 72 Proteins 0.000 description 1
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000426 Integrin alpha6 Human genes 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 102000012334 Integrin beta4 Human genes 0.000 description 1
- 108010022238 Integrin beta4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100040441 Keratin, type I cytoskeletal 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100025380 Keratin, type II cytoskeletal 72 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 206010048961 Localised oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000408521 Lucida Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027626 Milia Diseases 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034207 Protein argonaute-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031331 Severe generalized junctional epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040851 Skin fragility Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010079351 Tumor Suppressor Protein p14ARF Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HPYIIXJJVYSMCV-MGDXKYBTSA-N astressin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CNC=N1 HPYIIXJJVYSMCV-MGDXKYBTSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GEHJBWKLJVFKPS-UHFFFAOYSA-N bromochloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Br GEHJBWKLJVFKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010226 confocal imaging Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000021403 epidermal cell division Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 208000021145 human papilloma virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 201000001334 junctional epidermolysis bullosa Herlitz type Diseases 0.000 description 1
- 201000001328 junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008722 morphological abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004108 pentose phosphate pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001550 polyprenyl Polymers 0.000 description 1
- 125000001185 polyprenyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000006659 positive regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003793 prenatal diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013169 thromboelastometry Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- UIXPTCZPFCVOQF-UHFFFAOYSA-N ubiquinone-0 Chemical class COC1=C(OC)C(=O)C(C)=CC1=O UIXPTCZPFCVOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003669 ubiquinones Chemical class 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-NBZSDRGLSA-N ubisemiquinone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(\C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-NBZSDRGLSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/007—Preparations for dry skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은, 부분적으로, 대상체에게 치료 유효량의 조효소 Q10 (CoQ10)을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)을 치료하는 방법에 대한 것이다.
Description
관련 출원
본원은 그 전체 내용이 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입된, 2017년 5월 17일 출원된 미국 가출원 번호 62/507,773에 대한 우선권을 주장한다.
퇴행성 수포성 표피박리증 연구 회합 (DebRA)에 따르면, 태어난 모든 50,000명 아기 중 1명이 수포성 표피박리증(EB)에 영향을 받는다. 이것은 모든 인종 및 민족 그룹에 걸쳐서, 그리고 전 세계적으로 양성에서 동등하게 나타난다. EB는 경미한 기계적 외상 후 피부 및 점막의 물집 또는 인열을 특징으로 하는 유전적으로 결정된 피부 취약성 장애의 그룹을 포함한다. 종래에, 피부가 쪼개지고 물집이 생기는 초미세구조 수준에 기초하여; 선천적 EB의 세 가지 주요 그룹, 즉 EB 단순, 접합 EB 및 퇴행성 EB가 있다고 주장되었다. (Pearson, R.W., 1988). 2007년, EB의 진단 및 분류에 대한 제3차 국제 합의 회의가 오스트리아 비엔나에서 열렸다. 이 회의의 결과에 기초하여, EB는 현재 4가지 주요 유형으로 분류된다; 혼합된 유형 (킨들러 증후군)은 네 번째 주요 유형이다. 분자 진단 기술에서의 진보와 연계하여 단클론성 및 다클론성 항체의 이용가능성은 적어도 30가지 상이한 아형으로 EB의 하위-분류를 초래하였다 (Fine JD 2010).
이들 증상의 하나의 특질은 경미한 기계적 외상, 마찰 또는 열에 의해 야기된 물집이나 상처의 형성이며, 존재하는 EB의 유형에 의존하여 질환의 심각성을 갖는다. EB가 있는 개체는 감염되기 쉬운 물집 및/또는 상처의 치유에 대해 상당히 지연된다. 모든 형태의 EB 단순 (EBS)은 표피 내에서 파괴되고 병변을 형성하는데 취약한 경향이 있는 부위를 가지고 (Hanna, Silverman, Boxall, Krafchik, 1983), 일반적으로 기저 각질형성세포의 파괴로 시작된다. EBS는 일반적으로 우세하게 선천적이며, 케라틴 5, 14 및 플렉틴을 코딩하는 유전자의 장애를 포함한다. 드문 형태의 EBS에서는 플렉틴 돌연변이와 근육 이상증의 가능성이 또한 있을 수 있다. 그에 반해서, 접합 및 퇴행성 형태의 EB는 기저막 구역 내에서 또는 그 근처에서 구조적 파괴의 결과이다. 접합 EB (JEB)에서, 피부 절단은 피부-표피 접합의 좁은 전자-희소 상부 절반인, 얇은 판 루시다 내에서 균일하게 발생한다. JEB는 열성으로 선천적 질환이고, 표피와 진피 사이의 성분 예컨대 라미닌 332, 플렉틴 및 a6b4-인테그린에 대한 많은 유전자를 포함한다. 퇴행성 EB (DEB)에서, 절단은 항상 치밀판의 수준 사이에서 발생하며, 이는 피부-표피 접합부의 전자 조밀성 하위 절반부 (상부 진피)이다. (Fine JD., Schachner LA, 1995). 킨들러 증후군은 EB 환자의 약 1%를 차지하며, 극단적인 취도를 갖는 피부의 모든 층을 포함한다.
EB 표현형은 피부 관여의 정도 (국소화 대 일반화), 병변의 국소 분포의 특이적 특성; 피부에 존재하는 형태적 병변의 유형; 비표재성 질환 활성의 정도 (존재하는 경우) 및 다양성; 그리고 유전의 방식 (상염색체 우성, 상염색체 열성)에 기반하여 추가로 하위-분류된다. 모든 형태의 EB는 종종 남아 있고 감염되는 재발성 물집 및/또는 상처 형성의 수명을 특징으로 한다. 물집은 구강 내, 눈의 표면, 기도 내, 위장관 및/또는 비뇨생식관을 포함하여 피부의 표면 상의 어느 곳에서나 형성될 수 있다. 만성 물집 및 상처 외에도, 흉한 흉터 및 장애 근골격 기형을 일으킬 수 있다.
일부 형태의 EB는 정상적인 수명과 연관된다. 그러나, 여러 형태의 중증 EB는 심각한 이환율을 경험하고 EB의 직접 또는 간접적인 결과로서 사망률을 현저하게 증가시켰다. EB를 가진 많은 사람들은 상처를 통한 혈액의 만성 손실, 불량한 영양 섭취, 철분의 흡수 부족 및 만성 염증으로부터 골수 억제에 기인하여 빈혈이 된다. 다른 환자는 골다공증 및/또는 심근병증이 발생하기 쉽게 하는 셀레늄 및 카르니틴 또는 비타민 D 결핍을 갖는다. 사망은 종종 심하게 영향을 받은 환자에서 처음 30년 동안 발생한다. 이미 영양이 손상된 빈혈 환자에서의 반복된 감염이 일반적으로 원인이다. 퇴행성 형태 및 접합 형태의 EB 둘 모두에서 또 다른 심각한 합병증은 청소년기 동안 공격적인 편평상피 세포 암종의 발생이다. 대부분의 환자는 원발성 종양이 얼마나 조기에 그리고 얼마나 적극적으로 진단되고 치료되었는지에 무관하게 널리 퍼진 전이성 질환의 결과로 사망한다. 기관폐두 폐쇄는 또한 모든 형태의 접합 EB를 가진 소수의 환자에게 위험하다.
피부 관여 (상처)는 사지의 물집에서부터 신체 전체에 걸쳐 더 일반화된 상처에 이르기까지 다양할 수 있다. 상처는 단일 병변으로 일어날 수 있거나 손상의 위치 및/또는 원인에 따라 군집일 수 있다. EB 환자에서의 병변은 치료하지 않고 방치하면 확장되는 경향이 있고 치유되지 않는다. 전형적인 상처 치유 (EB에 의해 영향을 받지 않는 사람들에서)는 면역 세포, 혈소판, 각질형성 세포, 섬유모세포 및 필수적인 역할을 하는 대식세포를 포함하여 조직 치유의 예측가능한 사건의 조정된 일련의 과정이다. (Demidova-Rice, 등, 2012). DEB에는 두 가지 주요 유형이 있으며, 그 하나는 우성이며 다른 하나는 열성이고, 둘 모두는 유형 VII 콜라겐에서 결함을 포함한다. EB가 있는 환자의 피부에서 유전적 이상은 결코 해결할 수 없고 삶의 질에 상당히 부정적으로 영향을 미치는 평생 피부 문제를 유발한다.
정상적인 상처 치유에 대조적으로, EB가 있는 환자에서 관찰된 것과 같은 만성 상처는 치유 단계로 진행 없이 지속적이고 과장된 염증성 단계를 입증한다. (Schober-Flores C., 2003). 이들 상처의 장기적인 만성적 특성의 결과로, 이들은 지속적인 감염이 발생하기 쉽다. EB가 있는 환자는 통증과 불편으로부터 고통받으며, 재발성 피부 감염과 싸우고, 그들의 생활방식 선택에서 심하게 제한을 받으며, 종종 빈혈, 영양실조, 변비, 골다공증, 심근병증, 암 및 기타 고통을 겪는다. 상처 치료 관리 기준은 EB 환자의 피부가 환경 인자 (예를 들어, 열, 습도) 및/또는 기계적 스트레스 (예를 들어, 마찰, 외상)로부터 손상을 예방하거나 복구하는 구조적 및 기능성 단백질의 적절한 발현을 결여하고 EB는 환자 피부의 유전적 돌연변이에 의해 있는 그대로 유도되므로 치료할 수있는 능력이 없기 때문에 EB 환자를 효과적으로 치료할 수 없다.
임의의 형태의 EB에 대해 특정한 입증된 치료가 없고, 임상 관리의 주류는 상처 관리, 통증 관리 및 자극 인자의 회피에 기초한다. 현재, 선천적 EB의 치료는 본질적으로 지지적이다. 주로 멸균 드레싱과 국소 항생제로 구성되는 양호한 국소 요법이 근본적이다. 관리 기준은 바셀린-함침된 거즈 또는 비-부착성 합성 드레싱으로 덮인 크림 또는 연고에 항생제의 사용을 포함한다. 손상을 반복하기 쉬운 취약한 부위는 두꺼운 관형 거즈의 적용으로 보호된다. 그와 같은 드레싱은 일반적으로 매일 교체된다. 경미한 감염이 발생할 경우 간헐적인 전신 항생제의 과정이 요구된다.
EB 진단의 유형 및 병변의 형태에 무관한 효과적인 관리를 위한 적절하고 적당한 상처 관리는 여전히 초석으로 남아있다. 임상 환경에서 정상-치유 피부의 상처에 대한 광범위한 상처 관리 제품의 이용가능성에도 불구하고, EB에서의 사용에 대한 그것의 유용성은 극도로 제한적이다.
따라서, 다양한 형태의 EB에 대한 개선된 치료 선택에 대한 당 업계에서의 상당한 요구가 남아있다.
본 발명은 국소적으로 적용된 조효소 Q10 (CoQ10)이 EB가 있는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다는 놀라운 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 추가로, 국소적으로 적용된 CoQ10은 EB가 있는 환자에서 피부의 완전성 및 피부 상처의 치유를 구조적으로 및 기능적으로 개선할 수 있다. 이론에 의한 구속됨 없이, 본 발명은 CoQ10의 국소 적용이 (EB 물집 및/또는 상처가 전형적으로 정체되는) 치유의 염증 단계에서 증식 및 리모델링 단계로의 전이를 촉진할 수 있고, 따라서 물집 및/또는 상처를 해결할 수 있다는 놀랍고 예기치 못한 발견을 보고한다. 본 발명은 EB가 있는 환자를 치료하기 위한 새로운 요법을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에서, 국소 CoQ10은 EB 환자에서 결손된 구조 및/또는 기능성 단백질의 발현을 변경하는데 사용될 수 있으며, 그 정정은 피부의 구조 완전성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)을 치료하는 방법이며, 여기서 상기 대상체의 치료는 약 4주의 치료 기간 동안 유효량의 CoQ10의 투여후 적어도 약 70%까지 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 크기의 감소를 초래한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)과 연관된 상처를 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 구현예는 대상체의 피부에 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 수포성 표피박리증을 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성을 개선시키는 방법이다.
본 발명의 하나의 구현예는 피부 물집 및/또는 상처에 치료 유효량의 조효소 Q10 (CoQ10)을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, EB를 앓고 있는 대상체에서 피부 물집 및/또는 상처의 치유 속도를 증가시키는 방법이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 수포성 표피박리증을 앓고 있는 대상체에서 편평상피 세포 암종을 치료 또는 예방하는 방법이다.
임의의 상기 구현예에서, 수포성 표피박리증은 수포성 표피박리증 단순, 접합 수포성 표피박리증, 퇴행성 수포성 표피박리증, 또는 킨들러 증후군이다.
임의의 상기 구현예에서, CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 피부 상의 물집 및/또는 상처에 적용된다. 임의의 상기 구현예에서, CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 온전한 피부에 적용된다. 또 다른 구현예에서, 국소 약제학적 조성물은 연고, 크림, 에멀션, 로션 및 겔로 구성된 군으로부터 선택된 제제이다. 일 구현예에서, 국소 약제학적 조성물은 크림의 형태로 된다. 이 구현예의 일 양태에서, 국소 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 5% CoQ10 (w/w)을 함유한다. 이 구현예의 또 다른 양태에서, 국소 약제학적 조성물은 약 3% CoQ10 (w/w)을 함유한다.
임의의 상기 구현예에서, 본 발명의 CoQ10 약제학적 조성물의 국소 투여는 유효량의 CoQ10으로 치료 후 EB를 앓고 있는 대상체에게 하나 이상의 유익한 효과를 제공한다. 이 구현예의 일부 양태에서, 하나 이상의 유익한 효과는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: EB와 연관된 통증의 감소; EB와 연관된 염증의 감소; EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 크기의 감소; EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 수의 감소; EB와 연관된 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 치유 속도에서의 증가; EB를 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성에서의 증가; EB와 연관된 피부 감염의 수에서의 감소; EB와 연관된 상처의 상처 봉합에서의 증가; EB와 연관된 상처의 재상피화에서의 증가; EB와 연관된 상처의 과립화에서의 증가; EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에서의 증가; EB와 연관된 물집 및/또는 상처 치유에 대한 시간에서의 감소; 대상체의 EB를 치료하기 위해 대상체에게 투여된 수반되는 약물의 양에서의 감소; EB와 연관된 흉터의 감소; 대상체의 피부에서 각질형성세포 생산에서의 증가; 및 대상체의 피부에서 섬유모세포 생산에서의 증가.
일 구현예에서, 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 투여는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처에 비교하여 물집 및/또는 상처의 치유에 대한 시간을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 투여는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처에 비교하여 수포성 표피박리증 질환 활성 및 흉터 지수 (EBDASI)를 사용한 치유의 품질을 개선한다. 일 구현예에서, 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 투여는 치료되지 않은 피부에 비교하여 피부의 기계적 외상에 대한 내성을 증가시킨다. 일 구현예에서, 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 투여는 치료되지 않은 피부에 비교하여 피부의 물집 및/또는 상처의 형성을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 피부 상의 물집 및/또는 상처에 적용된다. 또 다른 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 온전한 피부에 적용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 조효소 Q10 (CoQ10)을 포함하는 조성물의 물집 및/또는 상처에 국소 투여를 포함하는, 수포성 표피박리증을 앓고 있는 대상체에서 피부 물집 및/또는 상처의 치유를 증진하여, 그것에 의해 대상체에서 피부 물집 및/또는 상처의 치유를 증진하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, CoQ10 조성물로 치료된 물집 및/또는 상처의 재-상피화의 속도는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 재-상피화의 속도에 비교하여 증가된다. 일 구현예에서, 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에 비교하여 감소된다. 일 구현예에서, CoQ10 조성물로 치료된 물집 및/또는 상처의 표피 완전성의 품질은 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 표피 완전성의 품질에 비교하여 개선된다. 또 다른 구현예에서, 표피 완전성의 품질은 물집 지붕의 조직학적 시험을 사용하여 평가된다. 일 구현예에서, CoQ10 조성물로 치료된 물집 및/또는 상처에서 하나 이상의 구조 단백질의 발현 수준은 치료되지 않은 물집 및/또는 상처에서의 하나 이상의 구조 단백질의 발현 수준에 비교하여 조절된다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 구조 단백질은 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민 및 라미닌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, 케라틴은 케라틴 13 (KRT13), 케라틴 14 (KRT14) 및 케라틴 17 (KRT17)로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, 단백질은 케라틴 5, 케라틴 14, 플렉틴, 라미닌 332, a6b4-인테그린, 및 유형 VII 콜라겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단백질이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 대상체에게 투여를 포함하고, 그것에 의해 대상체를 치료하는, 수포성 표피박리증이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 피부에서 하나 이상의 구조 단백질의 발현에서의 변경을 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 구조 단백질은 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민 및 라미닌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 케라틴은 케라틴 13 (KRT13), 케라틴 14 (KRT14) 및 케라틴 17 (KRT17)로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 구현예의 추가 양태에서, 단백질은 케라틴 5, 케라틴 14, 플렉틴, 라미닌 332, a6b4-인테그린, 및 유형 VII 콜라겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단백질이다. 추가 구현예에서, 하나 이상의 구조 단백질의 발현은 대상체의 피부에서 증가된 섬유모세포 및/또는 각질형성세포를 초래한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하고, 그것에 의해 대상체에서 편평상피 세포 암종을 치료하거나 예방하는, 수포성 표피박리증을 앓고 있는 대상체에서 편평상피 세포 암종을 치료하거나 예방하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 대상체에서 편평상피 세포 암종 세포에 투여된다. 일 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 대상체에서 편평상피 세포 암종 세포를 포함하는 피부의 영역에 투여된다. 일 구현예에서, 편평상피 세포 암종은 피부 편평상피 세포 암종 (cSCC)이다. 이 구현예의 일 양태에서, 본 발명의 조성물은 추가 제제와 함께 투여된다. 이 구현예의 일 양태에서, 추가 제제는 화학치료제이다. 이 구현예의 일 양태에서, 화학치료제는 시스플라틴, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 토포테칸, 또는 에토포시드이다. 이 구현예의 또 다른 양태에서, 화학치료제는 5-플루오로우라실이다. 이 구현예의 또 다른 양태에서, 추가 제제는 디클로페낙, 이미퀴모드, 또는 인게놀 메부테이트이다. 이 구현예의 또 다른 양태에서, 추가 제제는 광역학적 요법 (PDT)에서 사용된 약물이다.
전술한 양태의 일 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물의 투여는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현을 조정한다. 일 구현예에서, 단백질은 스트레스 단백질 또는 구조 단백질이다. 또 다른 추가의 구현예에서, 단백질은 트랜스알돌라아제 1, NM23 단백질, 열충격 27kDa 단백질 1, 케라틴 1, 케라틴 14, 케라틴 13, 프로테아솜 베타 7, 프로테아솜 활성제 서브유닛 3, 및 rho GDP 해리 억제제 알파로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 단백질은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: V-akt 쥣과 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (AKT1), BCL2-연관된 아타노겐 4 (BAG4), BCL2-연관된 X 단백질 (BAX), BCL2-유사 1 (BCL2L1), BCL2/아데노바이러스 E1B 19kDa 상호작용 단백질 3 (BNIP3), 카스파제 동원 도메인 계열, 구성원 6 (CARD6), 카스파제 6, 세포자멸사-관련된 시스테인 펩티다아제 (CASP6), 카스파제 7, 세포자멸사-관련된 시스테인 펩티다아제 (CASP7), 성장 정지 및 DNA-손상-유도성, 알파 (GADD45A), 종양 단백질 p53 (TP53) 및 종양 단백질 p73 (TP73).
임의의 상기 양태의 일 구현예 또는 구현예들에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 1% 내지 5% 사이의 조효소 Q10을 포함한다. 일 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4% 또는 약 5%의 조효소 Q10을 포함한다. 일 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 약 3%의 조효소 Q10을 포함한다. 임의의 상기 양태의 일 구현예 또는 구현예들에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 추가 제제를 포함하는 제2 조성물과 함께 투여된다. 임의의 상기 양태의 일 구현예 또는 구현예들에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 추가 제제를 더 포함한다. 임의의 상기 양태의 일 구현예 또는 구현예들에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 임의의 추가 제제를 포함하지 않고, 즉, 조효소 Q10은 단독 활성제이다.
도 1은 암 및 정상 세포의 세포 증식에 대해 조효소 Q10 노출의 증가하는 농도의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 2A 및 도 2B는 증가하는 농도의 조효소 Q10 (50 μM 또는 100 μM)으로 치료된 SK-MEL-28 흑색종 세포에서 이소시트레이트 탈수소효소 (IDH-1)의 발현을 도시한다. 도 2A는 IDH-1 및 베타-액틴 로딩 대조군에 대한 웨스턴 블랏의 결과를 도시한다. 도 2B는 대조군의 퍼센트로 IDH-1 발현에서의 변화를 도시하는 그래프이다. 도 2B에서 나타낸 바와 같이, 조효소 Q10으로 SK-MEL-28 세포의 치료는 IDH-1의 발현에서 농도 의존적 증가와 연관된다.
도 3A 및 도 3B는 SK-MEL-28 흑색종 세포에서 ATP 시트레이트 분해효소 (ACL)의 발현에 대한 조효소 Q10 치료 (50 μM 또는 100 μM)의 효과를 도시한다. 인간 대동맥 평활근 세포 (HASMC)가 대조군으로 사용되었다. 도 3A는 ACL 및 베타-액틴 로딩 대조군에 대한 웨스턴 블랏의 결과를 도시한다. 도 3B는 대조군의 퍼센트로 ACL 발현에서의 변화를 도시하는 그래프이다. 도 3A 및 도 3B에서 나타낸 바와 같이, 조효소 Q10으로 SK-MEL-28 세포의 치료는 ACL의 발현에서 농도 의존적 감소와 연관된다.
도 4A 및 도 4B는 SK-MEL-28 흑색종 세포에서 p53, pl4ARF 및 MDM2의 발현에 대한 조효소 Q10의 효과를 도시한다. 도 4A는 p53, P14ARF 및 MDM2, 및 베타-액틴 로딩 대조군에 대한 웨스턴 블랏의 결과를 도시한다. 도 4B는 대조군의 퍼센트로 p53, P14ARF 및 MDM2 발현에서의 변화를 도시하는 그래프이다.
