JP2020520927A - 表皮水疱症の治療および防止におけるコエンザイムq10製剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月17日に出願の米国仮出願番号第62/507,773号の優先権を主張し、その内容全体はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特に明記しない限り、本願明細書において使用される全ての用語は以下の意味を有し、本発明の当業者にとって当該用語が有する同一の意味と一致する。実務者は特に、当該技術分野の定義および用語について、Sambrook et al.(1989)Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Second Edition),Cold Spring Harbor Press,Plainview,N.Y.およびAusubel F M et al.(1993)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,を参照されたい。記載される特定の方法論、プロトコールおよび試薬は異なり得るため、本発明は、これらに限定されないことを理解すべきである。
a.コエンザイムQ10
用語「コエンザイムQ」および「CoQ10」は、本明細書全体にわたって互換的に使用される。CoQ10は、以下の構造を有する:
好ましい実施態様では、投与経路は、局所である。関連する実施形態では、本発明の組成物は、局所投与用の軟膏、クリーム、エマルジョン、ローション、およびゲルからなる群から選択される製剤である。この実施形態の一態様では、CoQ10を含む医薬組成物は、局所クリームである。
ある種の実施形態では、CoQ10および/またはその医薬組成物は、少なくとも1つの他の治療剤との併用療法で使用することができる。CoQ10および/またはその医薬組成物ならびに他の治療剤は、相加的、または好ましくは、相乗作用的に作用し得る。一実施形態では、CoQ10および/またはその医薬組成物は、別の治療剤の投与と共に同時投与される。別の実施形態では、化合物および/またはその医薬組成物は、別の治療剤の投与前または投与後に投与される。
本発明は、ケラチン、コラーゲン、プレクチン、アネキシン、ビメンチン、フィラミン、インテグリン、およびラミニンを含むがこれらに限定されない1つ以上の構造タンパク質および/または機能タンパク質が、EBを有する対象の皮膚において欠損しているという驚くべき発見に基づく。したがって、ある種の実施形態では、本発明は、EB対象の皮膚において欠損している1つ以上の構造タンパク質または機能タンパク質の発現および/または活性を増加させることによってEBを有する対象の水疱および/または創傷を治療することを目的とする。
表皮水疱症(EB)は、軽微な機械的外傷、摩擦、または熱が皮膚に加えられる際の水疱および/または創傷の形成を特徴とする慢性の遺伝的水疱形成皮膚障害である。EBを有する対象の皮膚は、EBのない対象の皮膚と比較した極度の皮膚脆弱性を特徴とする。EBを有する人々の皮膚は、軽微な摩擦または環境条件、例えば、熱および湿度が水疱形成および/または創傷を引き起こし得るほど脆弱である。EBには幅広い重症度が存在する:最も軽度な型は、症状が主に足および手における水疱形成を含む限局型の単純型EBであるが、他の型、特に劣性栄養障害型EB(RDEB)および接合部型EBは、より広範囲な皮膚および粘膜病変、全身性合併症、美観を損なうことを特徴とし、多くの場合、寿命を著しく制限する。これらのより重篤な型のEBを有する人は、生涯にわたる慢性創傷および感染を発症する傾向を有する(Pope et al.,2013)。
炎症期は、正常な創傷治癒の第1段階であり、外傷直後に生じる。創傷治癒の第1段階は、血栓の形成が関与する。次いで、これに限局性の紅斑、浮腫、および圧痛を特徴とする炎症が続く。創傷のこの炎症が一旦消退すると、創傷治癒の増殖期が始まる。ここでは、細胞増殖、線維芽細胞増殖、および表皮細胞分裂が起きる。この段階中、新たな血管が形成され、肉芽組織が創傷を段階的に満たす。創傷が一旦肉芽組織で満たされると、表皮細胞の移動が創傷の境界に沿って発生してそれを閉鎖する。表皮細胞の移動が完了すれば、創傷治癒の最終段階である再構築期が始まる。この段階中、瘢痕組織が形成され、成熟し、増強され、そして段階的に薄くなり、軟化し、損傷のない皮膚と混ざる(SchoberーFlores,2003)。
皮膚の水疱形成および/または創傷の治療の必要がある対象、例えば、EBに罹患している対象における皮膚の水疱形成および/または創傷の治療におけるCoQ10組成物の治療効果は、疼痛の低減、生活の質の改善、治癒するまでの時間、治癒の質、外傷に対する耐性の増加、ならびに水疱および/または創傷形成の低減を含む、当該対象における多数の異なる観点で評価され得る。
反射共焦点顕微鏡(RCM)は、組織病理学と強く関連する細胞レベルの分解能を有するインビボでの非侵襲イメージング技術を提供する。RCMは、病変の迅速な評価を提供し、インビボでの表皮および真皮上層のリアルタイムでの可視化を可能にする。したがって、皮膚の水疱および/または創傷の治癒は、反射共焦点顕微鏡(RCM)を使用して評価され得る。
表皮水疱症を有する患者における局所コエンザイムQ10(CoQ10)クリームの安全性、薬物動態、および治療効果を評価するために第I相試験を行った。
試験の主な目的は、指示されたように1日おき〜週に2回損傷した皮膚に、および指示されたように毎日無傷の皮膚の一部に適用される3.0%CoQ10の局所クリームにより治療された場合での、EBを有する患者における安全性および忍容性を評価することである。
3.0%コエンザイムQ10は、深黄色がかったオレンジ色の粉末であり、非常に疎水性であり、摂氏約48度の融点を有する。文献によれば、有効成分、3.0%CoQ10のクリーム、ユビデカレノン、USPは、熱および光によって悪影響を受け得る。ポリソルベート80中に可溶化された様々な濃度(25〜60%)のCoQ10による実験は、55℃で数時間加熱された場合に、この混合物中のCoQ10の測定可能な分解を示さなかった。50〜55℃(すなわち、CoQ10の融点を2〜7℃上回る)への混合物の加熱は、CoQ10の可溶化の速度を大きく上昇させた。局所CoQ10クリームを製造するために、2つのCoQ10濃縮相(CoQ10/ポリソルベート80および水−レシチン−グリコール−フェノキシエタノール)を、それぞれ可溶化したCoQ10に添加された水相と共に50〜55℃まで別々に加熱し、高剪断均質化により混合してCoQ10のマイクロエマルション濃縮物を形成した。次いで、CoQ10濃縮物を油中水型(W/O)クリームのエマルジョン基剤に添加して最終的なCoQ10クリームを製造した。クリーム中のCoQ10の最終濃度は、3.0%であった。3%CoQ10のクリームは、国際公開WO2008/116135に更に記載されており、その内容全体はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
