EP1482918A2 - Verwendung von ubichinonen zur beeinflussung der histaminwirkung zur behandlung von bronchitis, asthma und allergischen krankheiten - Google Patents

Verwendung von ubichinonen zur beeinflussung der histaminwirkung zur behandlung von bronchitis, asthma und allergischen krankheiten

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EP1482918A2
EP1482918A2 EP03711958A EP03711958A EP1482918A2 EP 1482918 A2 EP1482918 A2 EP 1482918A2 EP 03711958 A EP03711958 A EP 03711958A EP 03711958 A EP03711958 A EP 03711958A EP 1482918 A2 EP1482918 A2 EP 1482918A2
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EP
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ubiquinones
histamine
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ubiquinone
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EP03711958A
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Sylvana P. MÜLLER
Jürgen Koch
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MSE Pharmazeutika GmbH
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MSE Pharmazeutika GmbH
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    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to the use of ubiquinones for the treatment of inflammatory diseases and influencing the action of histamines.
  • Ubiquinones are prenylated quinones and are widely used in flora and fauna. These are derivatives of 2,3-dimethoxy-5-methyl-l, 4-benzochnone, which have isoprene units linked linearly in the six-position. Depending on the number of isoprene units, the ubiquinones are referred to as Ql, Q-2, Q-3, etc. In most mammals, including humans, Q-10 (2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzoquinone) predominates. Ubiquinones serve as electron carriers in the respiratory chain, they are involved in the cyclic oxidation and reduction of substrates in the citric acid cycle. Ubiquinones Q n are a prerequisite for the energy supply of all cells. The oxidative stress that arises, among other things, from high oxygen consumption triggers damage to the membranes of mitchondria and cells, which lead to acute or degenerative disorders.
  • Ubiquinones have been used in the therapy of heart diseases.
  • WO 00/47192 discloses the use of ubiquinones for the treatment of pain.
  • Histamines are one of the central mediators of inflammatory reactions.
  • preformed mediators such as histamine from granules are released by exocytosis, and at the same time prostaglandin, SRS-A and other leukotrienes are re-synthesized.
  • Ishihara et al. describe in drug research 35 (1), No. 6, (1985) page 929 the effect of ubiquinone Q-10 on the release of histamines or SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis) from prepared lung tissue and trachea pieces of guinea pigs.
  • the histamine release was investigated when ⁇ -globulin affected lung tissue, and it was found that the release of histamines and SRS-A was reduced.
  • the contraction of the lung tissue by added histamine was increased with the continuous administration of coenzymes Q 10. The tissue was not ventilated.
  • Ubiquinones in the sense of this application comprise ubiquinone-Q n compound, where n is preferably in the range 8 to 10.
  • Ubiquinones also include the ubihydroquinones which are in equilibrium with the ubiquinones and simple esters of ubihydroquinones with short-chain carboxylic acids having 8 to 10 carbon atoms, for example acetic acid, propionic acid or butyric acid, which are converted into the corresponding ubiquinones after application.
  • a preferred embodiment is 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzoquinone.
  • the invention therefore relates, on the one hand, to the use of ubiquinone for the production of a medicament for the treatment of diseases.
  • Bronchopulmonary inflammatory diseases are particularly suitable diseases since the administration of ubichones can reduce the bronchoconstriction.
  • Ubiquinone is therefore suitable for the treatment of bronchitis, pneumonia, hay fever, allergic asthma and skin diseases.
  • the histamine effect causes constriction and stiffening of the lung tissue in allergic asthma.
  • ubiquinones are a suitable therapeutic agent.
  • Ubiquinones are also suitable for treatment in cases of multiple chemical sensitivity (MCS).
  • ubiquinone can be used to produce a medicament for reducing the effect of histamine after a histamine release.
  • Histamine release is a central component in many body reactions, for example in hypersensitivity reactions of the immediate type (type 1) in endotoxin shock, in burns, in kidney failure and in drug-induced histamine release.
  • Such drug-induced histamine releases can be proclaimed by various means. They are often associated with the use of D-tubocurarine, Suxa methonium, opiates, X-ray contrast agents, narcotics and chloroquine.
  • the ubiquinones can be used in forms adapted to the respective application. Depending on the type of application, oral, inhalative, intravenous, intra-lateral, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular or topical forms of application can be selected. Application forms in which ubiquinone are present in the form of nanoparticles with a size of 10 to 1,000 nm are particularly suitable.
  • the invention furthermore relates to the use of ubiquinone for the production of food supplements and cosmetics for reducing the histamine effect.
  • the invention furthermore relates to the use of ubiquinone for influencing the action of histamine and other mediators.
  • mediators are those mediators that are also released as a reaction in inflammatory processes, in particular PAF (platelet activating factor), leukotrienes and SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis).
  • Figure 1 shows the effect of CoQ-10 in the experiment according to Example 1.
  • Sol Solvency (ethanol, glycerin, lecithin, Tris buffer pH 7.4)

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Abstract

Verwendung von Ubichinonen zur Verminderung der Wirkung von Histamin.