도 5는 12 또는 24 시간 동안 조효소 Q10 노출 (50 μM 또는 100 μM)에 반응하여 SK-MEL-28 세포에서 Bcl-2, Bax 및 카스파제 3의 발현에서의 변화를 도시하는 웨스턴 블랏이다. Bcl-2, Bax 및 카스파제 3는 세포사 경로를 조절하는 프로- 및 항-세포자멸적 마커이다. 베타-액틴 로딩 대조군이 사용되었다. 항-세포자멸적 bcl-2 단백질에서 농도 의존적 감소가 조효소 Q10에 노출 후 관측되었고, 세포자멸유도 bax의 발현에서 농도 의존적 증가가 조효소 Q10에 노출 후 관측되었다.
도 6은 피부 기저막 구역 (BMZ)의 구조를 도시하는 개략도이다.
도 7은 EB가 있는 환자에서 감염된 피부 층을 도시하는 개략도이다.
도 8A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에 좌하측 전측 다리 상의 표적 병변 (측정 15.17cm)의 사진을 나타낸다. 도 8B는 1주차, 3일째에 동일한 표적 병변 (측정 11.2cm)의 사진을 나타낸다. 병변의 크기 감소에 부가하여, 물집 내측 유체의 상당한 약화가 있었다. 도 8C는 2주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 9.1cm)을 나타낸다. 이들 사진에서 환자는 접합 EB, 비-헤를리츠형 하위유형을 가졌다.
도 9A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에서, 환자가 1개월 이전 전개한 좌측 내부 허벅지 상의 표적 병변 (측정 5.28cm)의 사진을 나타낸다. 도 9B는 2주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 0.28cm)을 나타내고, 이것은 물집화에서의 상당한 감소와 존재하는 과립화로 3개의 작은 침식을 나타낸다. 도 9C는 8주차, 1일째에서 상기 표적 병변 (측정 0.25cm)이 거의 완전히 재-상피화된 것을 나타낸다. 이들 사진에서 환자는 EB 단순, 다우링-미에라형 하위유형을 가졌다.
도 10A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에 일부 과립화가 있는 주요 물집이 있는 내측 하퇴 샤프트 상의 표적 병변 (측정 36.96cm)의 사진을 나타낸다. 도 10B는 건조 패치로 물집화에서의 감소와 과립화에서의 증가를 갖는, 2주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 4cm)의 사진을 나타낸다. 10C는 단지 흉터가 존재하는 8주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 0cm)을 나타낸다. 이들 사진에서 환자는 접합 EB, 비-헤를리츠형 하위유형을 가졌다.
도 11A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에 경계 주위에 과립화와 함께 상당한 삼출물 및 혈액을 나타내는 우상측 복부 상의 표적 병변 (측정 21.76cm)의 사진을 나타낸다. 도 11B는 경계 주위에 크게 증가된 과립화를 갖는, 2주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 15.19cm)을 도시한다. 이들 사진에서 환자는 열성, 퇴행성 EB를 갖는다.
도 12A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에서 전측 우하측 다리 상의 몇 개의 과립화된 침식을 갖는 표적 병변 (측정 20.75cm)의 사진을 나타낸다. 도 12B는 침식의 수에서 감소와 상당한 재상피화를 갖는 1주차, 3일째에 상기 표적 병변 (측정 14.4cm)을 나타낸다. 도 12C는 침식의 수에서 추가의 감소와 재상피화에서의 증가를 갖는 8주차, 1일째에서 상기 표적 병변을 나타낸다. 이들 사진에서 환자는 접합 EB를 가졌다.
도 13A-D는 흡인 물집 CELLUTOME 시스템으로 상처를 입힌 후 48 시간에서 촬영한 피부검사 이미지를 나타낸다. 치료되지 않은 상처 (13A, 13C)에서는 확산 홍반이 관측되는 반면, 치료된 상처 (13B, 13D)에는 작은 또는 비 적열 상태가 존재하였다.
도 14A는 1주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타내고, 도 14B는 8주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타낸다. 확산 염증 세포 및 비조직화된 콜라겐 다발 (도 14A)은 1주차에 존재하는 반면에 염증 세포, 조직화된 콜라겐 다발 및 다양한 각질세포는 8주차에는 거의 관찰되지 않았다 (도 14B).
도 15A는 1주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타내고, 도 15B는 8주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타낸다. 과립 조직은 8주차에서 큰 각질세포로 상처를 덮고 있고 (도 15B), 반면에 과립 조직을 갖는 일부 영역의 염증 세포는 1주차에서 관찰된다 (도 15A).
도 16A는 1주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타내고, 도 16B는 8주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타낸다. 더 두꺼운 콜라겐 다발은 8주차에 존재하고 (도 16B), 반면에 얇은 콜라겐 다발은 1주차에 존재한다 (도 16A).
도 2A 및 도 2B는 증가하는 농도의 조효소 Q10 (50 μM 또는 100 μM)으로 치료된 SK-MEL-28 흑색종 세포에서 이소시트레이트 탈수소효소 (IDH-1)의 발현을 도시한다. 도 2A는 IDH-1 및 베타-액틴 로딩 대조군에 대한 웨스턴 블랏의 결과를 도시한다. 도 2B는 대조군의 퍼센트로 IDH-1 발현에서의 변화를 도시하는 그래프이다. 도 2B에서 나타낸 바와 같이, 조효소 Q10으로 SK-MEL-28 세포의 치료는 IDH-1의 발현에서 농도 의존적 증가와 연관된다.
도 3A 및 도 3B는 SK-MEL-28 흑색종 세포에서 ATP 시트레이트 분해효소 (ACL)의 발현에 대한 조효소 Q10 치료 (50 μM 또는 100 μM)의 효과를 도시한다. 인간 대동맥 평활근 세포 (HASMC)가 대조군으로 사용되었다. 도 3A는 ACL 및 베타-액틴 로딩 대조군에 대한 웨스턴 블랏의 결과를 도시한다. 도 3B는 대조군의 퍼센트로 ACL 발현에서의 변화를 도시하는 그래프이다. 도 3A 및 도 3B에서 나타낸 바와 같이, 조효소 Q10으로 SK-MEL-28 세포의 치료는 ACL의 발현에서 농도 의존적 감소와 연관된다.
도 4A 및 도 4B는 SK-MEL-28 흑색종 세포에서 p53, pl4ARF 및 MDM2의 발현에 대한 조효소 Q10의 효과를 도시한다. 도 4A는 p53, P14ARF 및 MDM2, 및 베타-액틴 로딩 대조군에 대한 웨스턴 블랏의 결과를 도시한다. 도 4B는 대조군의 퍼센트로 p53, P14ARF 및 MDM2 발현에서의 변화를 도시하는 그래프이다.
도 5는 12 또는 24 시간 동안 조효소 Q10 노출 (50 μM 또는 100 μM)에 반응하여 SK-MEL-28 세포에서 Bcl-2, Bax 및 카스파제 3의 발현에서의 변화를 도시하는 웨스턴 블랏이다. Bcl-2, Bax 및 카스파제 3는 세포사 경로를 조절하는 프로- 및 항-세포자멸적 마커이다. 베타-액틴 로딩 대조군이 사용되었다. 항-세포자멸적 bcl-2 단백질에서 농도 의존적 감소가 조효소 Q10에 노출 후 관측되었고, 세포자멸유도 bax의 발현에서 농도 의존적 증가가 조효소 Q10에 노출 후 관측되었다.
도 6은 피부 기저막 구역 (BMZ)의 구조를 도시하는 개략도이다.
도 7은 EB가 있는 환자에서 감염된 피부 층을 도시하는 개략도이다.
도 8A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에 좌하측 전측 다리 상의 표적 병변 (측정 15.17cm)의 사진을 나타낸다. 도 8B는 1주차, 3일째에 동일한 표적 병변 (측정 11.2cm)의 사진을 나타낸다. 병변의 크기 감소에 부가하여, 물집 내측 유체의 상당한 약화가 있었다. 도 8C는 2주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 9.1cm)을 나타낸다. 이들 사진에서 환자는 접합 EB, 비-헤를리츠형 하위유형을 가졌다.
도 9A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에서, 환자가 1개월 이전 전개한 좌측 내부 허벅지 상의 표적 병변 (측정 5.28cm)의 사진을 나타낸다. 도 9B는 2주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 0.28cm)을 나타내고, 이것은 물집화에서의 상당한 감소와 존재하는 과립화로 3개의 작은 침식을 나타낸다. 도 9C는 8주차, 1일째에서 상기 표적 병변 (측정 0.25cm)이 거의 완전히 재-상피화된 것을 나타낸다. 이들 사진에서 환자는 EB 단순, 다우링-미에라형 하위유형을 가졌다.
도 10A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에 일부 과립화가 있는 주요 물집이 있는 내측 하퇴 샤프트 상의 표적 병변 (측정 36.96cm)의 사진을 나타낸다. 도 10B는 건조 패치로 물집화에서의 감소와 과립화에서의 증가를 갖는, 2주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 4cm)의 사진을 나타낸다. 10C는 단지 흉터가 존재하는 8주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 0cm)을 나타낸다. 이들 사진에서 환자는 접합 EB, 비-헤를리츠형 하위유형을 가졌다.
도 11A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에 경계 주위에 과립화와 함께 상당한 삼출물 및 혈액을 나타내는 우상측 복부 상의 표적 병변 (측정 21.76cm)의 사진을 나타낸다. 도 11B는 경계 주위에 크게 증가된 과립화를 갖는, 2주차, 1일째에 상기 표적 병변 (측정 15.19cm)을 도시한다. 이들 사진에서 환자는 열성, 퇴행성 EB를 갖는다.
도 12A는 CoQ10 크림의 투여 이전 1주차, 1일째에서 전측 우하측 다리 상의 몇 개의 과립화된 침식을 갖는 표적 병변 (측정 20.75cm)의 사진을 나타낸다. 도 12B는 침식의 수에서 감소와 상당한 재상피화를 갖는 1주차, 3일째에 상기 표적 병변 (측정 14.4cm)을 나타낸다. 도 12C는 침식의 수에서 추가의 감소와 재상피화에서의 증가를 갖는 8주차, 1일째에서 상기 표적 병변을 나타낸다. 이들 사진에서 환자는 접합 EB를 가졌다.
도 13A-D는 흡인 물집 CELLUTOME 시스템으로 상처를 입힌 후 48 시간에서 촬영한 피부검사 이미지를 나타낸다. 치료되지 않은 상처 (13A, 13C)에서는 확산 홍반이 관측되는 반면, 치료된 상처 (13B, 13D)에는 작은 또는 비 적열 상태가 존재하였다.
도 14A는 1주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타내고, 도 14B는 8주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타낸다. 확산 염증 세포 및 비조직화된 콜라겐 다발 (도 14A)은 1주차에 존재하는 반면에 염증 세포, 조직화된 콜라겐 다발 및 다양한 각질세포는 8주차에는 거의 관찰되지 않았다 (도 14B).
도 15A는 1주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타내고, 도 15B는 8주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타낸다. 과립 조직은 8주차에서 큰 각질세포로 상처를 덮고 있고 (도 15B), 반면에 과립 조직을 갖는 일부 영역의 염증 세포는 1주차에서 관찰된다 (도 15A).
도 16A는 1주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타내고, 도 16B는 8주차에 촬영한 RCM 이미지를 나타낸다. 더 두꺼운 콜라겐 다발은 8주차에 존재하고 (도 16B), 반면에 얇은 콜라겐 다발은 1주차에 존재한다 (도 16A).
현재, 임의의 형태의 EB에 대해 특이적 입증된 치료법은 없다. 모든 유형의 EB는 상처를 치료하고 회복하는 능력을 가진 치료적 양식의 사용을 포함하여 적극적 관리를 요하는 피부의 지속적인 물집화 및 상처화를 특징으로 한다. EB 상처는 상처 치유와 연관된 전형적인 단계를 통해 진행되지 않는 만성적이고 치유하기 어려운 상처이다 (Pope 등, 2013). 전형적인 상처는: 1) 지혈, 2) 염증, 3) 증식, 및 4) 리모델링의 4단계 치유를 통해 진행된다. (Guo, 등, 2010). EB에서, 염증성 단계는 종종 다음 치유 단계를 거치지 않고 장기적으로 된다. 증식성 단계는 감염, 영양실조 및 조직 산소화 상태에 의해 야기된 감소된 대사 활성, 그리고 또한 코르티코스테로이드와 같은 질환의 증상 치료에 전형적으로 사용되는 약물에 의해 손상될 수 있다 (Marinkovich 등, 2014). EB의 리모델링이 손상되어 중증 흉터를 야기하는 비정상적인 상처 수축을 초래할 수 있다. 상처 봉합 및 치유와 관련된 주요 세포 유형 예컨대 각질형성세포, 섬유모세포, 및 내피성 세포에서 미토콘드리아 기능을 표적으로 하는 것은 개선된 상처 치유를 수행하는 데 중요한 기전인 것으로 제안되었다. 미토콘드리아 대사는 상처 회복을 위한 에너지를 제공하고, 반응성 산소 종의 생성을 통해 각질형성세포 분화를 조절하고 상처 치유의 과정에 대해 중심 유전자의 발현에 영향을 미친다. (Feichtinger, 등, 2014).
본 발명은 국소적으로 적용된 조효소 Q10이 EB를 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 일 구현예에서, 국소적으로 적용된 조효소 Q10은 EB가 있는 환자의 물집화 및/또는 상처를 치료하기 위해 사용될 수 있다. EB가 있는 환자는 피부의 구조 및 기능성 단백질의 발현 및/또는 활성의 결함 및/또는 결핍을 특징으로 한다. 특히, 특정 구현예에서, 본 발명은 피부에서 하나 이상의 구조 단백질, 예를 들어 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민, 인테그린 및 라미닌의 발현이 변경되는 EB 대상체의 특정 모집단의 치료 방법을 제공한다. EB가 있는 대상체의 피부는 이들 구조 단백질의 발현 및/또는 활성에서 손상되기 때문에, 상처의 치유 과정, 예를 들어 피부 물집은 EB를 앓고 있는 대상체에서 독특하다. 다양한 기관에서의 상피성 조직에 대한 쇠약하게 하는 손상 외에도, EB가 있는 환자는 성장 지연, 빈혈, 근육 이상증 및 손발의 기형을 포함한 다른 합병증을 경험한다. 그러나, EB가 있는 성인에서 이환율과 사망률의 원인은 악성종양의 발병률과 관련이 있으며, 그 중 피부 편평상피 세포 암종 (cSCC)이 가장 중요하다. 본 발명은 또한 국소적으로 적용된 조효소 Q10 (CoQ10)이 EB가 있는 환자에서 cSCC를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다는 놀라운 발견을 보고한다.
몇 개의 구조 단백질 예컨대 섬유모세포 및 각질형성세포에서 콜라겐, 플렉틴, 라미닌, 비멘틴, 아넥신, KRT13, KRT14 및 KRT17의 발현을 증가시키는 것으로 실증된 본 발명의 조효소 Q10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여. 또한, CoQ10의 국소 적용은 염증성 사이토카인 (IL6)의 상향 조절을 차단하고 SCC 세포의 증식을 감소시키는 것으로 나타났다.
1. 정의
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 용어는 하기 제공된 의미를 가지며, 일반적으로 용어가 본 발명의 당해 분야의 숙련가에게 갖는 것과 동일한 의미와 일치한다. 종사자들은 본 기술의 정의 및 용어에 대해 특히 Sambrook 등 (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Second Edition), Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y. 및 Ausubel F M 등 (1993) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y.에 대해 지향된다. 본 발명은 이들이 다변할 수 있기 때문에 기재된 특정한 방법론, 프로토콜 및 시약에 제한되지 않는 것으로 이해해야 한다.
관사 "a" 및 "an"은 본 명세서에서 물품의 문법적 대상 중 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "포함하는"은 본 명세서에서 "비제한적으로 포함하는"이라는 어구를 의미하고 이와 교환가능하게 사용된다.
용어 "또는"은 본 명세서에서 문맥상 분명하게 달리 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하고 이와 교환가능하게 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물, 바람직하게는 포유동물을 의미할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "제제" 또는 "추가 제제"는 수포성 표피박리증 및/또는 EB와 연관된 상태 또는 증상, 예컨대 통증, 염증, 혈액 손실, 상처 치유, 및 기타 동종의 것을 치료하는데 유용할 수 있는 화합물 또는 조성물을 의미한다. "제제" 및 "추가 제제"는 EB와 연관된 질환 및 장애, 예컨대 편평상피 세포 암종 (SCC), 빈혈, 및 기타 동종의 것의 치료를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료", "치료하는", 및 기타 동종의 것은 일반적으로 EB와 연관되거나 EB에 의해 야기되는 임의의 증상에서의 개선을 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "치료"는 CoQ10 조성물의 투여 후 하기 중 하나 이상을 경험하는 대상체를 지칭할 수 있다: EB와 연관된 통증에서의 감소, EB와 연관된 염증에서의 감소, 물집 및/또는 상처 형성에서의 감소, 물집 및/또는 상처의 치유 속도의 증가, 상처 봉합 속도에서의 증가, 피부 완전성에서의 증가 (즉, 기계적 또는 환경적 스트레스로 인한 인열 또는 물집화의 가능성에서의 감소), 만성 물집 수 및/또는 상처의 감소, EB 증상을 제어하기 위해 요구된 수반되는 약물의 수에서의 감소, 및 감염될 물집의 수 및/또는 상처에서의 감소, 등. 이들 증상 중 어느 것의 개선은 당업계에서 알려진 표준 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다. 질환의 방법에 의해 치료되는 대상체의 모집단은 임의의 형태의 EB를 앓고 있는 대상체를 포함한다. EB는 유전적 병태이므로, "치료하는 것"은 치료적 조치를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하는"은 질환 또는 장애를 전체적으로 또는 부분적으로 예방하거나 그 발병 또는 진행을 늦추는 것을 지칭하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 예방하는 것은 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 지칭한다: (a) 질환 또는 장애의 중증도의 진행속도를 감소시키거나 늦추는 것; 및 (b) 일반적으로 EB 환자의 하위-모집단의 평균 발병 시간에 비교하여, 질환 또는 장애의 전개를 예방하거나 지연시키는 것.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 기간"은 대상체가 CoQ10 조성물을 특정 물집, 상처 및/또는 온전한 피부에 투여하는 시간의 양을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 치료 기간은 물집 및/또는 상처가 치유 및 해결되는 데 필요한 기간이어야 한다. 전형적으로, 치료 기간은 약 1 내지 약 12주 지속될 것이나, 특정 물집 및/또는 상처에 대해서는 더 길 수 있다. EB는 치료가 없는 유전적 병태이므로, EB를 앓고 있는 대상체는 언제든지 새로운 물집 및/또는 상처가 나타날 수 있으며, 이들 중 어떤 것은 표준 치료 방식으로 치료되는 경우 만성적일 수 있다. 대상체는 임의의 주어진 시간에 본 발명의 CoQ10 조성물의 투여를 요구하는 다중 물집 및/또는 상처를 가질 수 있으며, 치료 시작 날짜 및 치료 종료 날짜가 각각의 환부에 대해 일치하지 않을 수 있음이 구상된다. 추가로, 예방적 용도를 위해, 본 발명의 CoQ10 조성물의 투여를 위한 치료 기간은 신중한 종점을 갖지 않을 수 있지만, 대상체의 치료를 감독하는 의사에 의해 결정될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 CoQ10 조성물과 관련하여 용어 "치료 유효량"은 원하는 생물학적, 제약학적 또는 치료적 결과를 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환 또는 장애의 징후 또는 증상의 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 결과는 상처 봉합의 백분율 증가, 치유 시간의 단축, 치유 품질의 개선, 표피 갭 거리에서의 감소 및/또는 피부 완전성의 개선을 포함한, 물집 및/또는 상처 치유의 촉진 및/또는 개선을 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "피부 물집화", "피부 물집" 또는 "물집"은 피부의 상부층 (표피층 및 진피층)에 특정 유형의 상처를 지칭하기 위한 것이다. EB에서, 경미한 외상, 마찰 또는 열이 피부에 적용될 때 하나 이상의 피부 물집이 형성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "상처"는 절단, 타격 또는 다른 충격, 전형적으로 피부가 절단 또는 파손되는 것에 의해 야기되는 생체 조직에 대한 손상을 지칭하기 위한 것이다. 동의어에는 피부의 "병변", "인열", "개시" 및/또는 "절단"을 포함한다.
EB의 유형에 따라, 피부 물집 및/또는 상처는 (1) 표피의 기저층 내의 피부 절단, (2) 표피와 진피 사이의 중요한 경계면인, 기저막 구역의 투명판 수준에서 발생하는 피부 및 점막 절단, 및/또는 (3) 고착 원섬유의 수준에서 진피 내에서, 치밀판 아래의 절단으로 인해 형성될 수 있다. 임의의 물집 및/또는 상처는 급성 또는 만성일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "온전한 피부"는 그 안에 물집 및/또는 상처가 없는 피부를 지칭한다. 특정 구현예에서, 온전한 피부는 표피의 기저층 내에 피부 절단이 없는 피부 또는 기저막 구역의 투명판 수준에서 절단이 없는 피부 또는 치밀판 아래에서 절단이 없는 피부를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "구조 단백질"은 피부의 상피성 완전성을 유지하는 단백질을 지칭하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 구조 단백질은 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민, 인테그린 및 라미닌일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 구조 단백질은 결함 또는 결핍이 수포성 표피박리증과 연관되거나 또는 인과관계가 있는 단백질이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "기능성 단백질"은 피부의 완전성을 유지 또는 재-확립 (예를 들어, 치유)하는 데 필수적인 활성을 갖는 단백질을 지칭하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 기능성 단백질은 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민, 인테그린 및 라미닌일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 기능성 단백질은 결함 또는 결핍이 수포성 표피박리증과 연관되거나 또는 인과관계가 있는 단백질이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "발현"은 폴리펩타이드가 DNA로부터 생성되는 과정을 지칭하기 위한 것이다. 본 과정은 유전자의 mRNA로의 전사 및 이 mRNA의 폴리펩타이드로의 번역을 포함한다. 사용된 문맥에 따라, "발현"은 RNA, 단백질 또는 둘 모두의 생성을 지칭할 수 있다.