任意の亜型の表皮水疱症と診断された10人の患者が、この試験において登録された。臨床試験に含まれるために患者は以下の基準を満たさなければならない:1.スクリーニング時に少なくとも12歳の男性または女性である;2.確認されたEBの診断を有する;3.創傷治癒に悪影響を与え得る他のいかなる皮膚病も有さない;4.治療期間中に認められていないローションまたはクリームを使用すること、および次に適用されるまで治療された領域を洗浄することを控えることに異存がない;5.試験の間、直接的な日光または紫外線への過剰な曝露を控えることに異存がない;6.試験スケジュールに列挙される試験について中央検査機関により定義される基準範囲内の臨床検査値、または治験担当医師にとって臨床的に許容可能な「範囲外の」検査結果を有する。許容可能な「範囲外の」値は、一般にINRおよびPT/APTTを除く、併用薬または疾患プロセスに起因する患者の正常なベースラインレベル内にあるものである;7.試験指示に従うことができ、かつ全ての試験要件を備えていそうな介護者を有する;8.組織が皮膚科により検査され、保管されることに対する同意を含む、患者または保護者による書面のインフォームドコンセントを提出している。患者が12〜17歳の間の場合、同意は患者から得なければならない;9.標的EB病変の写真が試験データおよび文書の一部として使用されることを認める書面による同意を保護者が提出している;10.妊娠可能な女性は、スクリーニング時に妊娠検査が陰性でなければならず、許容可能な形態の産児制限(経口/植込み型/注射用/経皮避妊薬、子宮内器具、コンドーム、ペッサリー、禁欲、または精管切除術を受けたパートナーとの一夫一婦制の関係)を使用していなければならない;11.0.8〜1.2のINR値および正常なプロトロンビン時間(PT)/活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を有する;12.サイズが2.5〜50cm2の間の少なくとも1つの活動性のEB創傷を有する。
患者/介護者は、指示されたように1日おき〜週に2回治験担当医師により指標創傷として選択された創傷を含む損傷した皮膚に、および指示されたように毎日無傷の皮膚の一部に3%CoQ10クリームを適用した。臨床評価および写真により創傷治癒について指標創傷を追跡した。指標創傷は、好ましくは、四肢または胴体(しかし、間擦性領域、または患者がおむつをつけている場合、おむつ領域ではない)に位置した。無傷の皮膚の一部は、水疱吸引評価および毎日の3%CoQ10クリームの適用について選択された。無傷の皮膚の一部は、大腿前部、または患者の体重が15kg未満である場合、中背〜下背部に存在した。試験薬物(3.0%CoQ10のクリーム)適用の総面積は、20%のBSAを超えなかった。安全性審査グループ(SRG)が、継続的に安全性をモニタリングする。有害事象(AE)および全ての他の安全性パラメータが許容可能な場合、試験は予定通りに進む。SRGが顕著な安全上の懸念が存在すると判定する場合、完全な評価が行われるまでどの患者にもこれ以上の治療は行われない。SRGが治療を続けることにリスクがあると判定する場合、試験は中止される。
試験治療:試験治療(3.0%CoQ10のクリーム)の最初の適用が、1週目の1日目に診療所において診療所スタッフによりモニタリングおよび指導されて行われ、指標創傷および他の損傷した皮膚ならびに選択された健常な皮膚への適用が確認された。その後、全ての被験患者またはその介護者は、試験センター来院日を含めて自宅で試験治療を適用することを必要とされた。試験薬物は、指示されたように1日おき〜週に2回損傷した皮膚に、および指示されたように毎日無傷の皮膚の一部に適用された。
全ての患者は、このプロトコール内で指定された日に試験センターに来院する。この試験の全評価スケジュールを、以下の表1に示す。
治験担当医師または指名された人がいる場で署名されたインフォームドコンセントを得た後に、1日目の試験治療の開始前の14日以内にスクリーニング評価が、収集、検討され、治験担当医師または指名された人によって許容可能であると判断される。これらには、生年月日、性別、人種、民族的起源、身長、重み、および併発診断が含まれる。加えて、必要に応じて創傷評価およびEB亜型分類が行われる(過去に行われた任意のEB亜型分類も許容可能である。すなわち、亜型分類をやり直す必要はない)。同時の血液学的検査、血液化学検査、および尿検査が実行される。妊娠可能な女性患者については、尿妊娠検査が実施される。選択/除外基準が確認される。治験担当医師の評価にしたがって治療および他の関連する病歴および手術歴が、記録される。生命徴候の測定および皮膚の皮膚科検査を含む身体検査が、一般に実施される。指標創傷が、選択され、撮影され、測定される。
1週目の1日目に患者は評価を受けて、治療を開始する前に適格性を再検査および確認された。局所的皮膚反応(LSR)、写真、色素形成および瘢痕化を含む選択された治療領域の前投与評価が実施された。試験薬物(3.0%CoQ10のクリーム)が、分配された。瘢痕化は、表皮水疱症の疾患活動性および瘢痕化指数(EBDASI)およびJournal of the American Academy of Dermatology 2014;70:89−97(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載のバンクーバー瘢痕スケールを使用して評価された。
試験治療の最初の適用が、1週目の1日目に診療所において診療所スタッフによりモニタリングおよび指導されて行われ、病変(複数可)および選択された無傷の皮膚への適切な適用が確認された。その後、全ての被験患者またはその介護者は、試験センター来院日を含めて自宅で試験治療を自分で適用することを必要とされた。患者は、試験の間、いつでも有害事象の可能性の評価のために診察された。これらは、予定外来院として記録された。
試験薬物(3.0%CoQ10のクリーム)は、患者または介護者により、指示されたように1日おき〜週に2回治験担当医師により指標創傷を含む損傷した皮膚に、および指示されたように毎日無傷の皮膚の一部に適用された。来院時はいつでも試験薬物(3.0%CoQ10のクリーム)および包帯が、試験センターで指標創傷および選択された無傷の皮膚に適用された。小さな豆粒大の量のクリームが、利き手の人差し指の先につけられた。試験薬物(3.0%CoQ10のクリーム)は、クリームに覆われた全皮膚領域が、治療病変のほぼ2倍のサイズとなるように選択された治療部位および病変を囲む領域上に5〜10秒間均一に伸ばされた。許容可能な局所包帯の選択されたリストから患者または介護者が選択した包帯による創傷の局所的な手当てが損傷した皮膚に適用された。
全ての投与群における全ての患者は、以下の標準治療を受けた:水疱形成に寄与する要因(例えば、窮屈な衣服)が特定され、改善された;皮膚、特に指標創傷周囲の領域および水疱吸引評価のための無傷の皮膚の一部への摩擦を低減させるための処置がなされた;皮膚は、刺激性の少ない石鹸および水による穏やかな洗浄によって清潔に保たれた[しかし、試験薬物(3.0%CoQ10のクリーム)適用の6時間後のみ];非摩耗性かつ非接着性の創傷包帯が、使用された;特定の包帯を使用して適度に湿った病変環境が維持された;指標創傷以外の病変について、非感作性の抗生物質軟膏が、治療を行う医師により推奨された場合に使用された;および感染が確認され、直ちに治療された。