Description

Verwendung von Ubichϊnonen zur Beeinflussung der Histaminwirkung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ubichinonen zur Behandlung von Entzündungserkrankungen und Beeinflussung der Wirkung von Histaminen.
Ubichinone sind prenylierte Chinone und in der Tier- und Pflanzenwelt weit verbreitet. Es handelt sich um Derivate von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-l,4- benzochϊnon, die in Sechsstellung linear verknüpfte Isopreneinheiten aufweisen. Je nach Anzahl der Isopreneinheiten werden die Ubichinone als Q-l, Q-2, Q-3 usw. bezeichnet. Bei den meisten Säugetieren einschließlich des Menschen überwiegt Q-10 (2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl- 1,4-benzochinon). Ubichinone dienen als Elektronenüberträger in der Atmungskette, sie sind beteiligt an der zyklischen Oxidation und Reduktion von Substraten im Zitronensäurezyklus. Ubichinone Qn sind Voraussetzung für die Energieversorgung aller Zellen. Der oxidative Stress, der unter anderem durch hohen Sauerstoffverbrauch entsteht, löst Schäden an den Membranen von Mitchondrien und Zellen aus, die zu akuten oder degenerativen Störungen führen.
Ubichinone wurden bisher in der Therapie von Herzerkrankungen verwendet.
WO 00/47192 offenbart die Verwendung von Ubichinonen zur Behandlungen von Schmerzen.
Histamine gehören zu den zentralen Mediatoren von Entzündungsreaktionen. Üblicherweise werden beispielsweise bei der Aktivierung von Mastzellen durch immunologische Stimuli pre-formierte Mediatoren wie Histamin aus Granula durch Exozytose freigesetzt, gleichzeitig kommt es zur Neusynthese von Prostaglandin, SRS-A und anderen Leukotrienen. Ishihara et al. beschreiben in Arzneimittelforschung 35 (1), Nr. 6, (1985) Seite 929 die Wirkung von Ubichinon Q-10 auf die Freisetzung von Histaminen oder SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis) aus präpariertem Lungengewebe und Tracheastücken von Meerschweinchen. Untersucht wurde die Histaminfreisetzung bei Einwirkung von γ-Globulin auf Lungengewebe, hierbei wurde gefunden, dass die Ausschüttung von Histaminen und SRS-A verringert wurde. Die Kontraktion des Lungengewebes durch zugesetztes Histamin wurde bei kontinuierlicher Verabreichung von Coenzymen Q 10 erhöht. Das Gewebe war nicht belüftet.
Im Gegensatz hierzu wurde nun gefunden, dass Ubichinone die Wirkung von Histamin und anderen Mediatoren vermindern können.
Ubichinone im Sinne dieser Anmeldung umfassen Ubichinon-Qn- Verbindung, wobei n bevorzugt im Bereich 8 bis 10 liegt. Ubichinone umfassen weiterhin die Ubihydrochinone, die mit den Ubichinonen im Gleichgewicht stehen sowie einfache Ester der Ubihydrochinone mit kurzettingen Carbonsäuren mit 8 bis 10 C-Atomen, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, die nach der Applikation in die entsprechenden Ubichinone umgewandelt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um das 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- decaprenyl-l,4-benzochinon.
Mittel zur Hem mung des Hista mi nfreisetzung sind beka nnt. Überraschenderweise wurde jedoch nun gefunden, dass Ubichinone in der Lage sind, die Wirkung von Histaminen zur vermindern. Die Verminderung kann soweit gehen, dass es zur einer Aufhebung der Wirkung von Histamin kommt. Im Gegensatz zu anderen Mitteln wird zwar Histamin freigesetzt, allerdings seine Wirkung vermindert. Solche Mittel sind bisher nicht beschrieben worden. Die Einsatzmöglichkeiten bestehen also bei allen Zuständen, bei denen eine Wirkung von Histamin unerwünscht ist, unabhängig von derUrsache der Histaminausschüttung.
Gegenstand der Erfindung ist daher zum einen die Verwendung von Ubichinon zu r Herstel l u ng ei nes Arznei mittels zur Beha nd lu ng von Erkrankungen. Besonders geeignete Erkrankungen sind bronchopulmonale Entzündungserkrankungen, da durch die Gabe von Ubichonen die Bronchokonstriktion vermindert werden kann. Ubichinon eignet sich daher zur Behandlung von Bronchitis, Lungenentzündung, Heuschnupfen, allergischem Asthma und Hauterkrankungen. Durch die Histaminwirkung kommt es beim allergischen Asthma zu einer Erstarrung und Versteifung des Lungengewebes. Durch die Hemmung der Wirkung des Histamin stellen Ubichinone ein geeignetes therapeutisches Mittel dar.
Auch in Fällen der Multiple Chemical Sensivity (MCS) sind Ubichinone zur Behandlung geeignet.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung kann Ubichinon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verminderung der Wirkung von Histamin nach einer Histaminausschüttung genutzt werden. Histaminausschüttung ist ein zentraler Bestandteil in vielen Körperreaktionen, beispielsweise bei Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (Typ 1) beim Endotoxinschock, bei Verbrennungen, bei Nierenversagen und bei pharmaka-induzierten Histaminausschüttung.