용어들 "유전자의 발현 수준" 또는 "유전자 발현 수준"은 세포 내 유전자에 의해 인코딩된, mRNA뿐만 아니라 사전-mRNA 발생기 전사체(들), 전사체 처리 중간체, 성숙 mRNA(들) 및 분해 생성물의 수준, 또는 단백질의 수준을 지칭하기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절"은 반응의 상향조절 (즉, 활성화 또는 자극) 또는 하향조절 (즉, 억제 또는 억제), 또는 그 두 가지가 결합되거나 분리된 것을 지칭하기 위한 것이다. "조절제"는 조절하는 화합물 또는 분자이고, 예를 들어, 효능제, 길항제, 활성제, 자극인자, 억제제, 또는 억압제일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "변경"은 증가 또는 감소를 지칭하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 변경은 단백질 발현에서의 증가 또는 감소를 지칭한다. 다른 구현예에서, 변경은 유전자 발현에서의 증가 또는 감소를 지칭한다.
이제 본 발명의 바람직한 구현예들을 상세하게 참조할 것이다. 본 발명은 바람직한 구현예와 공조하여 기재될 것이지만, 본 발명을 그러한 바람직한 구현예로 한정하려는 것은 아님을 이해할 것이다. 반대로, 첨부된 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 대안, 변형, 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
2. 약제학적 조성물 및 약제학적 투여
A. 조효소 Q10
용어들 "조효소 Q",및 "CoQ10"은 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. CoQ10은 하기 구조를 갖는다:
여기서 x는 10이다. CoQ10은 유비퀴논 또는 유비데카레논으로도 알려져 있는 완전하게 산화된 버전, 세비퀴논 또는 유비세미퀴논으로도 알려져 있는 부분적으로 산화된 버전, 또는 유비퀴놀으로도 알려져 있는 완전하게 환원된 버전; 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 CoQ10 화합물은 유비데카레논이다.
CoQ10은 기술적으로 인식되고 국제공개 번호 WO 2005/069916 (출원 번호 PCT/US2005/001581), WO 2008/116135 (출원 번호 PCT/US08/57786), WO2010/132507 (출원 번호 PCT/US2010/034453), WO 2011/112900 (출원 번호 PCT/US2011/028042), 및 WO2012/174559 (출원 번호 PCT/US2012/043001)에서 추가로 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 명시적으로 본 명세서에 참고로 편입된다. CoQ10은 진핵 세포의 미토콘드리아 전자 전달계에 존재하는 일련의 폴리프레닐 2,3-디메톡시-5-메틸벤조퀴논 (유비퀴논) 중 하나이다. 인간 세포는 CoQ10을 독점적으로 생성하고 이것은 간 및 심장과 같이 높은 에너지 요건을 갖는 기관에서 최고 수준으로, 세포 및 모든 인간 세포의 미토콘드리아 막에서 발견된다.
B. 조성물
바람직한 구현예에서, 투여 경로는 국소이다. 관련된 구현예에서, 본 조성물은 국소 투여를 위한 연고, 크림, 에멀션, 로션 및 겔로 구성된 군으로부터 선택된 제제이다. 이 구현예의 일 양태에서, CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 국소 크림이다.
조효소 Q10을 포함하는 조성물은 물집 및/또는 상처 부위, 물집 및/또는 상처의 일부 또는 모두를 함유하는 피부의 영역, 온전한 피부 또는 물집 및/또는 상처 부위 및 온전한 피부, 예를 들어, 물집 및/또는 상처를 직접적으로 둘러싸는 온전한 피부를 포함한 전체 피부 표면에 적용될 수 있다. 특정 예시적인 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 피부 상의 물집 및/또는 상처에 적용된다. 다른 예시적인 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 온전한 피부에 적용된다. 특정 구현예에서, CoQ10 조성물은 물집 및/또는 상처의 각각의 규칙적 드레싱 교환 후에 적용된다.
약제학적 제형으로 활성 성분, 즉 CoQ10이 존재하는 것이 바람직하다. 활성 성분은 국소 투여를 위해, 최종 생성물에서의 제형 중 중량으로 약 0.001% 내지 약 20% w/w로 포함될 수 있지만, 제형 중 30% w/w 만큼 많이, 바람직하게는 약 1% 내지 약 20% w/w로 포함될 수 있다. 본 발명의 국소 제형은 이들에 하나 이상의 허용가능한 담체(들) 및 선택적으로 임의의 다른 치료적 성분(들)과 함께 활성 성분을 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립가능하고 이들의 수령체에 유해하지 않다는 관점에서 "허용가능"하여야 한다.
관심 있는 장애를 나타내는 대상체, 예를 들어 수포성 표피박리증이 있는 대상체를 치료함에 있어서, 이와 같은 제제 또는 제제들의 치료적으로 효과적인 용량이 투여된다. 치료적으로 효과적인 용량은 대상체에서 증상의 개선 또는 생존의 연장을 초래하는 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명에 따른 크림은 외부 적용을 위한 활성 성분의 반-고체 제형이다. 이들은 미세하게-분할된 또는 분말화된 형태에서 활성 성분을 단독으로 또는 용액에서 또는 수성 또는 비-수성 유체에서의 현탁액에서, 기름투성이 또는 비-기름투성이 베이스로 적합한 기계장치의 도움으로 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 본 베이스는 탄화수소 예컨대 경질, 연질 또는 유동 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점액; 천연 기원의 오일 예컨대 아몬드, 옥수수, 아라키스, 캐스터 또는 올리브 오일; 양모 지방 또는 그것의 유도체, 또는 알코올 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔과 함께 지방산 예컨대 스테아르산 또는 올레산을 포함할 수 있다. 제형은 임의의 적합한 계면 활성제 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면 활성제 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 합체할 수 있다. 현탁화제 예컨대 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질 예컨대 실리카계 실리카, 및 다른 성분 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 유효량의 조효소 Q10을 대상체에게 국소적으로 투여함에 의해 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증을 치료하는 방법이 제공된다. 이 구현예의 일 양태에서, 상기 대상체는 표적 피부 조직, 예를 들어 피부 물집, 상처, 또는 온전한 피부에 피부의 제곱 센티미터당 약 0.01 내지 약 0.5 밀리그램의 조효소 Q10의 범위에서 조효소 Q10의 국소 용량이 투여된다. 일 구현예에서, 조효소 Q10은 표적 조직, 예를 들어 피부 물집, 상처 또는 온전한 피부에 피부의 제곱 센티미터당 약 0.09 내지 약 0.15 mg CoQ10의 범위로 적용된다. 다양한 구현예에서, 조효소 Q10은 표적 조직, 예를 들어 피부 물집, 상처 또는 온전한 피부에 피부의 제곱 센티미터당 약 0.001 내지 약 5.0, 약 0.005 내지 약 1.0, 약 0.005 내지 약 0.5, 약 0.01 내지 약 0.5, 약 0.025 내지 약 0.5, 약 0.05 내지 약 0.4, 약 0.05 내지 약 0.30, 약 0.10 내지 약 0.25, 또는 약 0.10 내지 0.20 mg CoQ10의 범위로 적용된다. 다른 구현예에서, 조효소 Q10은 표적 조직, 예를 들어 피부 물집, 상처 또는 온전한 피부에 피부의 제곱 센티미터당 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.40, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49 또는 0.5 mg CoQ10의 용량으로 적용된다. 일 구현예에서, 조효소 Q10은 표적 조직에 피부의 제곱 센티미터당 약 0.12 mg CoQ10의 용량으로 적용된다. 상한 또는 하한으로 이들 값 중 임의의 하나를 갖는 범위, 예를 들어, 피부의 제곱 센티미터당 약 0.03 내지 약 0.12, 약 0.05 내지 약 0.15, 약 0.1 내지 약 0.20, 또는 약 0.32 내지 약 0.49 mg CoQ10은 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 조효소 Q10은 CoQ10 크림의 형태로 투여되고, 여기서 상기 CoQ10 크림은 약 0.1% 내지 25% 사이의 조효소 Q10을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 CoQ10 크림은 약 0.1%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 20%, 20.5%, 21%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24%, 24.5%, 또는 25%의 조효소 Q10을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 조효소 Q10은 CoQ10 크림의 형태로 투여되고, 여기서 상기 CoQ10 크림은 약 1% 내지 5% 사이의 조효소 Q10을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 CoQ10 크림은 약 3%의 조효소 Q10을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 CoQ10 크림은 약 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% 또는 5%의 조효소 Q10을 포함한다. 상기 구현예의 다양한 양태에서, 상기 CoQ10 크림은 피부의 제곱 센티미터당 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 또는 10 밀리그램의 CoQ10 크림의 투약량으로 투여된다. 상한 또는 하한으로 이들 값 중 임의의 하나를 갖는 범위, 예를 들어, 피부의 제곱 센티미터당 약 0.5 및 약 5.0, 약 1.5 및 2.5, 또는 약 2.5 및 5.5 mg CoQ10 크림은 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양태는 6주 또는 그 초과의 치료 기간 동안 24 시간당 1회 이상 조효소 Q10이 국소적으로 적용된 경우 치료가 발생하도록 대상체에게 조효소 Q10을 국소적으로 투여함에 의해, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 양태에서, CoQ10 크림은 약 1 내지 약 12 주 치료 기간 동안 24 시간마다 2회 적용된다. 본 발명의 특정 양태에서, CoQ10 크림은 약 1 내지 약 12 주 치료 기간 동안 24 시간마다 1회 적용된다. 본 발명의 특정 양태에서, CoQ10 크림은 약 1 내지 약 12 주 치료 기간 동안 48 시간마다 1회 투여된다. 본 발명의 특정 양태에서, CoQ10 크림은 약 1 내지 약 12 주 치료 기간 동안 매주 2회 투여된다. 본 발명의 하나의 구현예는 대상체의 치료가 약 4주의 치료 기간 동안 유효량의 CoQ10의 투여 후 적어도 약 70%까지 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 크기의 감소를 초래하는, 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)을 치료하는 방법이다. 본 발명의 하나의 구현예는 대상체의 치료가 약 4 내지 약 8주의 치료 기간 동안 유효량의 CoQ10의 투여 후 적어도 약 20% 내지 80%까지 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 크기의 감소를 초래하는, 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)을 치료하는 방법이다. 상기 구현예의 일 양태에서, 물집 및/또는 상처 크기에서의 감소는 바로 아래 기재된 임의의 치료 기간 동안 약 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 31%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 또는 80%이다.
본 발명의 임의의 전술한 양태에서, 치료의 기간은 전형적으로 2 내지 12주 또는 물집 및/또는 상처가 치유될 때까지 일 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 치료 기간은 약 1주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 2주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 3주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 4주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 5주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 6주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 7주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 8주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 9주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 10주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 11주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 약 12주이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 표적 병변이 충분히 치유될때 까지이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 기간은 EB를 앓고 있는 대상체가 본 발명의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물로 치료를 필요로 하는 습관적인 물집 및/또는 상처를 가지므로, 만성적이다 (분별력 있는 종점이 없음).
본 발명의 바람직한 구현예들에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 피부 상의 물집에 적용된다. 다른 본 발명의 구현예들에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 온전한 피부에 적용된다. 본 발명의 일 양태에서, 약제학적 조성물은, 그 전체 내용이 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입되는 국제공개 번호 WO2008/116135에 기재된 CoQ10 3% 크림이다.
C. 병용 요법
특정 구현예에서, CoQ10 및/또는 그것의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 다른 치료제와 병용 요법으로 사용될 수 있다. CoQ10 및/또는 그것의 약제학적 조성물 및 다른 치료제는 추가적으로 또는, 더 바람직하게는, 상승작용으로 작용할 수 있다. 일 구현예에서, CoQ10 및/또는 그것의 약제학적 조성물은 또 다른 치료제의 투여와 동반하여 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 및/또는 그것의 약제학적 조성물은 또 다른 치료제의 투여 이전에 또는 이후에 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법에 사용하기 위한 추가 제제는 통증 및 가려움을 제어하고 합병증 예컨대 수포성 표피박리증에서의 감염을 해결할 수 있는 제제이다. 특정 예시적인 추가 제제는 혈관확장제, 혈관수축제, 고혈압 제제, 항균제, 항생제, 산화방지제, 항진균제, 비-스테로이드 항-염증제, 스테로이드 제제, 및 마취제를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 병용 요법에서 사용하기 위한 추가 제제는 생물 제제이다. 생물 제제는 생물학적 시스템, 예를 들어, 유기체, 세포, 또는 재조합 시스템의 생성물이다. 이러한 생물 제제의 예는 핵산 분자 (예를 들어, 안티센스 핵산 분자), 인터페론, 인터류킨, 콜로니-자극 인자, 항체, 예를 들어, 단클론성 항체, 항-혈관신생 제제, 및 사이토카인을 포함한다. 예시적인 생물 제제는 아래에 더 상세히 논의되고, 일반적으로, 예를 들어: 호르몬, 호르몬 유사체, 및 호르몬 복합체, 예를 들어, 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체, 프로게스테론, 프로게스테론 유사체 및 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코스테로이드, 항에스트로겐, 안티안드로겐, 안티테스토스테론, 부신 스테로이드 억제제, 및 항-황반화 호르몬; 및 효소, 단백질, 펩타이드, 다클론성 및/또는 단클론성 항체, 예컨대 인터류킨, 인터페론, 집락 자극 인자, 등을 포함한 다양한 부류에 속한다.
1 초과 추가 제제, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개가 CoQ10과 조합하여 투여될 수 있다는 것에 유의해야 한다. 예를 들어, 일 구현예에서 2개의 추가 제제가 CoQ10과 조합하여 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화학치료제, 생물 제제, 및 CoQ10이 투여될 수 있다.
다양한 형태의 생물 제제가 사용될 수 있다. 이들은, 비제한적으로, 표적 부위에 투여될 때 생물학적으로 활성화되는, 대용형 분자, 미충전된 분자, 분자 복합체, 염, 에테르, 에스테르, 아미드, 및 동종의 것과 같은 형태를 포함한다.
3. 치료 방법
본 발명은 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질, 예컨대, 비제한적으로 a 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민, 인테그린 및 라미닌이 EB가 있는 대상체의 피부에서 결함있다는 놀라운 발견에 기초한다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 EB 대상체의 피부에서 결함이 있는 하나 이상의 구조 또는 기능성 단백질의 발현 및/또는 활성을 증가시킴으로써 EB가 있는 대상체에서 물집 및/또는 상처를 치료하는 것을 목표로 한다.
A. 수포성
표피박리증
수포성 표피박리증 (EB)은 사소한 기계적 외상, 마찰, 또는 열이 피부에 적용될 때 물집 및/또는 상처 형성을 특징으로 하는 만성 유전적 물집화 피부 장애이다. EB가 있는 대상체의 피부는 EB가 없는 대상체의 피부에 비교해 극단적인 피부 취약성을 특징으로 한다. EB를 가진 사람들의 피부는 매우 취약해서 사소한 마찰 또는 열 및 습도와 같은 환경 조건조차도 물집화 및/또는 상처를 유발할 수 있다. EB에는 넓은 범위의 중증도가 있다: 가장 가벼운 형태는 국소화된 EB 단순으로, 증상은 발과 손에 주로 물집화를 포함하지만 다른 형태, 현저히는 열성 퇴행성 EB (RDEB) 및 접합 EB는 보다 광범위한 피부 및 점막 관여, 전신 합병증, 미관손상, 및 종종 심하게 제한된 기대 수명을 특징으로 한다. 평생 동안 만성 상처와 감염이 발생하는 경향이 있는 보다 중증 형태의 이들 EB를 가진 사람이 있다 (Pope 등, 2013).
1962년에 Pearson은 투과 전자 현미경검사 (TEM)의 발견에 기초하여 EB에 대한 정교한 분류 시스템을 제안했다 (Pearson RW., 1962). 자발적으로 또는 경미한 외상 후 EB 피부에서 쪼개짐을 전개하는 초구조적 수준에 따라, 그는 EB를 3가지 주요 유형: 표피용해성 (EB 단순; EBS), 루시도용해성 (접합 EB; JEB) 및 피부용해성 (퇴행성 EB; DEB)으로 분류했다.
진전된 진단 기술 예컨대 면역형광 항원 맵핑 (IFM) 또는 투과 전자 현미경검사 (TEM)가 또한 EB를 진단하고 분류하기 위해 이용될 수 있다. TEM의 주요 이점은 그것이 초-구조적 이상을 시각화하고 특이적 표피 각질형성세포-기저막 구역 (BMZ) 구조 결손의 반정량적 평가를 제공할 수 있다는 것이다. (McMillan, 1998). TEM은 온건한 DEB 또는 EBS가 있는 환자에게 특히 유용할 수 있으며; 이들 경우에 IFM이 정상일 수 있지만, TEM은 고착 원섬유 또는 중간 필라멘트의 형태적 비정상을 나타낸다. 때때로 IFM 샘플에서 찢어짐이 보이지 않을 수도 있지만, TEM은 초구조적 찢어짐을 나타낼 수 있다. 킨들러 증후군에서 나타낸 바와 같이 다중 절단은 TEM에 의해서만 인식될 수 있다. IFM의 진단 정확성은 TEM의 것과 유사하며 수행 및 해석 둘 모두를 더 간단하고 더 빠르게 하는 이점이 있다. 또한, 특이적 단클론성 항체를 사용함으로써, IFM은 EB의 주요 아형뿐만 아니라 가장 공산이 큰 돌연변이된 구조 단백질에 대한 상당한 통찰력을 제공할 수 있다 (Fine 등, 2008). 최근 연구는 또한 초기 3개월 융모막 융모 생검을 연구함에 의해 특정 유형의 중증 EB의 태아기 진단에서 IFM의 유용성을 보여 주었다 (D' Alessio 등, 2008).
수포성 표피박리증 단순 (EBS): EB 단순의 가장 보편적인 유형은 표피의 기저층 내에 피부 절단을 갖는 국소화된 EB 단순이다. 물집은 일반적으로 손바닥과 발바닥에 있으며 열과 마찰에 의해 악화된다. 유전은 온건한 질환을 갖는 상염색체 우성이다. 돌연변이는 케라틴 5 또는 14에 존재한다. 덜 일반적일 뿐만 아니라 상염색체 우성 유형인 다우링-미에라형은 진주와 같은 배열의 끈을 갖는 클러스터링된 원위 물집이 특징이다. 비록 동통성 각화증은 시간이 지나면서 현저하지만, 환자의 증상은 나이가 들어감에 따라 덜 심각해지는 경향이 있다. EBS의 사례에서, 모든 항체는 물집의 바닥에서 발견된다. 추가의 EBS-특이적 항체 (예를 들어, 케라틴 5 및 14의 경우, 플렉틴 및 α6β4 인테그린)가 이용될 수 있으며; 일반적으로, 환자가 케라틴 14 염색을 가지지 않을 수 있을 때 상염색체 열성 EBS를 제외하고 단백질의 발현은 정상이다 (Yiasemides E 등, 2008).
접합 EB ( JEB ): 피부 및 점막 절단은 피부, 안구, 기관지, 위장, 비뇨생식기 및 신장 시스템의 주변주위 영역을 포함하여 기저막 구역의 투명판 수준에서 발생한다. 유전의 방식은 일반적으로 콜라겐 XVII, α6β4 인테그린 또는 라미닌 332를 인코딩하는 유전자에 돌연변이가 있는 상염색체 열성이다. 대개의 경우 생후 첫 1 내지 2년에서 사망하는, 헤를리츠형은 가장 중중 (입주위 부위, 손톱 주변 및 기저귀를 찬 기저귀 부위에 무성한 과립화)이다. 비-헤를리츠형은 종종 유아기에서 중증이지만, 기대 수명은 상당히 길다. JEB의 주요 표적 단백질은 XVII 콜라겐 (BP180 또는 BPAG2) 및 라미닌 332 (이전에 라미닌 5)이다. 콜라겐 XVII은 갈라진 피부의 지붕에서 발현되는 반면 다른 항체는 물집의 마루 상에서 보인다. 라미닌 332의 3개의 폴리펩타이드 사슬을 인코딩하는 유전자 중 하나에서 돌연변이에 의해 야기된, JEB (JEB-H)의 중증 헤를리츠형에서, 이 단백질의 발현이 부재거나 현저하게 감소된다. 비-헤를리츠형 JEB (JEB-nH)의 사례에서 라미닌 332의 염색이 감소된다. 콜라겐 XVII 돌연변이가있는 사례에서, 라미닌 332의 정상 발현으로 BMZ에서 콜라겐의 발현의 현저한 감소 또는 부재가 있다. 유문 폐쇄증이 있는 JEB에서, α6 및 β4 인테그린 서브유닛에 대한 염색이 감소되거나 부재한다 (Pohla-Gubo G. 등, 2010). 모든 형태의 JEB에서 유형 IV 콜라겐 염색은 물집 마루에 국재화된다.
퇴행성 EB (DEB): 이러한 유형의 EB는 유형 VII 콜라겐 유전자에서의 돌연변이에 기인한 고착 원섬유의 수준에서 진피 내에 치밀판 아래에 절단을 포함한다. 모든 DEB 아형은 고착 원섬유의 주성분인 유형 VII 콜라겐에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 절단의 수준은 물집의 지붕에서 보이는 콜라겐 XVII 및 라미닌 332 염색으로 하부치밀층에서 발생한다. 중증 일반화된 열성 DEB (RDEB)를 가진 환자에서, IFM은 유형 VII 콜라겐이 부재이거나 거의 검출할 수 없음을 보여준다. 이들 경우에, 유형 IV 콜라겐의 면역염색은 지붕에서 발생하며 DEB를 확인하기 위해 피부용해성 물집화를 나타낸다. DEB의 다른 일반화된 또는 국소화된 아형은 유형 VII 콜라겐의 감소된 또는 정상 발현을 나타낼 수 있다 (Pohla-Gubo G. 등, 2010; Cepeda-Valdes R, 등, 2010). 상염색체 우성 형태는 두 번째로 가장 흔한 EB 유형이며, 환자는 발가락, 무릎, 손가락 및 팔꿈치와 같이 울퉁불퉁하거나 부딪치기 쉬운 부위에 물집이 존재한다. 상염색체 열성 형태는 일반적으로 발가락과 손가락이 융합되는, 출생과 가성신경으로부터의 물집으로, 일반적으로 더 쇠약하게 된다. 이 형태는 평생 동안 만성 상처와 30대 내지 40대에서 공격적인 편평상피 세포 암종의 전개와 연관된다. 그들이 50대 중반에 이르면, 개체의 90%가 편평상피 세포 암을 앓았을 것이다.