安全性転帰解析::任意の治療下で発現した有害事象(TEAEs)、SAE、AE、治療または試験の早期中止をもたらすLSR、治療関連AE、および重篤なAEを有する患者の数(百分率)の包括的な要約が示された。
症例報告#1:接合部型EB(非ヘルリッツ型)を有する29歳の男性
標的病変は、1週目の1日目の治療前(図8A)では、15.17cmの大きさであり、高度な紅斑を示した。CoQ10クリームの2回の適用後、1週目の3日目(図8B)では、標的病変は11.2cmに減少し、水疱が含有する液体は著しく減少した。2週目(図8C)までに、標的病変は、9.1cmに縮小し、液体および腫脹が更に低減された。
対象の内股の標的病変(5.28cmの大きさ、図9A)は、臨床試験での治療の1ヵ月前に存在していた。2週目までに、慢性創傷は、0.28cmに縮小した(図9B)。8週目の治療のための来院時では、ほぼ完全な再上皮化を示し、わずか0.25cmの病変が残っていた(図9C)。
標的病変は、1週目の1日目の治療前(図10A)では、36.96cmの大きさであり、若干の肉芽形成を有した。2週目に、病変は、肉芽形成の増加および4cmまでのサイズの有意な減少を示した(図10B)。8週目までに病変は完全に再上皮化され、瘢痕化を示すのみであった(図10C)。
標的病変は、1週目の1日目の治療前では、21.76cmの大きさであり(図11A)、CoQ10クリームの1回目の投与前に、顕著な滲出物および血液が見られた。2週目までに、標的病変は、15.19cmまで縮小し、境界周辺での顕著な乾燥および肉芽形成を示した。
標的病変は、1週目の1日目の治療前では、幾つかの肉芽組織を形成したびらんを含み、20.75cmの大きさであった(図12A)。1週目の3日目(CoQ10クリームによる2回の治療後)には、病変は、サイズが14.4cmに減少し、顕著な再上皮化を示した(図12B)。8週目までに、標的病変は著しく治癒し、びらんの数は更に減少し、より再上皮化した(図12C)。
様々な型のEBを有する患者への本発明の3%CoQ10クリームの局所投与は、水疱および創傷(治療前に何週間も存在した慢性創傷であっても)の治癒の大幅な増加を提供する。写真は、本発明の組成物によるほんの数回の治療でさえ、以後の強い効能−創傷閉鎖、水疱収縮、肉芽形成の増加、再上皮化の増加、腫脹の縮小、および/または水疱液の減少−は顕著であったことを示す。これは、臨床試験の開始前に用いられ、明らかになんらの顕著な緩和をもたらさなかったEB創傷の標準治療とは完全に正反対のものである。
共焦点イメージングのための水疱吸引検査も使用して、EBを有する患者の健常な皮膚に適用された場合の3.0%CoQ10のクリームの創傷治癒の促進における有効性を評価した。ベースライン時に、次いで8週目に引き起こされた吸引水疱の最上皮化の速度が、反射共焦点顕微鏡(RCM)評価を使用して比較された。表皮完全性の質は、ベースライン時および8週目に水疱頂部の組織学的検査を使用して評価された。RCM評価パラメータには、細胞レベル、形態学的レベル、および構造的レベルでの皮膚創傷修復の特徴ならびに血流および炎症などの動的プロセスおよび創傷治癒の連続した事象の記述が含まれた。全ての画像で記述的な形態学的解析が行われた。
創傷治癒は、新たな結合組織マトリックスの沈着の組合せ(すなわち肉芽組織)を必要とし、創傷収縮は、線維芽細胞およびケラチノサイトを含む複数の細胞種を必要とする。これらの細胞種のいずれも、治癒過程を完了するための創傷領域の再上皮化および再構築に重要な多数の構造タンパク質を産生する。したがって、細胞外マトリックスの重要な成分の発現を調節する能力を有する薬剤は、潜在的に組織再生を改善し、創傷治癒を促進するであろう。CoQ10組成物による線維芽細胞およびケラチノサイトの治療が、様々な構造タンパク質発現の変化を伴うことがわかった。CoQ10組成物による治療は、線維芽細胞においてコラーゲン、プレクチン、アネキシン、ビメンチン、フィラミンおよびラミニンを含む様々な構造タンパク質の発現に影響を与え、これらの全てはEBに関連する様々な症状に関係づけられてきた。同様に、CoQ10組成物により治療されたケラチノサイトは、それぞれ、KRT13、KRT14、およびKRT17を含む幾つかのケラチンを含む構造タンパク質の発現の変化を示した。皮膚の構造および機能の維持に関与する構造タンパク質の発現に影響を与えるCoQ10組成物の能力は、創傷治癒過程の重要な段階に影響を与えるその能力と共に、EBの創傷療法におけるその有用性の説得力のある理論的根拠を提供する。
様々な器官の上皮組織に対する消耗性の損傷に加えて、EBを有する患者は、成長遅延、貧血、筋ジストロフィー、および手足の変形を含む他の合併症に遭遇する。しかしながら、EBを有する成体の病的状態およびに死亡率の原因は、悪性腫瘍の発症率に関連し、そのうち皮膚扁平上皮癌(cSCC)が非常に顕著である。
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Claims (153)
- 表皮水疱症(EB)の治療の必要がある対象における表皮水疱症を治療する方法であって、コエンザイムQ10(CoQ10)の治療上有効量を含む医薬組成物の前記対象への局所投与を含む方法。
- 前記表皮水疱症が、単純型表皮水疱症、接合部型表皮水疱症、栄養障害型表皮水疱症、またはキンドラー症候群である、請求項1に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1週間〜約12週間の治療期間の間投与される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約14回前記対象に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約7回前記対象に投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約2回前記対象に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約1回前記対象に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、2日毎に約1回前記対象に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1週間に約2回前記対象に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約2週間の治療期間の間投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約3週間の治療期間の間投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約4週間の治療期間の間投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約5週間の治療期間の間投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約6週間の治療期間の間投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 