Solche pharmaka-induzierten Histaminausschüttungen können durch verschiedene Mittel ausgerufen werden. Häufig sind sie im Zusammenhang mit dem Einsatz von D-Tubocurarin, Suxa methonium, Opiaten, Röntgenkontrastmitteln, Narkotika und Chloroquin.
Die Ubichinone können in auf den jeweiligen Anwendungsfall angepassten Formen eingesetzt werden. Je nach Art der Applikation können orale, inhalative, intravenöse, intraaterielle, subkutane, intrakutane, intramuskuläre oder topische Applikationsformen gewählt werden . Besonders geeignet sind Anwendungsformen, bei denen Ubichinon in Form von Nanopartikeln mit einer Größe von 10 bis 1.000 nm vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Ubichinon zur Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln und Kosmetika zur Verminderung der Histaminwirkung.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Ubichinon zur Beeinflussung der Wirkung von Histamin und anderen Mediatoren. Andere Mediatoren sind solche Mediatoren, die ebenfalls als Reaktion in Entzündungsprozessen freigesetzt werden, insbesondere PAF (platelet activating factor), Leukotriene sowie SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis).
Damit eignen sich Ubichione zur Beeinflussung der Bronchokonstriktion der Lunge, des polmonalen Gefäßwiderstandes, der Elastizität der Lunge, von Darmkontraktion, Epitelkontraktionen, Gefäßkontraktionen, zur Verminderung von Katicholaminausschüttung aus dem Nebennierenmark, histaminbedingtem Juckreiz oder Schmerz an Nervenendigungen, übermäßiger Magensaftsekretion, Tachykardie und der positiv inotrope Wirkung am Herzen.
Figur 1 zeigt die Wirkung von CoQ-10 im Versuch gemäss Beispiel 1.
K = Kontrolle
His = Histamin
CoQ = Coenzym Q
Sol = Solvenz (Ethanol, Glycerin, Lecithin, Tris-Puffer pH 7,4)
*** = p < 0,001 ** = P < 0,01
Die Wirkungsweise von Ubichinon wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Beispiel 1
Isolierte, perfundierte und ventilierte Lungen von erwachsenen Ratten (280 bis 330g Körpergewicht) wurden 50 pg/Lunge Histamin injiziert. Dies löste nach 2 bis 3 Stunden eine Konstriktion an den Bronchien- und Pulmonalgefäßen mit Abnahme den Lungendehnbarkeit aus. Die vorherige Zugabe von 2,7 pm CoQ-10 im Perfusat verhinderte die verzögerte Histaminraktion vollständig und schwächte die spontane Lungengefäß- Vasokonstriktion sogar unter die Kontrollperfusion ab.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Ubichinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verminderung der Histaminwirkung von Erkrankungen ausgewählt aus Bronchitis, Lungenentzündung, allergisches Asthma, Multiple Chemical Sensivity, Heuschnupfen, Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (Typ I), Endotoxinschock, pharmaka-induzierte Histaminausschüttung, Hauterkrankungen, Nieren versagen und Verbrennung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmaka-induzierte Histaminausschüttung durch D-Tubocurarin, Suxamethonium, Opiate, Röntgenkontrastmittel, Narkotika und/oder Chloroquin hervorgerufen wird.
3. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ubichinon in Form von Nanopartikeln mit einer Größe von 10 bis 1000 nm vorliegt.
4. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in einer Form zur oralen, inhalativen, intravenösen, intraarteriellen, subkutanen, intrakutanen, intramuskulären, topischen Anwendung vorliegt.
5. Verwendung von Ubichinonen zur Beeinflussung der Wirkung von Histaminen und anderen Mediatoren.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mediatoren ausgewählt sind aus der Gruppe PAF und Leukotriene.
7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass Ubichinonen zur Beeinflussung der Bronchokonstrikition der Lunge, des pulmonalen Gefäßwiderstandes, der Elastizität der Lunge, Darm kontra ktionen, Ephitelkonstrikitϊon, Gefäßkontraktionen, zur Verminderung von Katecholaminausschüttungen aus dem Nebennierenmark und/oder histaminbedingten Juckreiz oder Schmerz an Nervenendigungen, übermäßiger Magensaftsekretion, Tachykardie und/oder der positiv ionotropen Wirkung am Herzen.
8. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ubichinon in Form von Nanopartikeln mit einer Größe von 10 bis 1000 nm vorliegt.
9. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Ubidacarenon 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- decaprenyl-l,4-benzochinon ist.
10. Verwendung von Ubichinonen zur Herstellung eines Nahrungsergänzungsmittels oder kosmetischen Mittels zur Verminderung der Histaminwirkung.
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