킨들러 증후군: 이 드문 형태의 EB는 상기에 설명된 3가지 수준 중 어느 하나에서의 절단을 초래할 수 있다. 초기 소아기에서 물집은 서서히 흉터, 각화증 (두꺼운 손바닥 및 발바닥), 다형피부증 (저색소침착 및 과색소침착, 모세혈관확장증, 및 위축증), 및 광감성에 의해 대체된다. 이것은 초점 접촉에서 기저층 각질형성 세포 접착에 관여하는 킨들린 1을 인코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기된다. BMZ 항체의 표준 패널을 사용한 IFM은 염색 강도에서의 임의의 감소 또는 주요 변화도 나타내지 않지만 유형 IV 및 VII 콜라겐 항체는 진피-표피 접합부에서 광범위하고 망상의 염색을 나타낼 수 있다. 킨들린-1에 대한 신규한, 다클론성 항체로 정상 피부의 라벨링은 표피에서, 특히 임의의 진피 변경없이 기저 각질형성세포에서 그리고 진피-표피 접합부를 따라 밝은 염색을 나타낸다. 그에 반해서, 킨들러 증후군 피부에서는 표피에 현저한 감소 및 일부 경우에, 염색의 완전한 부재가 있다 (Ashton GH. 2004).
피부 기저막 구역의 구조는 도 6에 도시되어 있다.
B.
EB
상처 치유
염증성 단계는 정상적인 상처 치유의 첫 단계이며 외상 직후에 발생한다. 상처 치유의 첫 단계는 혈액 응고의 형성을 포함한다. 이것은 그런 다음 국소화된 홍반, 부종 및 압통이 특징으로 되는 염증이 이어진다. 이 상처의 염증이 해결되면, 상처 치유의 증식성 단계가 시작된다. 이것은 세포 증식, 섬유모세포 증식, 및 표피 세포 분열이 일어나는 곳이다. 이 단계 동안에, 새로운 혈관이 형성되고 육아조직이 서서히 상처를 채운다. 일단 상처가 육아조직으로 채워지면, 이것을 막기 위해 상처의 경계를 따라 표피 세포 이동이 일어난다. 상처 치유의 마지막 단계인 리모델링 단계는 표피 세포 이동이 일단 완료되면 시작한다. 이 단계 동안, 반흔 조직이 형성되고, 성숙하고, 강화하고, 서서히 얇아지고, 연화하고 그리고 손상되지 않은 피부와 혼합한다 (Schober-Flores, 2003).
EB 환자의 상처 치유 과정은 심하게 손상되어, 치유 단계로 진행하지 않고 장기간 동안 염증성 단계에 남아있는 것이 일반적으로 잘 인정된다 (Schober-Flores, 1999). 치유 과정은 감염, 영양 상태, 조직 산소화 상태 및 코르티코스테로이드와 같은 질환의 증상 치료를 위해 전형적으로 사용된 약물을 포함한 다중 인자에 기인하여 추가로 손상된다 (Marinkovich 등, 2014).
상기에 논의된 바와 같이, EB를 갖는 환자는 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질, 예컨대, 비제한적으로 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민, 인테그린 및 라미닌의 발현 및/또는 활성에 결함을 가져, 피부의 필수적인 특성을 변화시키고 정상적인 방식으로 치유되는 것을 방지한다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 피부에 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하고, 그것에 의해 피부의 구조 완전성을 개선하는, EB를 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성을 개선하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 상기 피부는 구조 및/또는 기능성 단백질에서 결핍을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결핍은 표피 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결핍은 투명판 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결핍은 하부치밀층 구역에 있다. 일 구현예에서, EB는 수포성 표피박리증 단순이다. 또 다른 구현예에서, EB는 접합 수포성 표피박리증이다. 또 다른 추가의 구현예에서, EB는 퇴행성 수포성 표피박리증이다. 또 다른 구현예에서, 상기 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결핍은 단백질 활성 또는 단백질 발현에서의 결핍이다. 또 다른 구현예에서, 활성 또는 발현에서의 결핍은 조직학적 시험, 면역형광 이미지형성 또는 실시간 정량적 PCR에 의해 결정된다. 또 다른 구현예에서, 구조 완전성은 대상체로부터의 피부 생검의 조직학적 시험, 투과 전자 현미경검사 (TEM) 또는 면역형광 염색에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 구조 완전성에서의 개선은 CoQ10으로 치료되지 않은 EB를 앓고 있는 대상체로부터의 피부에 비교하여 CoQ10으로 치료된 EB를 앓고 있는 대상체의 피부에서 형성된 신규한 물집의 수 및/또는 상처를 정량함으로써 결정된다. 물집 및/또는 상처의 사진의 이미지 분석을 사용하여 정량화가 결정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 구조 완전성은 CoQ10으로 치료되지 않은 EB를 앓고 있는 대상체의 피부에 비교하여 CoQ10으로 치료된 EB를 앓고 있는 대상체의 피부 상에서 흡인 물집 테스트를 사용하여 측정된다. 또 다른 구현예에서, CoQ10으로 치료된 피부에서 물집 형성에 대한 시간은 CoQ10으로 치료되지 않은 피부에서 물집 형성에 대한 시간보다 더 크다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상처에 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하고, 그것에 의해 대상체에서 상처를 치료하는, 피부가 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질에서 결핍을 포함하는 대상체에서 상처를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 수포성 표피박리증 (EB)을 앓고 있고, 예를 들어 수포성 표피박리증은 수포성 표피박리증 단순, 접합 수포성 표피박리증, 퇴행성 수포성 표피박리증 또는 킨들러 증후군이다. 일 구현예에서, 구조 또는 기능성 단백질은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민, 인테그린 및 라미닌. 예를 들어, 케라틴 단백질은 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: 케라틴 5 (KRT5), 케라틴 13 (KRT13), 케라틴 14 (KRT14) 및 케라틴 17 (KRT17). 또 다른 구현예에서, 콜라겐 단백질은 콜라겐 XVII 또는 유형 VII 콜라겐으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 라미닌은 라미닌 332이다. 또 다른 구현예에서, 인테그린은 α6β4 인테그린이다. 일 양태에서, CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여는 콜라겐, 플렉틴, 라미닌, 비멘틴, 아넥신, KRT13, KRT14 및/또는 KRT17에서의 증가뿐만 아니라 섬유모세포 및/또는 각질형성세포에서의 증가를 유발시킨다.
특정 구현예에서, 상처를 치료하는 것은 초기 상처 영역에 비교하여 CoQ10으로 치료된 대상체의 상처와 초기 상처 영역에 비교하여 CoQ10으로 치료되지 않은 대상체의 상처의 상처 봉합의 백분율에 의해 결정된다. 예를 들어, 상처 봉합의 백분율은 상처의 사진의 이미지 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 50% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 75% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 85% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 90% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 95% 초과이다. 일 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 50-99% 사이, 예를 들어 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피부 물집에 치료 유효량의 조효소 Q10 (CoQ10)을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하고, 그것에 의해 대상체에서 피부 물집 및/또는 상처의 치유 속도를 증가시키는, EB를 앓고 있는 대상체에서 피부 물집 및/또는 상처의 치유 속도를 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결핍은 표피 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결핍은 투명판 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결핍은 하부치밀층 구역에 있다. 일 구현예에서, EB는 수포성 표피박리증 단순이다. 또 다른 구현예에서, EB는 접합 수포성 표피박리증이다. 또 다른 추가의 구현예에서, EB는 퇴행성 수포성 표피박리증이다. 또 다른 구현예에서, EB는 킨들러 증후군이다. 또 다른 구현예에서, 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결핍은 단백질 활성 또는 단백질 발현에서의 결핍이다. 또 다른 구현예에서, 활성 또는 발현에서의 결핍은 조직학적 시험, 면역형광 이미지형성 또는 실시간 정량적 PCR에 의해 결정된다.
일 구현예에서, 치유의 속도는 초기 상처 영역에 비교하여 CoQ10으로 치료된 대상체의 상처와 초기 상처 영역에 비교하여 CoQ10으로 치료되지 않은 대상체의 상처의 상처 봉합의 백분율에 의해 결정된다. 일 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 50% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 75% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 85% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 90% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 95% 초과이다. 일 구현예에서, 상처 봉합의 백분율은 50-99% 사이, 예를 들어 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%이다. 또 다른 구현예에서, 치유의 속도는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 재-상피화의 속도에 비교하여 CoQ10 조성물로 치료된 피부 물집 및/또는 상처의 재-상피화의 속도에 의해 결정된다. 또 다른 추가의 구현예에서, 치유의 속도는 치료되지 않은 피부 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에 비교하여 CoQ10 조성물로 치료된 피부 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에서의 감소에 의해 결정된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체의 피부에 치료 유효량의 조효소 Q10 (CoQ10)을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하고, 그것에 의해 대상체에서 피부 물집화 및/또는 상처를 치료하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 피부 물집화 및/또는 상처를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 수포성 표피박리증 (EB)을 앓고 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 투여는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처에 비교하여 물집 및/또는 상처의 치유에 대한 시간을 감소시킨다.
또 다른 구현예에서, 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 투여는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처에 비교하여 수포성 표피박리증 질환 활성 및 흉터 지수 (EBDASI)를 사용한 치유의 품질을 개선한다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 조효소 Q10 (CoQ10)을 포함하는 조성물의 물집에 대한 국소 투여를 포함하고, 그것에 의해 대상체에서 피부 물집화 및/또는 상처의 치유를 증진시키는, 수포성 표피박리증을 앓고 있는 대상체에서 피부 물집 및/또는 상처의 치유를 증진시키는 방법을 특징으로 한다.
일 구현예에서, CoQ10 조성물로 치료된 물집의 재-상피화의 속도는 치료되지 않은 물집의 재-상피화의 속도에 비교하여 증가된다. 재-상피화의 속도를 평가하는 방법은 하기 본 명세서에서 기재되어 있다.
일 구현예에서, CoQ10 조성물로 치료된 물집 및/또는 상처의 표피 완전성의 품질은 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 표피 완전성의 품질에 비교하여 개선된다. 표피 완전성의 품질을 평가하는 방법은 하기 본 명세서에서 기재되어 있다. 일 구현예에서, 표피 완전성의 품질은 물집 지붕의 조직학적 시험을 사용하여 평가된다.
EB가 있는 대상체의 이 피부는 정상적인 피부를 함께 유지하는 앵커 또는 단백질을 누락하고 있다. 그 결과, 피부에 대한 사소한 압력은 물집화를 유발한다. 상처 치유 과정의 중요한 단계에 영향을 미치는 능력과 함께, 피부 구조 및 기능의 유지에 관여하는 구조 단백질의 발현에 영향을 미치는 CoQ10의 능력은 EB에서 상처의 잠재적 치료에서 그것의 유용성에 대한 강력한 근거를 제공한다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 EB가 있능 대상체의 피부에서 특정 구조 단백질의 발현이 증가 또는 감소되고, 본 발명의 CoQ10 조성물로의 치료가 특정 구조 단백질의 발현을 변화시킬 수 있다는 확인에 기초한다.
특정 구현예에서, CoQ10 조성물로 치료된 물집 및/또는 상처에서 하나 이상의 구조 단백질의 발현 수준은 치료되지 않은 물집 및/또는 상처에서 하나 이상의 구조 단백질의 발현 수준에 비교하여 조절된다. 그 결과, 하나 이상의 특정 구조 단백질의 발현에서의 변경을 갖는 특정 환자 모집단이 본 발명의 CoQ10 조성물로 치료에 대해 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 대상체에게 투여를 포함하고, 그것에 의해 대상체를 치료하는, 수포성 표피박리증이 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 피부에서 하나 이상의 구조 단백질의 발현에서의 변경을 갖는 것으로 확인된다.
특정 구현예에서, 구조 단백질은 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민 및 라미닌을 포함한다. 특정 구현예에서, 구조 단백질은 케라틴, 및 특히 케라틴 5 (KRT5), 케라틴 13 (KRT13), 케라틴 14 (KRT14) 및 케라틴 17 (KRT17)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하고, 그것에 의해 대상체에서 편평상피 세포 암종을 치료 또는 예방하는, 수포성 표피박리증을 앓고 있는 대상체에서 편평상피 세포 암종을 치료 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물은 대상체에서 편평상피 세포 암종 세포에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 편평상피 세포 암종은 피부 편평상피 세포 암종이다. 일 구현예에서, CoQ10을 포함하는 조성물의 투여는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현을 조절한다. 추가 구현예에서, 상기 단백질은 스트레스 단백질 또는 구조 단백질이다. 또 다른 추가의 구현예에서, 상기 단백질은 트랜스알돌라아제 1, NM23 단백질, 열충격 27kDa 단백질 1, 케라틴 1, 케라틴 14, 케라틴 13, 프로테아솜 베타 7, 프로테아솜 활성제 서브유닛 3, 및 rho GDP 해리 억제제 알파로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 단백질은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: V-akt 쥣과 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (AKT1), BCL2-연관된 아타노겐 4 (BAG4), BCL2-연관된 X 단백질 (BAX), BCL2-유사 1 (BCL2L1), BCL2/아데노바이러스 E1B 19kDa 상호작용 단백질 3 (BNIP3), 카스파제 동원 도메인 계열, 구성원 6 (CARD6), 카스파제 6, 세포자멸사-관련된 시스테인 펩티다아제 (CASP6), 카스파제 7, 세포자멸사-관련된 시스테인 펩티다아제 (CASP7), 성장 정지 및 DNA-손상-유도성, 알파 (GADD45A), 종양 단백질 p53 (TP53) 및 종양 단백질 p73 (TP73).
4.
CoQ10
조성물의 치료 효과를 평가하는 방법
그것을 필요로 하는 대상체, 예를 들어 EB를 앓고 있는 대상체에서 피부 물집화 및/또는 상처를 치료하는데 있어서 CoQ10 조성물의 치료 효과는 통증에서의 감소, 삶의 질에서 개선, 치유에 대한 시간, 치유의 품질, 외상에 대한 증가된 내성, 및 물집 및/또는 상처 형성에서의 감소를 포함하여 대상체에서 수많은 상이한 방식으로 평가될 수 있다.
특정 구현예에서, 치유의 품질은 수포성 표피박리증 질환 활성 및 흉터 지수 (EBDASI)를 사용하여 평가될 수 있다. EBDASI는 활성 및 손상의 관점에서 피부, 두피, 점막, 손톱, 및 다른 상피화된 표면의 관여의 전체적인 중증도를 정량화한다. EBDASI의 이점은 손상과 별도로 요법에 대해 반응하는 활동 점수를 구분하는 능력이며, 따라서 의사는 손상을 방지하는 잠재적으로 가역적인 질환 활성을 추적할 수 있게 한다. EBDASI는 4-페이지의 문서이다 (본 명세서에 전체적으로 참고로 편입된, Loh 등, 2014의 도 1 및 보충 도 1 참고). EBDASI에서, 각각의 피부의 표면은 12개의 상이한 해부상의 부위에서 최상부에서 최하부로 순서대로 검사되었다. 활성 (물집화/침식/각질화)은 각 영역에서 10점 만점으로 채점된다. 손상의 특징 (홍반, 탈색소침착, 다형피부증, 피부 위축증, 각화증/비늘화, 흉터, 밀리아)은 각각의 부위에 부재에 대해 0 및 존재에 대해 1점이 주어진다. 본 과정은 두피, 점막, 손톱 및 기타 상피화된 표면에 대해 계속된다.
상처 평가에 사용될 수 있는 또 다른 프레임워크는 변형된 MEASURE 패러다임 (측정 크기, 삼출물 [양 및 특성], 외관 [기본 또는 육아조직], 고통 [통증], 잠식 [센티미터로 측정된 깊이], 재평가, 및 가장자리)이다 (전체적으로 본 명세서에 참고로 편입된, Keast 등, 2004). 이 문서는 그것의 현재 상태에서 상처의 정도의 양호한 평가뿐만 아니라 치유 과정을 모니터링하기 위한 양호한 도구를 제공한다. EB가 있는 환자에 대해 맞추어진 변형된 모델은 Pope 등, 2013에 설명되어 있다.
특정 구현예에서, EB 대상체에서 육아조직의 형성은 연속 사진술에 의해 정량화된다.
치유에 대한 시간은 "치유된" (배출 없이 완전히 폐쇄됨) 또는 "치유되지 않은" 물집 및/또는 상처로 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 치유에 대한 시간은 치유가 관측된 제1 날자 마이너스 물집 및/또는 상처가 처음 확인된 날자로 정의될 수 있다. 예를 들어, 물집 및/또는 상처가 1일째에 처음 확인되고, 물집 및/또는 상처가 10일째에 "치유된" 것으로 확인된 경우, 치유에 대한 시간은 9일이다. 일 구현예에서, 상처 치유의 시간 경과는 사진, 피부 사진 및 반사율 공초점 현미경검사 (RCM) 평가로 문서로 기록된다.
반사율
공초점
현미경검사
반사율 공초점 현미경검사 (RCM)는 조직병리과 아주 관련이 있는, 세포 수준에서의 해상도를 갖는 생체내, 비-침습성 이미지형성 기술을 제공한다. RCM은 병변 및 생체내의 신속한 평가를 제공하고 실시간으로 표피 및 상부 진피의 가시화를 가능하게 한다. 따라서, 피부 물집 및/또는 상처의 치유는 반사율 공초점 현미경검사 (RCM)를 사용하여 평가될 수 있다.
1990년대 동안, RCM은 실시간으로 피부를 이미지화하고 임상 적용에 적합한 사용을 위해 개발되었다. (Rajadhyaksha M, 등, 1999) 상업적으로 입수가능한 RCM (VIVASCOPE 1500, Lucid Inc, Rochester, NY, USA)은 이미지형성을 위해 근적외선 830nm 다이오드 레이저와 최대 22mW의 저전력 레이저 빔을 사용한다. 광선은 피부를 스캔하여 수평 광학 섹션을 획득하고 피부의 모자이크 이미지 ("Vivablock")뿐만 아니라 회색 척도 이미지 (500x500㎛ 관측장)를 제공한다. 또한, 그것은 조직의 동일한 지점에서 수직으로 적층된 일련의 단일 이미지 ("Vivastack")를 생성할 수 있다. RCM 최대 생체내 이미지형성 깊이는 대략 250-350 μm이다. (피부 종양의 반사율 공초점 현미경검사: 임상적, 피부학적 및 조직학적 상관관계를 갖는 아틀라스: Informa Healthcare; 2008.)
정상 피부층 (각질층, 가시 및 과립, 상부기저, 진피-표피 접합부 및 표층 진피)은 RCM을 사용하여 특성규명되었다. 이들 결과는 재현가능했다. 또한, 혈관, 모발 소낭, 땀샘, 각질형성세포, 염증 세포 및 멜라닌세포성 세포를 비롯한 다른 피부 구조 및 세포가 확인되었다. 현재, RCM은 기본적 피부 연구, 미용 연구 및 임상 피부과에 사용된다. 그것의 주요 용도는 흑색종 및 비-흑색종 피부의 조기 검출이었다 (Yamashita, 등, 2005; Langley 등, 2001)
종래에, 일상적인 상처 평가는 상처 특성의 임상 평가에 기초한다. 육안 검사는 임상 피부과에서 확립된 절차이지만, 본 방법은 본질적으로 주관적이며, 종종 상처 상태에 대한 부정확한 설명을 제공하고, 상처 조직의 초구조 분석을 허용하지 않다. (Lange-Asschenfeldt, 등, 2012)
그러므로, 일상적인 조직학은 피부 상처 치유의 형태적 평가를 위한 황금률로 남아있다. 그러나, 조직학은 여전히 피부 연구에서 중요한 역할을 하지만, 실질적인 한계가 있다. 생검의 침습성 특성은 생검이 취해지는 조직의 동일한 영역의 경시적으로의 평가를 허용하지 않고, 큰 또는 재발성 상처 또는 상처 치유의 상당한 손상 또는 감염 위험이 높은 환자의 평가경우 생검은 실행가능하지 않을 수 있다. 또한, 조직 제거 및 조직학적 처리는 인공물을 초래할 수 있어, 그것의 임상 적용가능성을 추가로 제한한다.
이들 한계를 고려하여, 상처 치유의 상이한 단계에서 인간 피부 상처를 평가하는 그것의 적용가능성에 대해 수많은 비침습성 이미지형성 기술이 평가되었다. 이들 기술은 본 발명에서 EB가 있는 대상체에서 피부 물집 및/또는 상처의 치유를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들 중에서, 생체내 RCM은 실시간으로 피부의 비침습성 평가를 위한 획기적인 광학 영상 도구를 제시한다. Altintas와 동료들은 화상 창상의 평가를 위해 RCM을 먼저 사용하고, 그것에 의하여 미세순환, 염증 및 조직형태의 양태를 설명했다. 공초점 현미경검사는 또한 단편적인 레이저 요법 (Sattler, 등, 2013) 후 및 냉동외과수술에 의해 유도된 조직 손상의 인간 모델에서 급성 표피 상처 치유를 평가하기 위해 사용되었다. (Terhorst, 등, 2011)
공초점 현미경의 완전 비침습성 특성 및 고-해상 능력은 이것을 상처 치유 연구에서 유용한 도구로 하고 - 표피 및 표층 진피 구조의 그것의 세포 해상도를 제공함 - 특히 표피 손상 모델에서 상처 치유에 유용한 도구로 한다. 이 연구로부터 유래하는 상처 치유의 과정의 특성규명은 이 주제에 대한 본 발명자들의 지식을 향상시키고, 임상 실시에서 상처 치유를 평가하는 귀중한 도구를 제공하고, 비침습성 기법을 제공하여 상처 치유의 과정에서 국소 생성물의 영향을 테스트할 수 있다.