約4週間の治療期間の間の前記CoQ10を含む医薬組成物の少なくとも1つの水疱および/または創傷を含む患部への投与が、少なくとも1つの水疱および/または創傷を含む前記患部のサイズの少なくとも70%の低減をもたらす、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1%〜約5%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約3%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物の前記対象への投与が、1つ以上の有益な効果を前記対象に提供する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の有益な効果が、
a.前記EBに関連する疼痛の低減、
b.前記EBに関連する炎症の低減、
c.前記EBに関連する水疱および/または創傷のサイズの低減、
d.前記EBに関連する水疱および/または創傷の数の低減、
e.前記EBに関連する1つ以上の水疱および/または創傷の治癒速度の増加、
f.EBに罹患している前記対象の皮膚の構造的完全性の増加、
g.EBに関連する皮膚感染の数の低減、
h.EBに関連する創傷の創傷閉鎖の増加、
i.EBに関連する創傷の再上皮化の増加、
j.EBに関連する創傷の肉芽形成の増加、
k.EBに関連する水疱および/または創傷の表皮間隙距離の低減、
l.EBに関連する水疱および/または創傷治癒の時間の低減、
m.前記対象のEBを治療するために前記対象に投与される併用薬の量の低減、
n.EBに関連する瘢痕化の低減、
o.前記対象の皮膚におけるケラチノサイト生成の増加、ならびに
p.前記対象の皮膚における線維芽細胞生成の増加からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。 - 表皮水疱症(EB)の治療の必要がある対象における表皮水疱症を治療する方法であって、CoQ10の治療上有効量を含む医薬組成物の前記対象への局所投与を含み、前記対象の治療が、約4週間の治療期間の間のCoQ10の有効量の投与後に1つ以上の水疱および/または創傷のサイズの少なくとも約70%の低減をもたらす方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1%〜約5%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項20に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約3%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項20または21に記載の方法。
- 前記CoQ10の前記対象への投与が、前記対象に有益な効果を提供する、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有益な効果が、
a.前記EBに関連する疼痛の低減、
b.前記EBに関連する炎症の低減、
c.前記EBに関連する水疱および/または創傷のサイズの低減、
d.前記EBに関連する水疱および/または創傷の数の低減、
e.前記EBに関連する1つ以上の水疱および/または創傷の治癒速度の増加、
f.EBに罹患している前記対象の皮膚の構造的完全性の増加、
g.EBに関連する皮膚感染の数の低減、
h.EBに関連する創傷の創傷閉鎖の増加、
i.EBに関連する創傷の再上皮化の増加、
j.EBに関連する創傷の肉芽形成の増加、
k.EBに関連する水疱および/または創傷の表皮間隙距離の低減、
l.EBに関連する水疱および/または創傷治癒の時間の低減、
m.前記対象のEBを治療するために前記対象に投与される併用薬の量の低減、
n.EBに関連する瘢痕化の低減、
o.前記対象の皮膚におけるケラチノサイト生成の増加、ならびに
p.前記対象の皮膚における線維芽細胞生成の増加から選択される群のうちの1つ以上である、請求項23に記載の方法。 - 表皮水疱症(EB)に関連する創傷の治療の必要がある対象において表皮水疱症に関連する創傷を治療する方法であって、CoQ10の治療上有効量を含む医薬組成物の前記対象への局所投与を含む方法。
- 前記表皮水疱症が、単純型表皮水疱症、接合部型表皮水疱症、栄養障害型表皮水疱症、またはキンドラー症候群である、請求項25に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1週間〜約12週間の治療期間の間投与される、請求項25または26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約14回前記対象に投与される、請求項24〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約7回前記対象に投与される、請求項24〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約2回前記対象に投与される、請求項24〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約1回前記対象に投与される、請求項24〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、2日毎に約1回前記対象に投与される、請求項24〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1週間に約2回前記対象に投与される、請求項24〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約2週間の治療期間の間投与される、請求項24〜33のいずれか一項に記載の方法
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約3週間の治療期間の間投与される、請求項24〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約4週間の治療期間の間投与される、請求項24〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約5週間の治療期間の間投与される、請求項24〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約6週間の治療期間の間投与される、請求項24〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 約4週間の治療期間の間の前記CoQ10を含む医薬組成物の少なくとも1つの水疱および/または創傷を含む患部への投与が、少なくとも1つの水疱および/または創傷を含む前記患部のサイズの少なくとも70%の低減をもたらす、請求項24〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1%〜約5%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項24〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約3%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項40に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物の前記対象への投与が、1つ以上の有益な効果を前記対象に提供する、請求項24〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の有益な効果が、
a.前記EBに関連する疼痛の低減、
b.前記EBに関連する炎症の低減、
c.前記EBに関連する水疱および/または創傷のサイズの低減、
d.前記EBに関連する水疱および/または創傷の数の低減、
e.前記EBに関連する1つ以上の水疱および/または創傷の治癒速度の増加、
f.EBに罹患している前記対象の皮膚の構造的完全性の増加、
g.EBに関連する皮膚感染の数の低減、
h.EBに関連する創傷の創傷閉鎖の増加、
i.EBに関連する創傷の再上皮化の増加、
j.EBに関連する創傷の肉芽形成の増加、
k.EBに関連する水疱および/または創傷の表皮間隙距離の低減、
l.EBに関連する水疱および/または創傷治癒の時間の低減、
m.前記対象のEBを治療するために前記対象に投与される併用薬の量の低減、
n.EBに関連する瘢痕化の低減、
o.前記対象の皮膚におけるケラチノサイト生成の増加、ならびに
p.前記対象の皮膚における線維芽細胞生成の増加からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。 - 表皮水疱症に罹患している対象の皮膚の構造的完全性を改善する方法であって、CoQ10の治療上有効量を含む医薬組成物の前記対象の皮膚への局所投与を含む方法。
- EBを有する前記対象の皮膚の構造的完全性不良が、1つ以上の構造タンパク質および/または機能タンパク質の異常または欠乏の結果である、請求項44に記載の方法。
- 前記1つ以上の構造タンパク質および/または機能タンパク質が、ケラチン、コラーゲン、プレクチン、アネキシン、ビメンチン、フィラミン、インテグリン、およびラミニンから選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記ケラチンタンパク質が、ケラチン5(KRT5)、ケラチン13(KRT13)、ケラチン14(KRT14)、およびケラチン17(KRT17)からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記コラーゲンタンパク質が、コラーゲンXVIIまたはVII型コラーゲンから選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記ラミニンが、ラミニン332である、請求項46に記載の方法。
- 前記インテグリンが、α6β4インテグリンである、請求項46に記載の方法。
- 前記タンパク質が、トランスアルドラーゼ1、NM23タンパク質、熱ショック27kDaタンパク質1、ケラチン1、ケラチン14、ケラチン13、プロテアソームβ7、プロテアソーム活性化因子サブユニット3、およびRhoGDP解離阻害因子αからなる群から選択される、請求項45または46に記載の方法。
- 前記タンパク質が、V−aktマウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子相同体1(AKT1)、BCL2−関連アタノ遺伝子4(BAG4)、BCL2−関連Xタンパク質(BAX)、BCL2−様1(BCL2L1)、BCL2/アデノウイルスE1B19kDa相互作用タンパク質3(BNIP3)、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー6(CARD6)、カスパーゼ6、アポトーシス関連システインペプチダーゼ(CASP6)、カスパーゼ7、アポトーシス関連システインペプチダーゼ(CASP7)、増殖停止およびDNA損傷誘導性α(GADD45A)、腫瘍タンパク質p53(TP53)、および腫瘍タンパク質p73(TP73)からなる群から選択される、請求項45または46に記載の方法。
- 前記1つ以上の構造タンパク質および/または機能タンパク質の前記異常または欠乏が、表皮内にある、請求項45〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の構造タンパク質および/または機能タンパク質の前記異常または欠乏が、透明帯内にある、請求項45〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の構造タンパク質および/または機能タンパク質の前記異常または欠乏が、基底板下部にある、請求項45〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の構造タンパク質および/または機能タンパク質の前記異常または欠乏が、表皮、透明帯および基底板下部のうちの2つ以上の内部にある、請求項45〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EBが、単純型表皮水疱症である、請求項53に記載の方法。
- 前記EBが、接合部型表皮水疱症である、請求項54に記載の方法。
- 前記EBが、栄養障害型表皮水疱症である、請求項55に記載の方法。
- 前記EBが、キンドラー症候群である、請求項56に記載の方法。
- 前記1つ以上の構造タンパク質および/または機能タンパク質の前記異常または欠乏が、タンパク質活性の欠乏、タンパク質発現の欠乏および前記タンパク質の変異のうちの1つ以上である、請求項45〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 皮膚の構造的完全性が、前記対象からの皮膚生検の組織検査、透過電子顕微鏡法(TEM)、または免疫蛍光染色により評価される、請求項44に記載の方法。
- 皮膚の構造的完全性の改善が、CoQ10の有効量による治療後にEBに罹患している前記対象に1つ以上の有益な効果が提供されていることによって判断される、請求項44〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の有益な効果が、
a.前記EBに関連する疼痛の低減、
b.前記EBに関連する炎症の低減、
c.前記EBに関連する水疱および/または創傷のサイズの低減、