특정 구현예에서, 상처 치유의 시간 경과는 사진, 피부 사진 및 RCM 평가로 문서로 기록된다. RCM 평가 파라미터는 세포의 형태적 및 건축적 수준에서의 피부 상처 복구의 특징뿐만 아니라, 혈류 및 염증과 같은 동적 과정의 문서화 및 상처 치유의 연속적인 사건을 포함할 것이다.
다른 구현예에서, 삶의 질은 본 명세서에서 기재된 바와 같고 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입된 Lewis-Jones 등 1995에 기술된 바와 같은 Lansky Performance Scale and the Children's Dermatology Life Quality Index를 사용하여 측정될 수 있다.
일 구현예에서, CoQ10 조성물로 치료된 물집 및/또는 상처의 재-상피화는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 재-상피화의 속도에 비교하여 증가된다. 재-상피화의 속도는 반사율 공초점 현미경검사 (RCM) 평가를 사용하여 검사되고 비교될 수 있다.
일 구현예에서, 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에 비교하여 감소된다. 표피 갭 거리에서의 변화는 물집을 가로 질러 2개의 이동하는 다층상 상피성 정면 사이의 갭의 거리로 정량화될 수 있고 % 개방 물집/상처 = [물집/상처 폭 (mm)*100/초기 물집/상처 크기]로 표현될 수 있는 갭 폭에 의해 결정될 수 있다. 또한, 헤마톡실린 및 에오신 (HE) 염색은 조직 형태를 검사하기 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, CoQ10 조성물로 치료된 물집 및/또는 상처의 표피 완전성의 품질은 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 표피 완전성의 품질에 비교하여 개선된다. 표피 완전성의 품질은 RCM 평가에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 방법의 다른 적합한 변형 및 적응은 명백하고 본 발명의 범위 또는 본 명세서에 개시된 구현예를 벗어나지 않고 적합한 등가물을 사용하여 이루어질 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 상세하게 설명하였지만, 이는 단지 예시의 목적을 위해 포함되며 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예를 참조하여 보다 분명하게 이해될 것이다.
실시예
실시예
1. 수포성
표피박리증이
있는 환자에서 국소 조효소 Q10 크림의 효과
페이스 1 연구는 수포성 표피박리증이 있는 환자에서 국소 조효소 Q10 (CoQ10) 크림의 안전성, 약동학 및 치료 효과를 평가하기 위해 착수되었다.
시험 목적
본 시험의 일차 목표는 상처난 피부에 격일로 내지 매주 2회 지시대로, 그리고 지시대로 온전한 피부의 부위에 매일 적용된 국소 CoQ10 3.0% 크림으로 치료될 때 EB가 있는 환자에서 안전성 및 내성을 평가하기 위한 것이다. 평가되는 안전성 관찰 및 측정은 연구 약물 노출, 비정상 국소 피부 반응, 유해 사례, 실험실 데이터 (혈액학, 응고, 및 혈청 화학), 활력 징후, 및 수반되는 약물을 포함한다.
본 시험의 이차 목적은 이 환자 모집단에서 CoQ10 3.0% 크림의 약동학 (PK)을 평가하고 통증에서의 감소, 삶의 질에서 개선, 치유에 대한 시간, 치유의 품질, 외상에 대한 증가된 저항, 및 물집 형성에서의 감소에 의해 측정될 때 이 환자 모집단에서 국소 CoQ10 3.0% 크림의 치료 효과를 평가하기 위한 것이다. 수포성 표피박리증 질환 활성 및 흉터 지수 (EBDASI) 그리고 밴쿠버 반흔 척도는 상처 치유 및 흉터를 정량화하기 위해 이용된다. EBDASI 및 밴쿠버 반흔 척도는 당해 기술에 공지되어 있고, 예를 들어, 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입된, Journal of the American Academy of Dermatology 2014; 70:89-97에 기재되어 있다.
조사 생성물
조효소 Q10 3.0%는 짙은 황색-오렌지 분말이고 대략 48 섭씨온도의 용융점을 갖는 매우 소수성이다. 문헌에 따르면, 활성 성분인 CoQ10 3.0% 크림, 유비데카레논, USP는 열과 빛에 의해 부정적으로 영향을 받을 수 있다. 폴리소르베이트 80에 가용화된 다양한 농도 (25-60%)의 CoQ10으로의 실험과정은 55℃에서 몇 시간 동안 가열될 때 이 혼합물에서 CoQ10의 측정가능한 파괴를 나타내지 않았다. 혼합물을 50-55℃ (즉, CoQ10의 융점보다 2-7℃ 이상)로 가열하는 것은 CoQ10의 가용화를 크게 가속화시킨다. 국소 CoQ10 크림을 제조하기 위해, 2개의 CoQ10 농축 상 (CoQ10/폴리소르베이트 80 및 수-레시틴-글리콜-페녹시에탄올) 각각을 가용화된 CoQ10에 첨가된 수성상과 함께 50-55℃로 별도로 가열하고 고전단 균질화로 혼합하여 CoQ10의 마이크로에멀션 농축물을 형성하였다. CoQ10 농축물을 그런 다음 유중수 (W/O) 크림 에멀젼 베이스에 첨가하여 최종 CoQ10 크림을 생산하였다. 크림 중 CoQ10의 최종 농도는 3.0%였다. CoQ10 3% 크림은 국제 공개 번호 WO2008/116135에 추가로 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된다.
시험 모집단
임의의 아형의 수포성 표피박리증을 진단받은 10명의 환자가 이 연구에 등록되었다. 환자는 임상시험에 포함되기 위해 하기 기준을 충족해야 한다: 1. 선별시 적어도 12세의 남성 또는 여성; 2. EB 진단의 확인; 3. 상처 치유에 부정적으로 영향을 줄 수 있는 다른 피부과 질환이 없음; 4. 치료 기간 동안 승인되지 않은 로션이나 크림을 기꺼이 사용하지 않고 다음 적용이 수행될 때까지 치료된 부위를 씻지 말 것; 5. 연구의 기간 동안 과도한 직사광선 또는 자외선에의 노출을 기꺼이 삼가할 것; 6. 연구 일정에 열거된 시험에 대해 중앙 실험실에서 정의한 기준 범위 내에 있거나, 조사자에게 임상적으로 허용되는 "범위를 벗어난" 시험 결과가 있는 실험실 값을 가짐. 허용가능한 "범위를 벗어난" 값은 일반적으로 INR 및 PT/APTT를 제외한 동반 약물 또는 질환 과정에 기인한 환자의 정상 기준선 수준 내에 있는 값들임; 7. 간병인이 연구 지침을 따를 수 있고 모든 연구 요건을 완료할 수 있어야 함; 8. 피부학부 및 피부 수술에서 검사 및 보관되는 조직에 대한 동의를 포함하여, 환자 또는 법적 보호자가 서면의 사전 동의를 제공해야 함. 만일 환자가 12세에서 17세 사이인 경우, 환자가 동의해야 함; 9. 보호자는 표적 EB 병변(들)의 사진을 연구 데이터 및 문서화의 일부로 사용할 수 있도록 서면 동의를 제공해야 함; 10. 가임기 여성은 선별 검사에서 음성 임신 검사를 받아야 하며 허용가능한 피임법 (경구/임플란트/주입가능/경피 피임약, 자궁내 디바이스, 콘돔, 횡격막, 금욕, 또는 정관절단술을 받은 파트너와 일부일처제 관계)을 사용해야 함; 11. 정상 프로트롬빈 시간 (PT)/활성화된 부분적인 트롬보플라스틴 시간 (APTT)뿐만 아니라 0.8-1.2의 INR 값을 가져야 함; 12. 2.5 내지 50 ㎠ 사이 크기의 적어도 1개의 활성 EB 상처를 가져야 함.
시험 디자인
환자/간병인은 지수 상처인 것으로 조사자에 의해 선택된 상처를 포함하여 상처난 피부에 격일 내지 매주 2회로 지시된 대로, 그리고 온전한 피부의 부위에 지시된 대로 매일 3% CoQ10 크림을 적용하였다. 본 지수 상처는 임상 평가 및 사진을 통하여 상처 치유에 대해 추적되었다. 본 지수 상처는 바람직하게는 팔다리 또는 몸통 상에 위치하였다 (그러나 환자가 기저귀를 찬 경우, 간질성 영역 또는 기저귀 영역 상이 아님). 온전한 피부의 부분은 흡인 물집 평가 및 매일 3% CoQ10 크림 적용을 위해 선택되었다. 환자의 체중이 15kg 미만인 경우, 온전한 피부의 부분은 전측 허벅지 또는 중간 내지 하부 등 상에 있다. 시험 약물 (CoQ10 3.0% 크림) 적용의 총 면적은 20% BSA를 초과하지 않았다. 안전성 검토 그룹 (SRG)은 지속적으로 안전성을 모니터링한다. 유해 사례 (AE) 및 모든 다른 안전성 파라미터가 허용가능한 경우, 연구는 계획대로 지속한다. SRG가 상당한 안전성 문제가 존재한다고 판단하면, 전체 평가가 이루어질 때까지 어떤 환자에게도 추가의 치료가 제공되지 않는다. SRG가 치료를 계속하는 위험이 있다고 판단하면, 연구가 중단된다.
안전성 및 내성 평가는 모든 AE 및 심각한 유해 사례 (SAE) 보고서의 진행중인 모니터링 및 기록, 피부 자극의 징후 및 증상의 규칙적 모니터링, 활력 징후의 규칙적 측정, 신체 검사 및 헤모글로빈, 적혈구용적률, 백분율 및 절대값으로 차별적인 백혈구 (WBC) 계수 (단핵구, 호산구, 호염기구, 중성구, 림프구), 적혈구 (RBC) 계수, 혈소판 계수, 및 PT/APTT/INR 알부민, 알칼리성 포스파타제, 총 빌리루빈, 바이카보네이트/CO2, 칼슘, 콜레스테롤, 염화물, 크레아티닌, 크레아틴 키나제, γ-GT, 글루코스, LDH, 무기 인, 리파제, 아밀라아제, 마그네슘, 칼륨, 총 단백질, AST, ALT, 나트륨, 트리글리세라이드, 우레아 및 요산을 포함한 임상 실험실 테스트 (화학 및 혈액학)로 구성된다. 총 빌리루빈 농도가 정상인 상한치의 1.5 배 이상으로 증가되면, 직접적인 및 간접적인 반응 빌리루빈은 구별되어야 한다.
시험 치료의 관리
시험 치료: 연구 치료의 초기 적용 (CoQ10 3.0% 크림)은 병상에서 1주차의 1일째에 이루어졌으며, 클리닉 스탭에 의해 모니터링되고 안내되어 지수 상처 및 다른 상처난 피부 및 선택된 영향받지 않은 피부에 대한 적용을 확인하였다. 그 후에, 모든 연구 환자 또는 그들의 간병인은 시험 센터 방문일을 포함하여 집에서 연구 치료를 적용하도록 요구되었다. 시험 약물은 상처난 피부에 격일 내지 매주 2회로 지시된 대로, 그리고 온전한 피부의 부위에 매일 지시된 대로 적용되었다.
치료의 기간: 각각의 환자의 전체적인 참여는 최대 18주로 예상되었다. 스크리닝의 기간은 최대 2주였다. 치료 기간 지속은 12주였다. 추적 기간 지속은 4주였다.
선행 및 병용 약물: 다른 크림 또는 로션은 연구의 과정 동안 치료 영역에 적용되지 않았다. 이전의 3개월 동안 취해진 일반의약품 (OTC) 약물 및 영양 보충물 (CoQ10 보충물을 포함함)을 비롯한 모든 약물은 스크리닝 시에 기록되었다. 그 후에, 연구의 과정 동안 취해진 OTC 약물 및 영양 보충물을 비롯한 모든 약물의 기록이 이루어졌다. 총 1일 용량, 투여 경로, 시작 및 중단 날자, 및 징후에 관한 정보는 환자의 사례 보고 양식 (CRF)에 기록되었다.
개요
모든 환자는 이 프로토콜 내에 명시된 날짜에 시험 센터를 방문한다. 이 시험에 대한 완전한 평가의 일정은 아래 표 1에 나타나있다.
스크리닝
조사자 또는 피지명인의 존재에서 수득한, 서명된 고지에 의한 동의 후, 스크리닝 평가는 1일째에 연구 치료의 개시 전 14일 이내에 조사관 또는 피지명인에 의해 허용가능할 수 있는 것으로 수집, 검토 및 결정된다. 이들은 출생일자, 성별, 인종, 민족 기원, 신장, 체중 및 동반 진단을 포함한다. 또한, 필요한 경우 상처 평가 및 EB 하위-유형화가 수행된다 (과거에 수행된 임의의 EB 하위유형화도 또한 허용가능하다 - 이것은 다시 실행될 필요는 없다). 수반되는 혈액학, 혈액 화학 및 소변 검사가 다시 수행된다. 가임기 여성 환자의 경우, 소변 임신 테스트가 수행된다. 포함/제외 기준이 확인된다. 조사자 평가에 따른 치료 및 기타 관련된 의료 및 외과적 이력이 기록된다. 피부의 피부과 검사를 포함한 활력 징후 및 신체 검사가 일반적으로 수행된다. 지수 상처가 선택, 사진 촬영 및 측정된다.
기준선/등록
1주차, 1일째에, 환자는 치료를 개시하기 이전에 적격성을 다시 체크하고 확인하기 위해 평가를 받았다. 국소 피부 반응 (LSR), 사진, 색소침착 및 흉터를 포함하여 선택된 치료 영역의 전-처리 평가가 수행되었다. 시험 약물 (CoQ10 3.0% 크림)이 분배되었다. 흉터는, 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입된, Journal of the American Academy of Dermatology 2014; 70:89-97에서 기재된 바와 같이 수포성 표피박리증 질환 활성 및 흉터 지수 (EBDASI) 및 밴쿠버 반흔 척도를 사용하여 평가되었다.
시험 치료 기간
연구 치료의 초기 적용은 병상에서 1일째에 이루어졌으며, 클리닉 스탭에 의해 모니터링되고 안내되어 병변(들)뿐만 아니라 선택된 온전한 피부에 대한 적절한 적용을 확인하였다. 그 후에, 모든 연구 환자 (또는 간병인)는 시험 센터 방문일을 포함하여 집에서 연구 치료를 자가-적용하도록 요구되었다. 환자는 가능한 유해 사례의 평가를 위해 연구 중 언제라도 관찰되었다. 이들은 예정되지 않은 방문으로 포착되었다.
시험 약물 (
CoQ10
3.0% 크림)의 제조 및 투여
시험 약물 (CoQ10 3.0% 크림)은 지수 상처를 포함한 상처난 피부에 격일 내지 매주 2회로 지시된 대로, 그리고 온전한 피부의 부위에 지시된 대로 환자 또는 간병인에 의해 적용되었다. 모든 방문에서, 시험 약물 (CoQ10 3.0% 크림) 및 드레싱은 연구 센터에서 지수 상처 및 온전한 피부의 선택부위에 적용되었다. 작은 완두콩 크기 양의 크림을 지배적인 검지 팁에 두었다. 시험 약물 (CoQ10 3.0% 크림)을 선택된 치료 부위 및 병변 주변 영역 위에 5-10 초 동안 균일하게 분산시켜 크림으로 덮인 총 피부면적이 치료 병변 크기의 대략 2배가 되도록 하였다. 국소 드레싱 상처는 허용가능한 국소 드레싱의 선택된 목록으로부터 환자 또는 간병인이 선택한 드레싱으로 상처난 피부에 적용되었다.
관리 기준
모든 치료 그룹의 모든 환자는 하기 관리 기준을 받았다: 물집화에 기여하는 인자 (예컨대 단단히 꼭 끼는 옷)가 확인되고 수정되었다; 피부, 특히 흡인 물집 평가를 위한 지수 상처 및 온전한 피부의 부위 주위에서 마찰을 감소시키기 위한 조치가 취해졌다; 피부는 순한 비누와 물로 온화하게 클렌징함에 의해 깨끗하게 유지되었다 [그러나 시험 약물 (CoQ10 3.0% 크림) 적용의 6시간 후에서만]; 비마모성 및 비-부착성 상처 드레싱이 사용되었다; 명시된 드레싱의 사용에 의해 중간 정도로 습한 병변 환경이 유지되었다; 지수 상처 이외의 병변의 경우, 치료 의사가 권장하는 경우 비-민감성 항생제 연고가 사용되었다; 감염이 확인되고 신속하게 치료되었다.
치료 결과 측정
안전성 결과 분석: 치료 또는 시험에서 조기 중단, 치료 관련된 AE 및 중증 AE를 초래하는, 임의의 치료 관련 유해 사례 (TEAE), SAE, AE, LSR가 있는 환자의수 (백분율)의 전체적인 요약이 제시되었다.
효능 결과 분석: EBDASI 척도를 사용한 개선/흉터의 평가뿐만 아니라 삶의 질 개선의 평가가 제시되었다.
참가자 등록 및 후속조치: 총 10명 환자가 등록하였고, 최대 12주 동안 CoQ10 조성물로 치료되었니다. 12주 동안 시험을 유지한 환자는 약 16주차에서 후속조치 방문이 관찰되었다. 시험 약물 (CoQ10 3.0% 크림)의 적용에 대해 양호한 반응을 갖는 환자는 연구 약물의 추가 공급을 받았고, 6개월마다 임의의 유해 사례에 대해 추적되었다.
시험 결과
사례 연구 #1: 접합 EB, 비-헤를리츠형 유형이 있는 29세 남성
치료 이전 1주차, 1일째에서 표적 병변 (도 8A)은 15.17cm로 측정되었고 고도의 홍반을 나타냈다. CoQ10 크림의 2번 적용 후, 1주차, 3일째에서 (도 8B), 표적 병변은 11.2cm로 줄어들었고 물집은 상당히 줄어든 유체를 함유했다. 2주차까지 (도 8C), 표적 병변은 유체 및 팽윤에서의 추가의 감소와 함께, 9.1cm로 줄어들었다.
사례 연구 #2: EB 단순, 다우링-미에라형 유형이 있는 19세 여성
대상체의 내부 허벅지 상에 표적 병변 (측정치 5.28cm, 도 9A)은 임상시험에서 치료 이전 1개월 동안 존재하였다. 2주차까지, 만성 상처는 0.28cm로 줄어들었다 (도 9B). 치료 방문 8주차에서, 단지 나머지 0.25cm 병변으로 거의 완전한 재상피화가 있었다 (도 9C).
사례 연구 #3: 접합 EB, 비-헤를리츠형 유형이 있는 16세 여성
치료 이전 1주차, 1일째에서 표적 병변 (도 10A)은 일부 과립화와 함께 36.96cm로 측정되었다. 2주차에서, 병변은 과립화에서의 증가와 크기에서 4cm로 상당한 감소를 보였다 (도 10B). 8주차까지, 병변은 완전히 재상피화되었고 단지 흉터만 보였다 (도 10C).
사례 연구 #4: 17세 남성, 퇴행성 EB, 열성
치료 이전 1주차, 1일째에서 표적 병변은 21.76cm로 측정되었고 (도 11A) CoQ10 크림의 제1 투여 이전에 상당한 삼출물 및 혈액을 가졌다. 2주차까지, 표적 병변은 15.19cm로 줄어들었고 경계 주변에서 상당한 건조화 및 과립화를 보였다.
사례 연구 # 5: 59세 남성, 접합 EB
치료 이전 1주차, 1일째에서 표적 병변은 몇 개의 과립화된 침식을 포함하였고 20.75cm로 측정되었다 (도 12A). (CoQ10 크림으로 2번 치료 후) 1주차, 3일째에서, 병변은 크기가 14.4cm로 줄었고 상당한 재상피화를 나타냈다 (도 12B). 8주차까지, 표적 병변은 침식의 수에서 추가의 감소와 더 많은 재상피화로 상당히 치유되었다 (도 12C).
결론
다양한 형태의 EB가 있는 환자에게 본 발명의 3% CoQ10 크림의 국소 투여는 치료 이전에 수 주 동안 존재했던 만성 상처조차도 물집 및 상처의 크게 증가된 치유를 제공한다. 사진은 심오한 긍정적인 효과 - 상처 봉합, 물집 수축, 과립화 증가, 재상피화 증가, 줄어든 팽윤, 및/또는 줄어든 수포액 - 가 본 발명의 조성물로 단지 몇 번 치료 후에서도 현저하였다는 것을 나타낸다. 이것은 임상시험의 시작 이전에 사용되었고, 분명히 임의의 상당한 완화를 나타내지 않은 EB 상처에 대한 관리 기준 치료와 완전히 대조적이다.
실시예
2. 흡인 상처 물집의 치유를
촉진하는데 대한
CoQ10
조성물의 효과
EB가 있는 환자에서 영향을 받지 않은 피부에 대해 적용될 때 상처 치유를 촉진하는데 있어서 CoQ10 3.0% 크림의 효능을 평가하기 위해 공초점 이미지형성의 흡인 물집 테스트가 또한 사용되었다. 기준선 및 그 다음 8주차에서 유도된 흡인 물집의 재상피화의 속도는 반사율 공초점 현미경검사 (RCM) 평가를 사용하여 비교되었다. 표피 완전성의 품질은 기준선 및 8주차에서 물집 지붕의 조직학적 시험을 사용하여 평가되었다. RCM 평가 파라미터는 세포의 형태적 및 건축 수준에 대한 피부 상처 회복의 특징뿐만 아니라, 동적 과정 예컨대 혈류 및 염증, 및 상처 치유의 연속적인 사건의 문서화를 포함했다. 모든 이미지는 설명적 형태적 분석을 거쳤다.