d.前記EBに関連する水疱および/または創傷の数の低減、
e.前記EBに関連する1つ以上の水疱および/または創傷の治癒速度の増加、
f.EBに罹患している前記対象の皮膚の構造的完全性の増加、
g.EBに関連する皮膚感染の数の低減、
h.EBに関連する創傷の創傷閉鎖の増加、
i.EBに関連する創傷の再上皮化の増加、
j.EBに関連する創傷の肉芽形成の増加、
k.EBに関連する水疱および/または創傷の表皮間隙距離の低減、
l.EBに関連する水疱および/または創傷治癒の時間の低減、
m.前記対象のEBを治療するために前記対象に投与される併用薬の量の低減、
n.EBに関連する瘢痕化の低減、
o.前記対象の皮膚におけるケラチノサイト生成の増加、ならびに
p.前記対象の皮膚における線維芽細胞生成の増加からなる群から選択される、請求項63に記載の方法。 - 皮膚の構造的完全性の改善が、CoQ10の有効量による治療後のEBに罹患している前記対象の皮膚の水疱吸引検査を使用して判断される、請求項44〜64のいずれか一項に記載の方法。
- CoQ10により治療された前記対象の皮膚における水疱形成までの時間の増加が、前記対象の皮膚の構造的完全性の改善を示す、請求項65に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1%〜約5%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項44〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約3%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項44〜67のいずれか一項に記載の方法。
- EBに罹患している対象における皮膚の水疱および/または創傷の治癒速度を増加させる方法であって、コエンザイムQ10(CoQ10)の治療上有効量を含む医薬組成物の前記皮膚の水疱および/または創傷への局所投与を含む方法。
- 前記治癒速度が、未治療の水疱および/または創傷の再上皮化速度と比較した、CoQ10組成物で治療された前記皮膚の水疱および/または創傷の再上皮化速度によって決定される、請求項69に記載の方法。
- 前記治癒速度が、未治療の皮膚の水疱および/または創傷の表皮間隙距離と比較した、CoQ10組成物で治療された前記皮膚の水疱および/または創傷の前記表皮間隙距離の低減によって決定される、請求項69に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、0.01mg/cm2〜5mg/cm2のCoQ10の投与量で、CoQ10クリームの形態で投与される、請求項1〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、追加の薬剤を含む第2の組成物と共に投与される、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、追加の薬剤を更に含む、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 表皮水疱症に罹患している対象における扁平上皮癌を治療または防止する方法であって、CoQ10の治療上有効量を含む医薬組成物の前記対象への局所投与を含む方法。
- 前記扁平上皮癌が、皮膚扁平上皮癌である、請求項75に記載の方法。
- 前記表皮水疱症が、接合部型表皮水疱症、栄養障害型表皮水疱症、またはキンドラー症候群である、請求項75または76に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1週間〜約12週間の治療期間の間投与される、請求項75〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約14回前記対象に投与される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約7回前記対象に投与される、請求項75〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約2回前記対象に投与される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約1回前記対象に投与される、請求項75〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、2日毎に約1回前記対象に投与される、請求項75〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1週間に約2回前記対象に投与される、請求項75〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約2週間の治療期間の間投与される、請求項75〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約3週間の治療期間の間投与される、請求項75〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約4週間の治療期間の間投与される、請求項75〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約5週間の治療期間の間投与される、請求項75〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約6週間の治療期間の間投与される、請求項75〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1%〜約5%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項75〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約3%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項75〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、0.01mg/cm2〜5mg/cm2のCoQ10の投与量で、CoQ10クリームの形態で投与される、請求項75〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、無傷の皮膚ならびに1つ以上の水疱および/または創傷を有する皮膚に投与される、請求項75〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、無傷の皮膚に投与される、請求項75〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1つ以上の水疱および/または創傷を有する皮膚に投与される、請求項75〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の治療が、前記対象が罹患しているEBの型についてのSCCの平均的な発症年齢と比較して、SCC発症の遅延をもたらす、請求項75〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、追加の薬剤を含む第2の組成物と共に投与される、請求項75〜96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、追加の薬剤を更に含む、請求項75〜96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、化学療法薬である、請求項97または98に記載の方法。
- 前記化学療法薬が、シスプラチン、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、トポテカン、またはエトポシドである、請求項97に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、5−フルオロウラシルである、請求項98に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、ジクロフェナク、イミキモド、またはインゲノールメブテートである、請求項97または98に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、光線力学療法(PDT)で使用される薬物である、請求項97または98に記載の方法。
- 表皮水疱症(EB)の治療の必要がある対象における表皮水疱症の治療に使用するための、CoQ10の治療上有効量を含む局所医薬組成物。
- 前記EBの治療が、EBに関連する1つ以上の水疱および/または創傷の治療を含む、前記EBの治療に使用するための請求項104に記載の組成物。
- 前記EBの治療が、EBに罹患している対象の皮膚の構造的完全性を改善することを含む、前記EBの治療に使用するための請求項104または105に記載の組成物。
- 前記EBが、単純型表皮水疱症、接合部型表皮水疱症、栄養障害型表皮水疱症、またはキンドラー症候群である、前記EBの治療に使用するための請求項104〜106のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1週間〜約12週間の治療期間の間投与される、請求項104〜107のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約14回前記対象に投与される、請求項104〜108のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約7回前記対象に投与される、請求項104〜109のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約2回前記対象に投与される、請求項104〜109のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約1回前記対象に投与される、請求項104〜110のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、2日毎に約1回前記対象に投与される、請求項104〜110のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1週間に約2回前記対象に投与される、請求項104〜110のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約2週間の治療期間の間投与される、請求項104〜114のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約3週間の治療期間の間投与される、請求項104〜115のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約4週間の治療期間の間投与される、請求項104〜116のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約5週間の治療期間の間投与される、請求項104〜117のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約6週間の治療期間の間投与される、請求項104〜118のいずれか一項に記載の組成物。
- 約4週間の治療期間の間の前記CoQ10を含む医薬組成物の少なくとも1つの水疱および/または創傷を含む患部への投与が、少なくとも1つの水疱および/または創傷を含む前記患部のサイズの少なくとも70%の低減をもたらす、請求項104〜117のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1%〜約5%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項104〜120のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約3%のCoQ10(w/w)を含有する、請求項104〜121のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物の前記対象への投与が、1つ以上の有益な効果を前記対象に提供する、請求項104〜122のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の有益な効果が、
a.前記EBに関連する疼痛の低減、
b.前記EBに関連する炎症の低減、
c.前記EBに関連する水疱および/または創傷のサイズの低減、
d.前記EBに関連する水疱および/または創傷の数の低減、
e.前記EBに関連する1つ以上の水疱および/または創傷の治癒速度の増加、
f.EBに罹患している前記対象の皮膚の構造的完全性の増加、
g.EBに関連する皮膚感染の数の低減、
h.EBに関連する創傷の創傷閉鎖の増加、
i.EBに関連する創傷の再上皮化の増加、
j.EBに関連する創傷の肉芽形成の増加、
k.EBに関連する水疱および/または創傷の表皮間隙距離の低減、
l.EBに関連する水疱および/または創傷治癒の時間の低減、
m.前記対象のEBを治療するために前記対象に投与される併用薬の量の低減、
n.EBに関連する瘢痕化の低減、
o.前記対象の皮膚におけるケラチノサイト生成の増加、ならびに
p.前記対象の皮膚における線維芽細胞生成の増加からなる群から選択される、請求項123に記載の組成物。 - 表皮水疱症(EB)に関連する扁平上皮癌(SCC)の治療の必要がある対象における表皮水疱症に関連する扁平上皮癌の治療に使用するための、CoQ10の治療上有効量を含む局所医薬組成物。
- 前記SCCが、皮膚扁平上皮癌である、前記SCCの治療に使用するための請求項125に記載の医薬組成物。