본 발명자들은 EB의 확인된 진단이 있는 12세 이상의 4명 환자를 평가했다. 1주차 1일째 (기준선)에서, 본 발명자들은 CELLUTOME 시스템을 사용하여 온전한 피부의 표피층을 흡입함으로써 직경에서 1.8mm의 고른 상처를 만들었다. 반사율 공초점 현미경검사 (RCM) 이미지형성 이전에 모든 상처에 대해 임상 및 피부검사 이미지를 촬영하고, 이것은 상처 후 0, 4 및 48시간에서 수행되었다. 1주차에서 48시간 RCM 평가 후, 환자에게 매일 CoQ10 3.0% 크림을 8주차 3일째까지 상처 및 주위 부위에 도포하도록 지시되었다. 8주차 1일째에, CELLUTOME 물집은 국소 CoQ10 3.0% 크림으로 치료된 부위에 유사하게 재형성되었다. 본 발명자들은 다시 0, 4 및 48시간의 상처에 대한 RCM 분석을 수행했다. 본 발명자들은 각각의 RCM 기간 동안 상처의 상이한 수준에서 6개의 이미지를 포착했다. 본 발명자들은 모든 RCM 이미지를 분석하여 기준선 (CoQ10 3.0% 크림으로 치료하기 이전) 및 국소 CoQ10 3.0% 크림의 8주 후에 EB 환자의 상처 치유 동안 세포 및 형태적 변화를 기술하고 비교하였다.
피부검사 및 RCM 이미지는 치료된 피부에 CELLUTOME 시스템에 의해 생성된 상처를 명확히 보여준다. 또한, 홍반은 상처 후 48시간에서 치료되지 않은 상처에 존재하고 우세하였고 (도 13A, 13C), 반면에 치료된 상처는 기준선 및 48시간에서 홍반이 상당히 적었다 (도 13B, 13D).
치료되지 않은 (기준선) 상처에서, RCM 이미지는 콜라겐 다발 및 상처 후 48시간에 지속되는 확산성 염증 세포를 보여준다 (도 14A). 추가로, 본 발명자들은 또한 과립 조직과 소수의 다각형 각질세포를 관찰했다 (도 14A). 그에 반해서, 치료 후 염증 세포는 상당히 적었다 (도 14B). 나아가, 본 발명자들은 8주차에서 조직화된 콜라겐 다발 및 다양한 각질세포를 보았으며 (도 14B), 이는 치유가 진행하고 있는 강한 증거이다. 치료 후 존재하는 더 두껍고 보다 조직화된 콜라겐의 다발 (도 16B)에 비해 치료되지 않은 피부에 얇은 다발을 보여주는 RCM 이미지 (도 16A)에서 나타낸 바와 같이, 치료는 상당한 콜라겐 생성 및 조직화로 이어진다. 게다가, 치료되지 않은 피부 (도 15A)와 치료된 피부 (도 15B) 사이에 염증 세포의 양 및 과립화에 있어서 현저한 차이가 관찰되었다. 치료된 피부에서, 염증 세포는 상처 4시간 후에 존재했지만, 48시간에 상당히 줄어들었다. 추가로, 광범위한 과립 조직 및 몇 개의 다각형 각질세포가 상처 48시간 후에 존재하였다 (도 15B).
환자는 또한 CoQ10 3.0% 크림을 적용하는 동안 더 나은 치유를 보고했다. 상기 논의된 환자 이미지는 CoQ10 3.0% 크림이 EB 환자에서 피부 완전성을 개선한다는 것을 나타낸다. CoQ10 3.0% 크림은 또한 염증성 상처 치유 단계를 감소시키고 증식성 단계의 성분을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 EB 환자에서 성공적인 치유로 이어질 것이다. CoQ10 3.0% 크림에 대한 역반응은 보고되지 않았다.
실시예
3. 구조 단백질에 대한
COQ10
조성물의 효과
상처 치유는 새로운 결합 조직 매트릭스 즉 육아조직의 침착의 조합을 필요로하며, 상처 수축은 섬유모세포 및 각질형성세포를 포함하는 다수의 세포 유형을 필요로한다. 이들 세포 유형 둘 모두는 치유의 과정을 완료하기 위해 상처 영역의 재-상피화 및 리모델링에 중요한 많은 구조 단백질을 생성한다. 따라서, 세포외 기질의 주요 성분의 발현을 조절하는 능력이 있는 제제는 조직 재생을 잠재적으로 개선하고 상처 치유를 촉진할 것이다. CoQ10 조성물로 섬유모세포 및 각질형성세포의 처리는 다양한 구조 단백질의 발현에서의 변화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 섬유모세포에서 CoQ10 조성물로의 처리는 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민 및 라미닌을 비롯한 다양한 구조 단백질의 발현에 영향을 미쳤으며, 이들 모두는 EB와 연관된 다양한 병리학에 연루되어있다. 유사하게, CoQ10 조성물로 처리된 각질형성세포는 각각 KRT13, KRT14 및 KRT17을 포함하는 몇 개의 케라틴을 포함하는 구조 단백질의 발현에서의 변화를 실증했다. 상처 치유의 중요한 단계에 영향을 미치는 그것의 능력과 함께, 피부 구조 및 기능의 유지에 관여하는 구조 단백질의 발현에 영향을 미치는 CoQ10 조성물의 능력은 EB에서 상처의 치료에 그것의 유용성에 대한 강력한 근거를 제공한다.
실시예
4. 수포성
표피박리증이
있는
대상체에서
피부
편평상피
세포
암종
을 치료하기 위한 CoQ10 조성물의 사용
다양한 기관에서의 상피성 조직에 대한 쇠약하게 하는 손상 외에도, EB가 있는 환자는 성장 지연, 빈혈, 근육 이상증 및 손발의 기형을 포함한 다른 합병증을 경험한다. 그러나, EB가 있는 성인에서 이환율과 사망률의 원인은 피부 편평상피 세포 암종 (cSCC)이 매우 중요한 악성종양의 발병률과 관련이 있다.
피부 SCC의 발병률은 열성 퇴행성 EB (RDEB) 환자에서 우세하여, 누적 위험은 수명 동안 연령 35, 45 및 55세까지 각각 67.8%, 80.2% 및 90.15에 달한다. EB에서의 발병률은 미국에서 비-EB 환자에서 피부 SCC의 평생 위험에 비교하여 백인 모집단에서 7 - 11%로 상당히 더 높다. 또한, EB 환자의 거의 80%가 공격적인 수술적 개입에도 불구하고 전이성 SCC로 사망한다. cSCC의 발병률은 또한 접합 EB (JEB) 환자 모집단에서 관찰되는데, 여기서 수명 누적 위험은 25세에서 대략 18.2%이다.
비-EB 환자에 비교하여 EB 환자에서 관측된 피부 SCC의 공격성과 조합된 더 높은 발생률은 cSCC의 분자 병인학에서 차이가 있음을 시사한다. p53에서의 돌연변이, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 사이클린 의존적 키나제 (CDK) 및 멜라노코르틴 1 수용체 (MC1R) 다형성에서의 발현 변화를 포함한 분자 마커는 cSCC의 개시 및 진행에서 주요 결정인자로 확립되었다. 그에 반해서, EB 환자에서 cSCC의 병인에 특정 경로를 암시하는 일관된 증거가 부족하다. EB 환자에서 cSCC의 개시/진행에서 주요한 역활자로 조직 스트레스 (상처 치유에서 EB 연관된 결함에 기인함), EB 연관된 돌연변이에 기인한 각질형성세포의 전암성 가능성, 성장 인자 및 다른 줄어든 면역 감시를 포함한 수많은 인자가 제안되었다. 분자 분석은 EB 환자에서 cSCC의 발병률 및 진행에서 세포자멸사 (예를 들어 p53), 성장 인자 (예를 들어 EGFR, FGF), 프로테아제 (MMP, 콜라겐분해효소) 및 후성유전학 (HDAC)의 조절인자를 확인하였다.
케라틴 (예를 들어 KRT6, KRT16, KRT17) 및 MMP (1, 3, 9, 10)가 신장 이식 환자에서의 cSCC에서 가장 견고하게 조절되었다는 관찰이 관심의 대상이다. 콜라겐 (예를 들어 Col7A, Col17), 케라틴 (예를 들어 KRT5, KRT14) 및 라미닌 (예를 들어 라미닌 5)과 같은 구조 단백질에서의 이상은 EB와 연관이 있고, 프로테아제 예컨대 MMP (1, 2, 3, 5, 9) 및 콜라겐분해효소는 EB 및 이식 환자 둘 모두에서 cSCC와 연관이 있는 것을 고려하면, 세포 주기 조절 및 세포자멸사와 조합하여 세포골격 구조 단백질 및 프로테아제 활성을 방해하는 분자 네트워크의 교차점은 EB 환자에서 cSCC의 개시 및 진행에 가장 영향을 줄 공산이 큰 것으로 생각된다.
현재까지, 이들 환자를 정의하거나 관리하기 위한 어떤 표준 기준도 있는 것으로 보이지 않는다. 외과적 절제, 화학요법 및/또는 방사선은 반응과 장기간 결과에서 상당한 가변성을 갖는 3가지 관리 기준 양식이다. 화학요법과 방사선 사용 둘 모두는 역효과의 상당한 발병률과 연관된다. 열성 퇴행성 수포성 표피박리증 (RDEB) 환자에서 cSCC의 치료에 이용가능한 치료 선택권은 현재 매우 제한되어 있다.
종양 억제인자 p53은 게놈의 보호자로 간주되며 손상된 각질형성세포를 제거하기 위한 세포자멸적 경로의 활성화를 피하기 위해 DNA 회복 기전을 조절한다. 표피에서 DNA 손상을 유발하는 가능성을 가진 내부/외부 상해 (예를 들어 UV 노출)는 p53의 활성화를 초래하여, 가능하면 DNA 회복을 조정하거나, 가능한 DNA 손상이 회복할 수 없는 경우 세포가 세포자멸사를 겪게 한다 (Ortonne, 2002). 또한, p53 자체는 상해/손상/스트레스의 직접적인 표적일 수 있으며, p53 기능의 상실은 세포자멸적 기능의 조절되지 않는 증식 및 손실을 초래할 수 있다. p53에서의 돌연변이는 피부암에서 빈번하게 관찰되고, 다양한 피부암에서의 그것의 빈도는 매우 가변성이다 (Einspahr 등, 1999).
높은 누적 태양 노출의 결과로서 SCC의 병인은 백인 모집단에서 발생률 및 이환율/사망률이 기인한 일차 연구 분야였다. EB가 있는 환자 외에, 인간 유두종 바이러스 감염에 의한 감염 동안 증강된 면역억제성 요법을 받는 환자에서 SCC의 더 높은 발병률이 또한 관측되었다 (Pons 등, 2006). 광선각화증 및 SCC 인-시튜는 침습성 SCC의 사전-침습성 단계이다. p53에서의 돌연변이는 SCC 및 AK의 60% 초과에서 확인되었으며 이러한 돌연변이는 UV 방사선에 의해 유도된 것의 특징이다 (Pons 등, 2006). p53 유전자좌 (17 p.13.1)에서 이형접합성 (LOH)의 손실에 부가하여, LOH를 보유하는 다른 염색체가 특성규명되었다 (Boukamp, 2005). 염증 (예를 들어 TNF-알파, IL-6), 지질 과산화, 반응 산소 종 및 미토콘드리아 DNA 손상을 포함한 다른 인자들이 SCC의 개시 및 진행과 연루되었다 (Bachelor 등, 2009). 다중 유전적, 생리적 및 미세환경적 인자들이 SCC의 확산성과 공격성에 기여한다는 일반적인 합의가 있다.
조직 특이적 상해 (즉 AK/BCC에서 UV 유도 세포 손상)는 종양형성의 과정에서 "개시" 단계로 간주될 수 있지만, 신생물성 병변이 악성 종양을 획득하기에는 불충분하다. 전반적인 유전적, 단백체 및 표현형 변경과 조합하여 이들 신생물성 병변의 클론 팽창은 악성 표현형 및 전이 잠재력의 획득에 필수적이다. Otto Warburg에 의한 고전적 연구로 시작하면 신생물성 병변에서 대사 전환이 악성 능력의 획득에 필수적이고 필요하다는 것이 이제 잘 확립되어있다. 이것은 세포질에서 ATP를 생성하고 미토콘드리아 산화적 인산화를 회피하는 일차 원천으로서 글루코스를 사용하는 Warburg 표현형을 나타내는 고도로 증식성 종양에 의해 입증된다 (Weinhouse, 1956, Burk 등, 1956). AK 및 BCC가 저-등급 악성종양 및 악성 표현형의 개시에 필요한 연장된 잠복 기간 (수십 년)과 관련되어 있다는 것을 고려할 때, 이것은 대사 스위치의 부재에서 종양발생 가능한 상해의 존재를 시사한다. 그에 반해서, SCC 인-시튜로 AK의 전이는 악성 표현형의 특징적인 유전자, 단백질 및 대사 특질에서의 변화와 함께 신생물성 병변의 느리지만 여전히 진행성인 클론 팽창과 연관된다 (Berhane, 2002). 이것은 또한 톨-유사 수용체를 구체적으로 표적화하는 알다라의 효능에 의한 염증성 인자 증거를 포함할 수 있으며, 이의 사용은 상당한 부작용의 발병률과 연관된다. ATP를 생성하기 위해 글루코스의 이용을 유도하는 세포 바이오에너제틱스 네트워크를 회피하기 위한 다중 전략이 암에 대한 잠재적 요법으로 조사되어왔다 (Yeluri 등, 2009). 고도로 증식성 암 예컨대 전이성 SCC 및 흑색종은 그것의 악성 능력의 유지에 필수적인 대사 표현형을 특징으로 한다 (Scatena 등, 2011; Hersey 등, 2009). 신규한 조효소 Q10 함유 제형은 정상 세포에서의 기능에 영향을 미치지 않으면서 암에서 세포 바이오에너제틱스 경로에 선택적으로 영향을 미치는 수단으로서 개발되었다. CoQ10은 세포의 일차 에너지 원천인 아데노신 삼인산 (ATP)의 생산을 위한 미토콘드리아 전자 이동 사슬의 필수적 성분이다. 에너지 대사에서의 그것의 역할 외에도 CoQ10은 산화방지제, 막 안정화제 및 자유 라디칼 포착제로 기능한다. CoQ10 제형은 종양, 심장, 신경, 대사 및 유전적 장애에 대한 치료법으로 조사되었다. 조효소 Q10은 구체적으로 세포질 (고도로 대사성으로 활성인, 증식성 암에서 관찰됨)로부터 미토콘드리아 산화적 인산화 (정상 조직에서 관찰됨)를 향해 에너지 생산을 이동시키는 세포 바이오에너제틱스 네트워크를 표적화한다.
본 명세서에 전체적으로 참고로 편입된, 국제 출원 번호 PCT/US2005/001581은 동물 대상체에서 종양 성장의 속도를 감소시키는 CoQ10의 국소 제형을 기술한다.
CoQ10으로 시험관내 연구는 정상 세포에서 명백한 독성의 부재에서 암 세포의 생존력에 선택적으로 영향을 미치는 그것의 능력을 입증한다. 도 1은 편평상피 세포 암종 및 흑색종 세포주의 세포 증식 속도에서의 용량 의존적 감소를 기술하지만, 정상 인간 각질형성세포 및 섬유모세포에는 영향을 미치지 않는다.
흑색종 (SK-MEL-28) 및 편평상피 세포 암종 (SCC-25) 세포주에서 관측된 세포 증식 속도에서 농도 의존적 감소는 정상 세포주 (즉 정상 인간 각질형성세포 및 성인 섬유모세포)에서 독성 없이 암 세포에 선택적으로 영향을 미치는 조효소 Q10을 나타낸다. 누드 마우스에서 흑색종 종양에 국소적으로 적용될 때, 1.0% CoQ10 제형은 성장 및 혈관신생을 억제했다. 본 기전은 세포질 당분해로부터 미토콘드리아 산화적 인산화를 향한 세포 바이오에너제틱스의 이동을 포함한다 (AACR 2011). SCC 및 흑색종을 포함하는 암에서 세포 대사 경로에서의 이동은 세포사에 도움이 되는 방식으로 전-세포자멸적 Bcl-2/Bax 비의 균형을 재확립함에 의해 p53 조절된 세포자멸적 잠재력의 재현을 초래한다.
이소시트레이트 탈수소효소 (IDH-1 및 IDH-2)는 a-케토글루타레이트로 이소시트레이트의 산화 탈카복실화를 촉매하는 NADP+-의존적 효소이다. IDH-1은 인간의 뇌암 발병률과 연관된 세포질 동형체 돌연변이이다 (Parsons 등, 2008). 게다가, 기능이상 효소와 관련된 돌연변이된 IDH-1의 발현은 Hif-1a의 증가된 발현과 연관된다 (Zhao S 등, 2009). 기능이상 IDH 효소는 다양한 암의 발병률과 관련이 있어, 정상적인 IDH 효소의 발현에서의 증가는 정상적인 산화 인산화의 재현과 연관되어야 함을 시사한다. 흑색종 세포에서 조효소 Q10으로의 치료는 IDH-1의 발현에서의 농도 의존적 증가와 관련이 있어 (도 2), 미토콘드리아 산화적 인산화에서의 증가를 시사한다.
ATP 시트레이트 분해효소 (ACL)는 지질 및 콜레스테롤의 생합성을 위해 아세틸-CoA로 글루코스 유래된 세포질 시트레이트를 전환시키는 주요 효소이다 (Bauer 등, 2005). 또한, ATP-시트레이트 분해효소 생성된 아세틸-CoA는 성장 인자 자극에 대한 반응 및 분화 동안 히스톤 아세틸화에 필수적이다 (Wellen KE 등, 2009). ACL 활성에서의 감소는 미토콘드리아에서 시트레이트의 증가된 산화와 연관될 수 있어, 증가된 TCA 사이클 활성 및 산화 인산화를 초래한다 (Board M and Newsholme E, 1996). 따라서, 조효소 Q10은 흑색종 세포주에서 ACL 발현에서의 감소를 유도하였고 (도 3) 암 세포 성장 및 분화와 연관된 전사 활성의 조절에서 히스톤의 증식 및 아세틸화에 필수적인 지질 및 콜레스테롤 생합성에서의 감소를 시사한다. ACL 발현에서의 유사한 감소는 조효소 Q10 처리에 대한 반응에서 정상 (HASMC) 세포에서 관찰되지 않았다. 따라서, 조효소 Q10으로 암 세포의 치료는, 지속적인 증식에 필수적인 경로에서 연관된 감소와 함께, 미토콘드리아 산화적 인산화의 증강과 일치하는 방식으로 단백질의 발현을 변화시킨다.
또 다른 실험 세트에서, CoQ10 조성물로 흑색종 세포 (SK-MEL-28)의 치료는 세포자멸적 경로를 조절하는 것으로 알려진 p53 및 p14ARF의 수준에서 농도 의존적 진행성 증가를 초래하였다. MDM2는 p53 발현 및 활성의 음성 조절인자이고, 따라서 도 4에 나타낸 발현에서의 감소는 조효소 Q10 치료에 대한 반응에서 p53 발현에서의 증가의 간접적인 검증을 나타낸다.
도 5는 흑색종 세포주에서 세포사 경로를 조절하는 전- 및 항-세포자멸적 마커의 발현을 설명한다. 조효소 Q10에 노출된 후 세포자멸유도 bax의 발현에서의 수반되는 증가와 함께 항-세포자멸적 bcl-2 단백질에서의 농도 의존적 감소가 관찰된다. 실행자 카스파제인 카스파제 3의 발현에서의 진행성 용량- 의존적 증가는 암 세포가 세포자멸사의 과정에 관여할 수 있게 하는 조효소 Q10의 능력을 나타낸다.
다음으로, 편평상피 세포 암종인, SCC 세포주 (SCC-25)의 시험관내 모델의 단백체 분석을 착수하여 본 발명의 CoQ10 조성물의 근본적인 기계론적인 조절 효과를 기술하였다. 상기에서 도시되고 하기에 재현된 표 1은 6 및 24시간에 SCC 세포에서 100 uM CoQ10 치료에 대한 차별적인 반응을 갖는 것으로 확인된 단백질을 열거한다.
SCC 모델에서, CoQ10으로 치료는 핵산에 대한 중간체의 생합성을 조절하는 펜토스 포스페이트 경로 내의 효소인, 트랜스알돌라아제-1의 감소와 연관되었다. 게다가, 트랜스알돌라아제-1은 또한 세포 환원 등가물 (NADPH) 밸런스 및 글루타티온 기초 산화환원 상태의 유지에 관여된다. 또한, SCC에서의 CoQ10 노출은 스트레스 단백질 & 케라틴의 발현에서 변화와 연관되었다. SCC 모델에서 CoQ10 조성물에 반응하여 그 발현이 증가된 케라틴 중 하나인, 케라틴 14에서의 결손이 EB에 문서로 기록되어 있다.
상기에 도시되고 하기에 재현된 표 3은 세포자멸사 어레이에 의해 분석될 때 100 uM Q10 치료에 의해 조절되는 SCC 세포에서의 유전자를 열거한다.
CoQ10 노출에 대한 반응에서 SCC 세포 내 전사 발현에서의 변화의 분석은 24시간에 걸쳐 p53 전사체에서의 지속된 증가와 연관되었다. 그에 반해서, TP73 전사체에서 초기 감소가 있었고 이어서 증가가 있었다. CoQ10 치료에 대한 반응에서 SCC 세포주 내에서 관측된 다른 주요 변화는 Bax 및 다중 카스파제를 포함하는 세포자멸유도 마커의 상향조절과 협력하여 AKT1에서의 감소였다. 종합적으로, 표 1 및 표 2로부터의 데이터는 SCC 세포주에서 CoQ10 노출이 대사 표현형, p53의 활성화 및 세포자멸사에서의 변화와 연관된다는 것을 시사한다.
수많은 시험관내 및 생체내 연구는 미토콘드리아 산화적 인산화를 통해 ATP 합성을 촉진하기 위해 세포 바이오에너제틱스를 이동시키는 CoQ10의 능력에 대한 지지를 제공한다. 조효소 Q10에 의해 유도된 당분해로부터 산화적 인산화를 향한 세포 바이오에너제틱스의 이동의 결과는 정상 세포에서 독성의 부재에서 세포사를 겪도록 암세포를 선택적으로 표적화하는데 있어 세포자멸사, 혈관신생, 미토콘드리아 및 핵 기능에서의 변화이다.