- 前記EBが、接合部型表皮水疱症、栄養障害型表皮水疱症、またはキンドラー症候群である、請求項125または126に記載の方法。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1週間〜約12週間の治療期間の間投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜127のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約14回前記対象に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜128のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、週に1〜約7回前記対象に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜128のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約2回前記対象に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜129のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1日に約1回前記対象に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜130のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、2日毎に約1回前記対象に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜130のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、前記治療期間の間、1週間に約2回前記対象に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜130のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約2週間の治療期間の間投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜134のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約3週間の治療期間の間投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜135のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約4週間の治療期間の間投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜136のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約5週間の治療期間の間投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜137のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、少なくとも約6週間の治療期間の間投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜138のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約1%〜約5%のCoQ10(w/w)を含有する、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜139のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、約3%のCoQ10(w/w)を含有する、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜140のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、0.01mg/cm2〜5mg/cm2のCoQ10の投与量で、CoQ10クリームの形態で投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜141のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、無傷の皮膚ならびに1つ以上の水疱および/または創傷を有する皮膚に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜142のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、無傷の皮膚に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜142のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1つ以上の水疱および/または創傷を有する皮膚に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜142のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象の治療または防止が、前記対象が罹患しているEBの型についてのSCCの平均的な発症年齢と比較してSCC発症の遅延をもたらす、SCCの前記治療または防止に使用するための請求項125〜145のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CoQ10を含む医薬組成物が、追加の薬剤を含む第2の組成物と共に投与される、前記SCCの治療に使用するための請求項125〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、追加の薬剤を更に含む、SCCの治療に使用するための請求項125〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、化学療法薬である、請求項147または148に記載の方法。
- 前記化学療法薬が、シスプラチン、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、トポテカン、またはエトポシドである、請求項147に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、5−フルオロウラシルである、請求項148に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、ジクロフェナク、イミキモド、またはインゲノールメブテートである、請求項147または148に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、光線力学療法(PDT)で使用される薬物である、請求項147または148に記載の方法。
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