본 명세서에 제공된 결과는 조효소 Q10은 암 대사 네트워크를 선택적으로 방해하여 글루코스의 직접적인 이용에서 암의 의존성을 이동시켜 미토콘드리아 산화적 인산화를 지지하는 경로를 향해 ATP를 생성하도록 하는 능력을 갖는 분자이다는 것을 입증한다. 미토콘드리아 산화적 인산화 향해 세포 바이오에너제틱스 이용 네트워크에서의 이동과 연관된 조효소 Q10 노출은 암 세포에서 틀어진 p53 매개된 세포자멸적 경로의 재현 (정정)에 연결된다. 조효소 Q10의 활성 및 작용 기전은 선암 종양발생 환경에서 관측된 높은 대사 활성을 특징으로 하는 전이성 SCC의 효과적인 치료에서 그것의 유용성을 분명히 입증한다.
요약하면, 본 명세서에 제공된 결과는, 일반적으로 SCC의 치료 및 EB 환자에서 관측된 공격적인 cSCC 치료에서 표적 조직에서 상당한 흡수를 촉진하는, 침투 증강제와 함께 전매 지질 나노분산물에 CoQ10을 포함하는 조효소 Q10 조성물의 잠재적 유용성을 지지한다.
참조문헌
Alessi SS, Sanches JA, de Oliveira WR, Messina MC, Pimentel ER, FestaNeto C. Treatment of cutaneous tumors with topical 5% imiquimod cream. Clinics (Sao Paulo). 2009;64(10):961-6.
Altintas MA, Altintas AA, Knobloch K, Guggenheim M, Zweifel CJ, Vogt PM. Differentiation of superficial-partial vs. deep-partial thickness burn injuries in vivo by confocal-laser-scanning microscopy. Burns. Feb 2009;35(1):80-86.
Anonymous. Imiquimod for superficial and in situ skin malignancy. Drug Ther Bull. 2009;47(10):113-6.
Ashton GH. Kindler's syndrome. Clin Exp Dermatol 2004;29:116-21.
Bargman H, Hochman J. Topical treatment of Bowen's disease with 5-Fluorouracil. J Cutan Med Surg. 2003;7(2):101-5.
Bernhard JD, Elliot AD. A Letter From Darier to Bowen on the Naming of Bowen's Disease. Arch Dermatol. 1983;119(3):261-262. doi:10.1001/archderm.19831650270079021
Braathen LR, Szeimies RM, Basset-Seguin N, 등 Guidelines on the use of photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer: an international consensus. International Society for Photodynamic Therapy in Dermatology, 2005. J Am Acad Dermatol. 2007;56(1):125-43.
Cepeda-Valdes R, 등 Actas Dermosifiliogr 2010;101:673-82.
Chipperfield B. Ubiquinone concentrations in some tumour-bearing tissues. Ubiquinone concentrations in tumors and some normal tissues in man. Nature. 1966;209(29):1207-8
Chute CG, Chuang TY, Bergstralh EJ, Su WP. The subsequent risk of internal cancer with Bowen's disease. A population-based study. JAMA. 1991;266(6):816-9.
D'Alessio 등, J Invest Dermatol 2008;128:2815-9.
Declaration of Helsinki - 1996 version; last revised 2008 (Seoul).
Demidova-Rice TN, Hamblin MR, Herman IM. [Acute and impaired wound healing: pathophysiology and current methods for drug delivery, part 1: normal and chronic wounds: biology, causes, and approaches to care]. Adv. Skin Wound Care. 2012; 25(7):304-14.
Derancourt C, Mougin C, ChopardLallier M, Coumes-Marquet S, Drobacheff C, Laurent R. [Oncogenic human papillomaviruses in extra-genital Bowen disease revealed by in situ hybridization]. Ann Dermatol Venereol. 2001;128(6-7):715-8.
Drake AL, Walling HW. Variations in presentation of squamous cell carcinoma in situ (Bowen's disease) in immunocompromised patients. J Am Acad Dermatol. 2008;59(1):68-71.
Dupree MT, Kiteley RA, Weismantle K, Panos R, Johnstone PA. Radiation therapy for Bowen's disease: lessons for lesions of the lower extremity. J Am Acad Dermatol. 2001;45(3):401-4.
Fiechtinger RG, Sperl W, Bauer JW, Kofler B. Mitochondrial dysfunction: a neglected component of skin diseases. Experimental Dermatology. 2014;23(9):607-614.
Fine JD. In Schachner LA (ed). Pediatric Dermatology. Churchill-Livingstone Inc. 1995; pag. 767-809.
Fine 등, J Am Acad Dermatol 2008;58:931-50.
Fine JD. Inherited epidermolysis bullosa. p.435. In Fine JD (ed): Bullous Diseases. Igaku-Shoin, New York, 1993.
Fine JD. Inherited epidermolysis bullosa. Orphanet J Rare Dis 2010;5:12.
Folkers K, Osterborg A, Nylander M, Morita M, Mellstedt H. Activities of vitamin Q10 in animal models and a serious deficiency in patients with cancer. Biochem Biophys Res Commun. 1997; 234(2):296-9
Fulton JE Jr, Carter DM, Hurley HJ. Treatment of Bowen's disease with topical 5-fluorouracil under occlusion. Arch Dermatol. 1968;97(2):178-80.
Guo S, Dipietro LA. Factors affecting wound healing. J. Dent. Res. 2010;89(3):219-229.
Gupta S, Nutan, Dogra S, Kanwar AJ. Bowen Disease over photo protected site in an Indian male. Dermatol Online J. 2009;15(10):16.
Gupta A, Raghubir R. Energy metabolism in the granulation tissue of diabetic rats during cutaneous wound healing. Mol Cell Biochem. 2005; 270: 71 -77.
Hanna W, Silverman E, Boxall L, Krafchik BR. Ultrastructural features of epidermolysis bullosa. Ultrastruct Pathol 1983; 5: 29-36.
Hintner H, Stingi G, Schuler G, 등 Immunofluorescence mapping of antigenic determinants within the dermal-epidermal junction in the mechano-bullous diseases. J Invest Dermatol 1981; 76: 113-118.
Im MJ, Hoopes JE. Energy metabolism in healing skin wounds. J Surg Res 1970; 10:459 - 464.
Ishe 1993 Ihse I, Andren-Sandberg, Nylander M, Folkers K. Research on a deficiency of coenzyme Q10 (Coenzyme Q10) in cancer patients. And initiation of treatment with Coenzyme Q10. 8th Int. Symp Biomed and Clin. Aspects of Coenzyme Q, 1993, p. 48.
Jones CM, Mang T, Cooper M, Wilson BD, Stoll HL Jr. Photodynamic therapy in the treatment of Bowen's disease. J Am Acad Dermatol. 1992;27(6 Pt 1):979-82.
Keast 등 Wound Repair Regen 2004;12(3 Suppl):S1-17.
Kossard S, Rosen R. Cutaneous Bowen's disease. An analysis of 1001 cases according to age, sex, and site. J Am Acad Dermatol. 1992;27(3):406-10.
Kovacs A, Yonemoto K, Katsuoka K, Nishiyama S, Harhai I. Bowen's disease: statistical study of a 10 year period. J Dermatol. 1996;23(4):267-74.
Lange-Asschenfeldt S, Bob A, Terhorst D, 등 Applicability of confocal laser scanning microscopy for evaluation and monitoring of cutaneous wound healing. J Biomed Opt. Jul 2012;17(7):076016.
Langley RG, Rajadhyaksha M, Dwyer PJ, Sober AJ, Flotte TJ, Anderson RR. Confocal scanning laser microscopy of benign and malignant melanocytic skin lesions in vivo. J Am Acad Dermatol. Sep 2001;45(3):365-376.
Leibovitch I, Huilgol SC, Selva D, Richards S, Paver R. Cutaneous squamous carcinoma in situ (Bowen's disease): treatment with Mohs micrographic surgery. J Am AcadDermatol. 2005;52(6):997-1002.
Lewis-Jones 등, Br J Dermatol. 1995 Jun;132(6):942-9.
Lockwood K, Moesgaard S, Yamamoto T, Folkers K. Progress on therapy of breast cancer with vitamin Q10 and the regression of metastases. Biochem Biophys Res Commun. 1995;212(1):172-7.
Loh 등, J AM ACAD DERMATOL, January 2014.
Marinkovich PM. Epidermolysis Bullosa. Medscape Reference (Drugs, Diseases & Proceducres). 2014.
McKee P, Calonje E, Granter S. Tumors of the surface epithelium. In: Pathology of the Skin. 2. 3rd. London: Elsevier Mosby; 2005:1193-7.
Mackenzie-Wood A, Kossard S, de Launey J, Wilkinson B, Owens ML. Imiquimod 5% cream in the treatment of Bowen's disease. J Am Acad Dermatol. 2001;44(3):462-70.
McMillan 등 J Invest Dermatol 1998;110:132-7.
Moreno G, Chia AL, Lim A, Shumack S. Therapeutic options for Bowen's disease. Australas J Dermatol. 2007;48(1):1-8; quiz 9-10.
Neubert T, Lehmann P. Bowen's disease - a review of newer treatment options. Ther Clin Risk Manag. 2008;4(5):1085-95.
Osterberg KA, Wattenberg, LW. Coenzyme-Q Concentration in Proliferative Lesions of Liver. Proc SocExpBiol Med 1961; 108:300
Pearson RW. Studies on the pathogenesis of epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 1962;39:551-75.
Pearson RW. Clinicopathologic types of epidermolysis bullosa and their nondermatological complications. Arch Dermatol 1988; 124: 718.
Pohla-Gubo G. 등 Dermatol Clin 2010;28:201- 10.
Pope E, Lara-Corrales I, Mellerio JE, Martinez AE, Sibbald C, Sibbald RG. Epidermolysis bullosa and chronic wounds: a model for wound bed preparation of fragile skin. Adv Skin Wound Care. 2013; 26(4): 177-88.
Rajadhyaksha M, Gonzalez S, Zavislan JM, Anderson RR, Webb RH. In vivo confocal scanning laser microscopy of human skin II: advances in instrumentation and comparison with histology. J Invest Dermatol. Sep 1999;113(3):293-303.
Reflectance confocal microscopy of cutaneous tumors: an atlas with clinical, dermoscopic and histological correlations.: Informa Healthcare; 2008.
Reizner GT, Chuang TY, Elpern DJ, Stone JL, Farmer ER. Bowen's disease (squamous cell carcinoma in situ) in Kauai, Hawaii. A population-based incidence report. J Am Acad Dermatol. 1994;31(4):596-600.
Rusciani L, Proietti I, Rusciani A, 등 Low plasma coenzyme Q10 levels as an independent prognostic factor for melanoma progression J Am Acad Dermatol. 2006;54(2):234-41.
Sattler EC, Poloczek K, Kastle R, Welzel J. Confocal laser scanning microscopy and optical coherence tomography for the evaluation of the kinetics and quantification of wound healing after fractional laser therapy. J Am Acad Dermatol. Oct 2013;69(4):e165-173.
Shannon RL, Strayer DS. Arsenic-induced skin toxicity. Hum Toxicol. 1989;8(2):99-104.
Schober - Flores, C. Epidermolysis Bullosa: The challenges of wound care. Dermatology Nursing 2003; 15(2): 135-144.
Schober - Flores, C. Epidermolysis Bullosa: A nursing perspective. Dermatology Nursing 1999; 11(4): 243-256.
Straus SM, Kors JA, De Bruin ML, 등 Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 17;47(2):362-7.
Sturm HM. Bowen's disease and 5-fluorouracil. J Am Acad Dermatol. 1979;1(6):513-22.
Tantikun N. Treatment of Bowen's disease of the digit with carbon dioxide laser. J Am Acad Dermatol. 2000;43(6):1080-3.
Terhorst D, Maltusch A, Stockfleth E, 등 Reflectance confocal microscopy for the evaluation of acute epidermal wound healing. Wound Repair Regen. Nov 2011;19(6):671-679.
Welch ML, Grabski WJ, McCollough ML, 등 5-fluorouracil iontophoretic therapy for Bowen's disease. J Am Acad Dermatol. 1997;36(6 Pt 1):956-8.
vanEgmond S, Hoedemaker C, Sinclair R. Successful treatment of perianal Bowen's disease with imiquimod. Int J Dermatol. 2007;46(3):318-9.
Yamashita T, Kuwahara T, Gonzalez S, Takahashi M. Non-invasive visualization of melanin and melanocytes by reflectance-mode confocal microscopy. J Invest Dermatol. Jan 2005;124(1):235-240.
Yiasemides E 등 Clin Exp Dermatol 2008;33:689-97.
Claims (153)
- 대상체에게 치료 유효량의 조효소 Q10 (CoQ10)을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)을 치료하는 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 수포성 표피박리증은 수포성 표피박리증 단순, 접합 수포성 표피박리증, 퇴행성 수포성 표피박리증, 또는 킨들러 증후군인, 방법.
- 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1주 내지 약 12주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 14회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 7회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 2일마다 약 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 매주 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 2주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 3주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 4주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 5주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 6주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 약 4주의 치료 기간 동안 적어도 하나의 물집 및/또는 상처를 함유하는 환부에 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 적어도 하나의 물집 및/또는 상처를 함유하는 환부의 크기에서 적어도 70% 감소를 초래하는, 방법.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 5% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 3% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 상기 대상체에게 하나 이상의 유익한 효과를 제공하는, 방법.
- 청구항 18에 있어서, 상기 하나 이상의 유익한 효과는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
a. EB와 연관된 통증에서의 감소;
b. EB와 연관된 염증에서의 감소;
c. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 크기에서의 감소;
d. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 수에서의 감소;
e. EB와 연관된 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 치유 속도에서의 증가;
f. EB를 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성에서의 증가;
g. EB와 연관된 피부 감염의 수에서의 감소;
h. EB와 연관된 상처의 상처 봉합에서의 증가;
i. EB와 연관된 상처의 재상피화에서의 증가;
j. EB와 연관된 상처의 과립화에서의 증가;
k. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에서의 감소;
l. EB와 연관된 물집 및/또는 상처 치유에 대한 시간에서의 감소;
m. 대상체의 EB를 치료하기 위해 대상체에게 투여된 병용 약물의 양에서의 감소;
n. EB와 연관된 흉터에서의 감소;
o. 대상체의 피부에서 각질형성세포 생산에서의 증가; 및
p. 대상체의 피부에서 섬유모세포 생산에서의 증가. - 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체의 치료는 약 4주의 치료 기간 동안 유효량의 CoQ10의 투여 후 적어도 약 70%까지 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 크기의 감소를 초래하는, 방법.
- 청구항 20에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 5% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 3% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 CoQ10의 투여는 상기 대상체에게엑 유익한 효과를 제공하는, 방법.
- 청구항 23에 있어서, 상기 유익한 효과는 하기로부터 선택된 군 중 하나 이상인, 방법:
a. EB와 연관된 통증에서의 감소;
b. EB와 연관된 염증에서의 감소;
c. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 크기에서의 감소;
d. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 수에서의 감소;
e. EB와 연관된 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 치유 속도에서의 증가;
f. EB를 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성에서의 증가;
g. EB와 연관된 피부 감염의 수에서의 감소;
h. EB와 연관된 상처의 상처 봉합에서의 증가;
i. EB와 연관된 상처의 재상피화에서의 증가;
j. EB와 연관된 상처의 과립화에서의 증가;
k. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에서의 감소;
l. EB와 연관된 물집 및/또는 상처 치유에 대한 시간에서의 감소;
m. 대상체의 EB를 치료하기 위해 대상체에게 투여된 병용 약물의 양에서의 감소;
n. EB와 연관된 흉터에서의 감소;
o. 대상체의 피부에서 각질형성세포 생산에서의 증가; 및
p. 대상체의 피부에서 섬유모세포 생산에서의 증가. - 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)과 연관된 상처를 치료하는 방법.
- 청구항 25에 있어서, 상기 수포성 표피박리증은 수포성 표피박리증 단순, 접합 수포성 표피박리증, 퇴행성 수포성 표피박리증, 또는 킨들러 증후군인, 방법.
- 청구항 25 또는 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1주 내지 약 12주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 14회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 7회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 27 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 2일마다 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 매주 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 2주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 3주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 4주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 5주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 6주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 24 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 약 4주의 치료 기간 동안 적어도 하나의 물집 및/또는 상처를 함유하는 환부에 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 적어도 하나의 물집 및/또는 상처를 함유하는 환부의 크기에서 적어도 70% 감소를 초래하는, 방법.
- 청구항 24 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 5% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 40에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 3% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 24 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 상기 대상체에게 하나 이상의 유익한 효과를 제공하는, 방법.
- 청구항 42에 있어서, 상기 하나 이상의 유익한 효과는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
a. EB와 연관된 통증에서의 감소;
b. EB와 연관된 염증에서의 감소;
c. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 크기에서의 감소;
d. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 수에서의 감소;
e. EB와 연관된 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 치유 속도에서의 증가;
f. EB를 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성에서의 증가;
g. EB와 연관된 피부 감염의 수에서의 감소;
h. EB와 연관된 상처의 상처 봉합에서의 증가;
i. EB와 연관된 상처의 재상피화에서의 증가;
j. EB와 연관된 상처의 과립화에서의 증가;
k. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에서의 감소;
l. EB와 연관된 물집 및/또는 상처 치유에 대한 시간에서의 감소;
m. 대상체의 EB를 치료하기 위해 대상체에게 투여된 병용 약물의 양에서의 감소;
n. EB와 연관된 흉터에서의 감소;
o. 대상체의 피부에서 각질형성세포 생산에서의 증가; 및
p. 대상체의 피부에서 섬유모세포 생산에서의 증가. - 대상체의 피부에 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 수포성 표피박리증을 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성을 개선하는 방법.
- 청구항 44에 있어서, 상기 EB가 있는 대상체의 피부의 불량한 구조 완전성은 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결함 또는 결핍의 결과인, 방법.
- 청구항 45에 있어서, 상기 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질은 케라틴, 콜라겐, 플렉틴, 아넥신, 비멘틴, 필라민, 인테그린 및 라미닌으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 46에 있어서, 상기 케라틴 단백질은 케라틴 5 (KRT5), 케라틴 13 (KRT13), 케라틴 14 (KRT14) 및 케라틴 17 (KRT17)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 46에 있어서, 상기 콜라겐 단백질은 콜라겐 XVII 또는 유형 VII 콜라겐으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 46에 있어서, 상기 라미닌은 라미닌 332인, 방법.
- 청구항 46에 있어서, 상기 인테그린은 α6β4 인테그린인, 방법.
- 청구항 45 또는 46에 있어서, 상기 단백질은 트랜스알돌라아제 1, NM23 단백질, 열충격 27kDa 단백질 1, 케라틴 1, 케라틴 14, 케라틴 13, 프로테아솜 베타 7, 프로테아솜 활성제 서브유닛 3, 및 rho GDP 해리 억제제 알파로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 45 또는 46에 있어서, 상기 단백질은 V-akt 쥣과 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (AKT1), BCL2-연관된 아타노겐 4 (BAG4), BCL2-연관된 X 단백질 (BAX), BCL2-유사 1 (BCL2L1), BCL2/아데노바이러스 E1B 19kDa 상호작용 단백질 3 (BNIP3), 카스파제 동원 도메인 계열, 구성원 6 (CARD6), 카스파제 6, 세포자멸사-관련된 시스테인 펩티다아제 (CASP6), 카스파제 7, 세포자멸사-관련된 시스테인 펩티다아제 (CASP7), 성장 정지 및 DNA-손상-유도성, 알파 (GADD45A), 종양 단백질 p53 (TP53) 및 종양 단백질 p73 (TP73)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 45 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결함 또는 결핍은 표피 내에 있는, 방법.
- 청구항 45 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결함 또는 결핍은 투명판 내에 있는, 방법.
- 청구항 45 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결함 또는 결핍은 하부치밀층 구역 내에 있는, 방법.
- 청구항 45 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결함 또는 결핍은 표피, 투명판 및 하부치밀층 구역 중 하나 초과 내에 있는, 방법.
- 청구항 53에 있어서, 상기 EB는 수포성 표피박리증 단순인, 방법.
- 청구항 54에 있어서, 상기 EB는 접합 수포성 표피박리증인, 방법.
- 청구항 55에 있어서, 상기 EB는 퇴행성 수포성 표피박리증인, 방법.
- 청구항 56에 있어서, 상기 EB는 킨들러 증후군인, 방법.
- 청구항 45 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 구조 및/또는 기능성 단백질에서의 결함 또는 결핍은 단백질 활성에서 결핍, 단백질 발현에서 결핍 및 단백질에서 돌연변이 중 하나 이상인, 방법.
- 청구항 44에 있어서, 상기 피부의 구조 완전성은 대상체로부터의 피부 생검의 조직학적 시험, 투과 전자 현미경검사 (TEM) 또는 면역형광 염색에 의해 평가되는, 방법.
- 청구항 44 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부의 구조 완전성에서의 개선은 유효량의 CoQ10으로 치료 후 EB를 앓고 있는 대상체에게 하나 이상의 유익한 효과의 제공에 의해 결정되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 상기 하나 이상의 유익한 효과는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
a. EB와 연관된 통증에서의 감소;
b. EB와 연관된 염증에서의 감소;
c. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 크기에서의 감소;
d. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 수에서의 감소;
e. EB와 연관된 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 치유 속도에서의 증가;
f. EB를 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성에서의 증가;
g. EB와 연관된 피부 감염의 수에서의 감소;
h. EB와 연관된 상처의 상처 봉합에서의 증가;
i. EB와 연관된 상처의 재상피화에서의 증가;
j. EB와 연관된 상처의 과립화에서의 증가;
k. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에서의 감소;
l. EB와 연관된 물집 및/또는 상처 치유에 대한 시간에서의 감소;
m. 대상체의 EB를 치료하기 위해 대상체에게 투여된 병용 약물의 양에서의 감소;
n. EB와 연관된 흉터에서의 감소;
o. 대상체의 피부에서 각질형성세포 생산에서의 증가; 및
p. 대상체의 피부에서 섬유모세포 생산에서의 증가. - 청구항 44 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부의 구조 완전성에서의 개선은 유효량의 CoQ10으로 치료 후 EB를 앓고 있는 대상체의 피부 상에서 흡인 물집 테스트를 사용함에 의해 결정되는, 방법.
- 청구항 65에 있어서, 상기 CoQ10으로 치료된 대상체의 피부에서 물집 형성에 대한 시간에서의 증가는 대상체의 피부의 구조 완전성에서의 개선을 나타내는, 방법.
- 청구항 44 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 5% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 44 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 3% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 피부 물집 및/또는 상처에 치료 유효량의 조효소 Q10 (CoQ10)을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, EB를 앓고 있는 대상체에서 피부 물집 및/또는 상처의 치유 속도를 증가시키는 방법.
- 청구항 69에 있어서, 상기 치유 속도는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 재-상피화의 속도에 비교하여 CoQ10 조성물로 치료된 피부 물집 및/또는 상처의 재-상피화의 속도에 의해 결정되는, 방법.
- 청구항 69에 있어서, 상기 치유 속도는 치료되지 않은 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에 비교하여 CoQ10 조성물로 치료된 피부 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에서의 감소에 의해 결정되는, 방법.
- 청구항 1 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 0.01 mg/㎠ 내지 5 mg/㎠ 사이의 CoQ10의 투약량에서 CoQ10 크림의 형태로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 추가 제제를 포함하는 제2 조성물로 투여 되는, 방법.
- 청구항 1 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가로 추가 제제를 포함하는, 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함하는, 수포성 표피박리증을 앓고 있는 대상체에서 편평상피 세포 암종을 치료 또는 예방하는 방법.
- 청구항 75에 있어서, 상기 편평상피 세포 암종은 피부 편평상피 세포 암종인, 방법.
- 청구항 75 또는 76에 있어서, 상기 수포성 표피박리증은 접합 수포성 표피박리증, 퇴행성 수포성 표피박리증, 또는 킨들러 증후군인, 방법.
- 청구항 75 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1주 내지 약 12주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 14회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 79 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 7회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 78 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 79 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 79 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 2일마다 약 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 79 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 매주 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 2주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 3주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 4주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 5주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 6주의 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 5% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 75 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 3% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 방법.
- 청구항 75 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 0.01 mg/㎠ 내지 5 mg/㎠ 사이의 CoQ10의 투약량에서 CoQ10 크림의 형태로 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 온전한 피부 및 하나 이상의 물집 및/또는 상처가 있는 피부에 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 온전한 피부에 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 물집 및/또는 상처가 있는 피부에 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 95 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 치료는 대상체가 앓고 있는 EB의 형태에 대해 SCC의 개시의 평균 연령에 비교하여 지연된 SCC의 개시를 초래하는, 방법.
- 청구항 75 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 추가 제제를 포함하는 제2 조성물로 투여되는, 방법.
- 청구항 75 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가로 추가 제제를 포함하는, 방법.
- 청구항 97 또는 98에 있어서, 상기 추가 제제는 화학치료제인, 방법.
- 청구항 97에 있어서, 상기 화학치료제는 시스플라틴, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 토포테칸, 또는 에토포시드인, 방법.
- 청구항 98에 있어서, 상기 추가 제제는 5-플루오로우라실인, 방법.
- 청구항 97 또는 98에 있어서, 상기 추가 제제는 디클로페낙, 이미퀴모드, 또는 인게놀 메부테이트인, 방법.
- 청구항 97 또는 98에 있어서, 상기 추가 제제는 광역학적 요법 (PDT)에서 사용된 약물인, 방법.
- 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)의 치료에 사용하기 위한 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 국소 약제학적 조성물.
- 청구항 104에 있어서, 상기 EB의 치료는 EB와 연관된 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 치료를 포함하는, EB의 치료에 사용하기 위한, 조성물.
- 청구항 104 또는 105에 있어서, 상기 EB의 치료는 EB를 앓고 있는 대상체에서 피부의 구조 완전성을 개선하는 것을 포함하는, EB의 치료에 사용하기 위한, 조성물.
- 청구항 104 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EB는 수포성 표피박리증 단순, 접합 수포성 표피박리증, 퇴행성 수포성 표피박리증, 또는 킨들러 증후군인, EB의 치료에 사용하기 위한, 조성물.
- 청구항 104 내지 107 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1주 내지 약 12주의 치료 기간 동안 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 108 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 14회 대상체에게 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 7회 대상체에게 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 2회 대상체에게 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 110 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 1회 대상체에게 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 110 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 2일마다 약 1회 대상체에게 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 110 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 매주 2회 대상체에게 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 2주의 치료 기간 동안 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 115 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 3주의 치료 기간 동안 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 116 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 4주의 치료 기간 동안 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 5주의 치료 기간 동안 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 118 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 6주의 치료 기간 동안 투여되는, 조성물.
- 청구항 104 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, 약 4주의 치료 기간 동안 적어도 하나의 물집 및/또는 상처를 함유하는 환부에 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 적어도 하나의 물집 및/또는 상처를 함유하는 환부의 크기에서 적어도 70% 감소를 초래하는, 조성물.
- 청구항 104 내지 120 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 5% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 조성물.
- 청구항 104 내지 121 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 3% CoQ10 (w/w)을 함유하는, 조성물.
- 청구항 104 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 상기 대상체에게 하나 이상의 유익한 효과를 제공하는, 조성물.
- 청구항 123에 있어서, 상기 하나 이상의 유익한 효과는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
a. EB와 연관된 통증에서의 감소;
b. EB와 연관된 염증에서의 감소;
c. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 크기에서의 감소;
d. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 수에서의 감소;
e. EB와 연관된 하나 이상의 물집 및/또는 상처의 치유 속도에서의 증가;
f. EB를 앓고 있는 대상체의 피부의 구조 완전성에서의 증가;
g. EB와 연관된 피부 감염의 수에서의 감소;
h. EB와 연관된 상처의 상처 봉합에서의 증가;
i. EB와 연관된 상처의 재상피화에서의 증가;
j. EB와 연관된 상처의 과립화에서의 증가;
k. EB와 연관된 물집 및/또는 상처의 표피 갭 거리에서의 감소;
l. EB와 연관된 물집 및/또는 상처 치유에 대한 시간에서의 감소;
m. 대상체의 EB를 치료하기 위해 대상체에게 투여된 병용 약물의 양에서의 감소;
n. EB와 연관된 흉터에서의 감소;
o. 대상체의 피부에서 각질형성세포 생산에서의 증가; 및
p. 대상체의 피부에서 섬유모세포 생산에서의 증가. - 그것을 필요로 하는 대상체에서 수포성 표피박리증 (EB)과 연관된 편평상피 세포 암종 (SCC)의 치료에 사용하기 위한 치료 유효량의 CoQ10을 포함하는 국소 약제학적 조성물.
- 청구항 125에 있어서, 상기 SCC는 피부 편평상피 세포 암종인, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 또는 126에 있어서, 상기 EB는 접합 수포성 표피박리증, 퇴행성 수포성 표피박리증, 또는 킨들러 증후군인, 방법.
- 청구항 125 내지 127 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1주 내지 약 12주의 치료 기간 동안 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 14회 대상체에게 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 주당 1 내지 약 7회 대상체에게 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 2회 대상체에게 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 130 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 1일 1회 대상체에게 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 130 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 2일마다 약 1회 대상체에게 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 130 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 치료 기간 동안 약 매주 2회 대상체에게 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 134 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 2주의 치료 기간 동안 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 135 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 3주의 치료 기간 동안 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 136 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 4주의 치료 기간 동안 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 137 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 5주의 치료 기간 동안 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 6주의 치료 기간 동안 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 139 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 5% CoQ10 (w/w)을 함유하는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 140 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 약 3% CoQ10 (w/w)을 함유하는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 141 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 0.01 mg/㎠ 내지 5 mg/㎠ 사이의 CoQ10의 투약량에서 CoQ10 크림의 형태로 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 온전한 피부 및 하나 이상의 물집 및/또는 상처를 갖는 피부에 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 온전한 피부에 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 물집 및/또는 상처를 갖는 피부에 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 145 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 치료 또는 예방은 대상체가 앓고 있는 EB의 형태에 대해 SCC의 개시의 평균 연령에 비교하여 지연된 SCC의 개시를 초래하는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 146 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10을 포함하는 약제학적 조성물은 추가 제제를 포함하는 제2 조성물로 투여되는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 125 내지 146 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가로 추가 제제를 포함하는, SCC의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 청구항 147 또는 148에 있어서, 상기 추가 제제는 화학치료제인, 방법
- 청구항 147에 있어서, 상기 화학치료제는 시스플라틴, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 토포테칸, 또는 에토포시드 방법.
- 청구항 148에 있어서, 상기 추가 제제는 5-플루오로우라실인, 방법.
- 청구항 147 또는 148에 있어서, 상기 추가 제제는 디클로페낙, 이미퀴모드, 또는 인게놀 메부테이트인, 방법.
- 청구항 147 또는 148에 있어서, 상기 추가 제제는 광역학적 요법 (PDT)에서 사용된 약물인, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762507773P | 2017-05-17 | 2017-05-17 | |
| US62/507,773 | 2017-05-17 | ||
| PCT/US2018/033046 WO2018213502A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-05-16 | Use of coenzyme q10 formulations in the treatment and prevention of epidermolysis bullosa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200015549A true KR20200015549A (ko) | 2020-02-12 |
Family
ID=64274898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197036768A KR20200015549A (ko) | 2017-05-17 | 2018-05-16 | 수포성 표피박리증의 치료 및 예방에서 조효소 q10 제형의 용도 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11419830B2 (ko) |
| EP (1) | EP3634391A4 (ko) |
| JP (1) | JP7173992B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200015549A (ko) |
| CN (1) | CN110769818A (ko) |
| AU (1) | AU2018269377A1 (ko) |
| BR (1) | BR112019024116A2 (ko) |
| CA (1) | CA3063916A1 (ko) |
| CL (1) | CL2019003287A1 (ko) |
| MA (1) | MA52274A (ko) |
| MX (1) | MX2023004618A (ko) |
| WO (1) | WO2018213502A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2022366945A1 (en) | 2021-10-12 | 2024-05-23 | Phoenix Tissue Repair, Inc. | Collagen 7 protein replacement therapy |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588010A (ja) | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Eisai Co Ltd | ユビデカレノン含有リポソ−ム |
| JPS58201711A (ja) | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Eisai Co Ltd | ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体 |
| US4895727A (en) | 1985-05-03 | 1990-01-23 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin |
| JPS6277318A (ja) | 1985-10-01 | 1987-04-09 | Eisai Co Ltd | 熱傷治療剤 |
| JPS6339813A (ja) | 1986-08-05 | 1988-02-20 | Eisai Co Ltd | 創傷治療剤 |
| US6764693B1 (en) | 1992-12-11 | 2004-07-20 | Amaox, Ltd. | Free radical quenching composition and a method to increase intracellular and/or extracellular antioxidants |
| US5863556A (en) | 1993-08-20 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the external application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds |
| BR9509590A (pt) | 1994-11-04 | 1997-12-23 | Polymun Scient Immunbio Forsch | Aplicação de sod em liposomas |
| IL117773A (en) | 1996-04-02 | 2000-10-31 | Pharmos Ltd | Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability |
| US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| EP1009383A1 (en) | 1997-09-04 | 2000-06-21 | Biozone Laboratories, Inc. | Oral liposomal delivery system |
| US6048846A (en) | 1998-02-26 | 2000-04-11 | Cochran; Timothy M. | Compositions used in human treatment |
| US20040170625A1 (en) | 1998-07-30 | 2004-09-02 | Regenerx Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating Epidermolysis Bullosa and associated dermatological indications with thymosin beta 4, analogues, isoforms and other derivatives |
| DE19905879A1 (de) | 1999-02-11 | 2000-08-17 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Ubichinon Qn zur Behandlung von Schmerzen |
| US20050019268A1 (en) | 1999-02-11 | 2005-01-27 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Spray containing ubiquinone Qn |
| US20040034107A1 (en) | 1999-02-11 | 2004-02-19 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Ubiquinone Qn for the treatment of pain |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| WO2000057871A2 (en) * | 1999-03-30 | 2000-10-05 | Purdue Research Foundation | Methods for identifying agents that inhibit serum aging factors and uses and compositions thereof |
| US20020048551A1 (en) | 1999-04-06 | 2002-04-25 | Keller Brian C. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
| US7005274B1 (en) | 1999-09-15 | 2006-02-28 | Migenix Corp. | Methods and compositions for diagnosing and treating arthritic disorders and regulating bone mass |
| IT1307281B1 (it) | 1999-11-25 | 2001-10-30 | Simonelli Giuseppe | Uso di ubichinone q10 per il trattamento locale e la prevenzione dipatalogie oftalmologiche secondarie alla terapia fotorefrattiva, |
| GB2360706B (en) | 2000-02-09 | 2002-07-17 | Paul A Sneed | Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid |
| WO2001082899A2 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Mbt Munich Biotechnology Ag | Cationic diagnostic, imaging and therapeutic agents associated with activated vascular sites |
| ATE402692T1 (de) * | 2000-05-09 | 2008-08-15 | Kaneka Corp | Dermale zusammenstellungen die als wirkstoff coenzym q enthalten |
| US6465517B1 (en) | 2000-07-11 | 2002-10-15 | N.V. Nutricia | Composition for the treatment of migraine |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| AUPR177300A0 (en) | 2000-11-29 | 2000-12-21 | Centre For Molecular Biology And Medicine | Therapeutic methods |
| US6984395B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
| AU2002309038B2 (en) | 2001-05-10 | 2007-05-17 | Kaneka Corporation | Compositions for transmucosal administration containing coenzyme Q as the active ingredient |
| CN1268328C (zh) | 2001-05-30 | 2006-08-09 | 拉克斯戴尔有限公司 | 辅酶q与二十碳五烯酸(epa) |
| US20030105031A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Methods for the treatment of skin disorders |
| US7435725B2 (en) | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US20030105027A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US6753325B2 (en) | 2001-11-06 | 2004-06-22 | The Quigley Corporation | Composition and method for prevention, reduction and treatment of radiation dermatitis |
| US20030118536A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
| US9034310B2 (en) | 2002-02-21 | 2015-05-19 | Stephen B. Cantrell | Interferon-statin combination cancer therapy |
| WO2003075900A2 (de) | 2002-03-09 | 2003-09-18 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Verwendung von ubichinonen zur beeinflussung der histaminwirkung zur behandlung von bronchitis, asthma, allergischen krankheiten |
| US7060733B2 (en) | 2002-08-15 | 2006-06-13 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating pancreatitis with curcumin compounds and inhibitors of reactive oxygen species |
| US7083813B2 (en) | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
| TWI322008B (en) | 2003-01-31 | 2010-03-21 | Kaneka Corp | Fatigue improving agent including reduced coenzyme q10 |
| CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
| US8252322B2 (en) | 2003-06-03 | 2012-08-28 | Corn Products Development, Inc. | Delivery system with increased bioavailability |
| RU2006101991A (ru) | 2003-06-25 | 2006-06-27 | Чарлз ЭРВИН (US) | Химическая композиция и способ увеличения подачи кофермента q10 |
| US7169385B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-01-30 | Ronald G. Udell | Solubilized CoQ-10 and carnitine |
| US20070009583A1 (en) | 2003-10-10 | 2007-01-11 | Qvist Michael H | Dressing |
| ME01881B (me) | 2004-01-22 | 2014-12-20 | Univ Miami | Topijske formulacije koenzima q10 i postupci upotrebe |
| US20050226947A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-10-13 | Dale Kern | Agents for sequestering serum aging factors and uses therefore |
| US20050208118A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-09-22 | Takemoto Arnold C | Preparations of encapsulated bioavailable chelating agents for detoxifying humans and animals |
| EP1784193A4 (en) | 2004-06-28 | 2009-09-23 | Smith Howard J & Ass Pty Ltd | COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF ATHEROSCLEROSIS |
| US20060110415A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Bioderm Research | Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents |
| EP1909763A2 (en) | 2005-07-28 | 2008-04-16 | Isp Investments Inc. | Benzoquinones of enhanced bioavailability |
| JP2007063160A (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Shiseido Co Ltd | 基底膜安定化剤 |
| ES2836184T3 (es) | 2006-05-02 | 2021-06-24 | Univ Miami | Formulaciones tópicas de co-enzima Q10 y tratamiento de heridas |
| ES2755840T3 (es) | 2007-03-22 | 2020-04-23 | Berg Llc | Formulaciones tópicas que tienen biodisponibilidad aumentada |
| JP2009040757A (ja) | 2007-08-10 | 2009-02-26 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | ラミニン５産生促進剤、皮膚基底膜正常化剤及び皮膚損傷回復促進剤 |
| JP2009191039A (ja) | 2008-02-15 | 2009-08-27 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | ヒアルロン酸合成酵素３ｍＲＮＡ発現促進剤、アクアポリン３ｍＲＮＡ発現促進剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼｍＲＮＡ発現促進剤及びラミニン５産生促進剤 |
| CA2761717A1 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Berg Biosystems, Llc | Methods for treatment of oncological disorders using epimetabolic shifters, multidimensional intracellular molecules, or environmental influencers |
| IN2012DN01911A (ko) * | 2009-08-25 | 2015-07-24 | Cytotech Labs Llc | |
| CN102892412B (zh) | 2010-03-12 | 2015-09-30 | 博格制药有限责任公司 | 辅酶Q10(CoQ10)的静脉内制剂及其使用方法 |
| KR101947126B1 (ko) | 2010-12-28 | 2019-02-13 | 카메디스 리미티드 | 감염의 치료 및 예방을 위한 식물 추출물 |
| US9211256B2 (en) | 2011-03-08 | 2015-12-15 | The Johns Hopkins University | Wound healing compositions comprising biocompatible cellulose hydrogel membranes and methods of use thereof |
| US10973763B2 (en) | 2011-06-17 | 2021-04-13 | Berg Llc | Inhalable pharmaceutical compositions |
| WO2013181639A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Berg Pharma Llc | Treatment of solid tumors using coenzyme q10 |
| JP2018530590A (ja) * | 2015-10-14 | 2018-10-18 | タリックス ファーマシューティカルズ リミテッド | 表皮水疱症の処置のための方法及び組成物 |
-
2018
- 2018-05-16 MA MA052274A patent/MA52274A/fr unknown
- 2018-05-16 AU AU2018269377A patent/AU2018269377A1/en active Pending
- 2018-05-16 BR BR112019024116-7A patent/BR112019024116A2/pt unknown
- 2018-05-16 KR KR1020197036768A patent/KR20200015549A/ko active IP Right Grant
- 2018-05-16 JP JP2019563619A patent/JP7173992B2/ja active Active
- 2018-05-16 EP EP18802596.9A patent/EP3634391A4/en active Pending
- 2018-05-16 US US15/981,831 patent/US11419830B2/en active Active
- 2018-05-16 WO PCT/US2018/033046 patent/WO2018213502A1/en unknown
- 2018-05-16 CA CA3063916A patent/CA3063916A1/en active Pending
- 2018-05-16 CN CN201880040145.0A patent/CN110769818A/zh active Pending
-
2019
- 2019-11-15 CL CL2019003287A patent/CL2019003287A1/es unknown
- 2019-11-15 MX MX2023004618A patent/MX2023004618A/es unknown
-
2022
- 2022-07-13 US US17/863,964 patent/US20230142060A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA52274A (fr) | 2021-02-24 |
| WO2018213502A1 (en) | 2018-11-22 |
| EP3634391A1 (en) | 2020-04-15 |
| BR112019024116A2 (pt) | 2020-06-02 |
| MX2023004618A (es) | 2023-05-09 |
| JP7173992B2 (ja) | 2022-11-17 |
| CA3063916A1 (en) | 2018-11-22 |
| CL2019003287A1 (es) | 2020-07-31 |
| CN110769818A (zh) | 2020-02-07 |
| US20230142060A1 (en) | 2023-05-11 |
| US11419830B2 (en) | 2022-08-23 |
| EP3634391A4 (en) | 2021-02-24 |
| US20180369164A1 (en) | 2018-12-27 |
| JP2020520927A (ja) | 2020-07-16 |
| AU2018269377A1 (en) | 2019-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6755895B2 (ja) | 皮膚の病的状態を治療するための組成物及び方法 | |
| JP2008513438A (ja) | 皮膚の状態、障害または疾患の処置のための胎児皮膚細胞タンパク質組成物、ならびにその作製法および使用法 | |
| Costa et al. | Sclerotherapy for vascular malformations in the oral and maxillofacial region: treatment and follow-up of 66 lesions | |
| EP2542058A1 (en) | Effective sensitizing dose of a gelled immunomodulating topical composition | |
| Perioli et al. | Rheological and functional characterization of new antiinflammatory delivery systems designed for buccal administration | |
| Mousavi et al. | Evaluating tamoxifen effect in the prevention of hypertrophic scars following surgical incisions | |
| RU2662564C2 (ru) | Лечение воспалительных заболеваний кожи | |
| US20230172942A1 (en) | Methods of treating and/or preventing actinic keratosis | |
| Oliveira et al. | Consensus on the therapeutic management of rosacea–Brazilian Society of Dermatology | |
| AU2019352741A1 (en) | EGFR inhibitors for treating keratodermas | |
| Püttgen et al. | Neonatal dermatology | |
| US20230142060A1 (en) | Coenzyme q10 formulations in the treatment and prevention of epidermolysis bullosa | |
| JP2021513556A (ja) | 新形成を治療するための組成物および方法 | |
| Choulis | Dermatological drugs, topical agents, and cosmetics | |
| Khanna et al. | Pharmacotherapeutic principles of ungual drug delivery system | |
| Pellicano et al. | Multiple keratoacanthomas and junctional epidermolysis bullosa: a therapeutic conundrum | |
| Vallini et al. | Multiple subcutaneous haematomas of the legs causing skin necrosis in an elderly patient affected by corticosteroid‐induced skin atrophy: Case report and review of literature | |
| US20210161816A1 (en) | Methods and compositions for treating skin afflictions | |
| WO2020175131A1 (ja) | 脈管異常治療用外用剤 | |
| Qi et al. | Keratoacanthoma centrifugum marginatum: an unusual case | |
| KR20200051690A (ko) | 국소 조성물 | |
| Habeshian et al. | Nodules and tumors | |
| Lestari et al. | A rare case of porokeratosis mibelli in 3-year-old boy | |
| JP2011020973A (ja) | 難治性の皮膚潰瘍治療用の医薬組成物、及び、皮膚潰瘍予防用化粧料 | |
| JP2010215522A (ja) | 皮膚疾患治療用又は皮膚疾患予防用医薬組成物、及び、皮膚疾患予防用化粧料 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |