JP2021513556A - 新形成を治療するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、新形成を治療するための独特な組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、新形成を治療するために血管新生および免疫応答を調節する適応外コンビナトリアル療法に関する。【選択図】図２

Description

（関連出願）
本願は、２０１７年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６２／６０９，１０９号明細書の優先権と利益を主張しており、その出願の全開示は、引用を以って本明細書の一部となす。

（技術分野）
本発明は、新形成を治療するための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、新形成を治療するための適応外併用療法に関する。

毎年、いくつかの大規模な患者集団が悪性および良性の新形成と診断されており、米国では毎年約５０万人が悪性新形成で死亡している。新形成の発見、診断、および治療における医学的改善により、このような新形成の多くの種類において患者の生存率は向上しているが、このような新生物と診断された患者のうち、治療後５年後に生存しているのは約６０％にすぎず、このような新形成は米国における第２の死因となっている。

非メラノーマ皮膚がんは重要な新形成である。米国では毎年約５４０万人の患者が、基底細胞癌（ＢＣＣ）、上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）などの非メラノーマ皮膚がんと診断されている。非メラノーマ皮膚がんは、他のすべてのタイプのがんを組み合わせたものよりも毎年３倍以上発生している。さらに、皮膚がんの有病率は増加傾向にあり、過去５０年間で倍増しており、６５歳以上の約半数の人が非メラノーマ皮膚がんを発症すると言われている。生物学的療法で全身性ステロイド剤を使用している人や、臓器移植を受けている人など、免疫抑制下にある患者では、そのリスクが１００倍になる可能性がある。広範囲の疾患または重度の併存疾患の場合、外科的切除（図１Ａ）または局所化学療法、凍結療法または放射線療法（図１Ｂ）のような従来の治療法は現実的ではなく、物理的な外観を損ね、痛みを伴い、技術的に不可能であり、遠隔地または未開発地域では利用できず、生活の質を損なう可能性がある。従来の治療法のもう１つの限界は、がんの根絶が不完全であることであり、その結果、特定の治療法では１０％もの再発が生じる。がんは目に見える病変（例えば、「広域発癌」）よりも広い範囲に形成される可能性が高いため、局所手術では微小な異形細胞を完全に除去できないことが多い。

腫瘍形成および腫瘍の生存を促進するために、多数の因子が相互に作用している。そのような要因の１つが、腫瘍の進行を促進する異常な血管新生である。腫瘍に栄養を与える血管を標的にすることは、初期のがんを阻止し、定着腫瘍を治療し、転移の拡大を防ぐ機会となる。

血管新生は重要な事象であるため、抗血管新生療法は、非メラノーマ皮膚がんおよび他の悪性がんなどの新形成を治療するための分子戦略となる可能性がある。

血管新生はまた、良性新形成の発生および成長における重要な事象であるため、抗血管新生療法は、腺腫、線維腫または血管腫などの良性新形成を治療するための分子戦略となる可能性がある。

新形成の発生または進行における他の重要な事象には、炎症、腫瘍微小環境内の免疫抑制環境、抑制されていない細胞増殖、および異常な細胞成熟が含まれる。したがって、炎症を抑制するか、または自然免疫系を刺激するか、またはがん細胞による免疫回避を抑制するか、または増殖を抑制するか、または正常な細胞成熟を促進する治療法は、新形成を治療するための有効な戦略となる可能性がある。

がんとは無関係の他の症状のためのＦＤＡ承認薬には、貴重な経験がすでに豊富にある。このようなＦＤＡ承認薬の多くは特許外であり、新たな組み合わせを製品化する機会を提供している。がん内の異なる複数の経路を標的とする薬剤や、がんの微小環境の要素に対処する薬剤の組み合わせは、病気を根絶するための最良の機会をもたらす。

したがって、非メラノーマ皮膚がん、他の悪性がんおよび良性新形成を含む様々な新形成を治療するための抗血管新生および免疫療法を提供するための改良された組成物および方法が求められている。

一態様において、本発明は、トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤またはそれら１以上の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。例示的な実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストはイミキモドであり、ＮＳＡＩＤはジクロフェナクまたはセレコキシブ、またはそれらの組み合わせであり、グルココルチコイド抗炎症剤はヒドロコルチゾンバレラートであり、ビタミンＡ誘導体はトレチノインであり、ビタミンＤ３誘導体はカルシポトリエンであり、ｍＴＯＲ阻害剤はシロリムスである。

別の態様において本発明は、被験体の新形成を治療する方法を提供し、その方法は、被験体に、治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与するステップを含む。

別の態様において本発明は、被験体の新形成を治療するために血管新生を標的化する方法を提供し、この方法は、被験体に治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与するステップを含む。

別の態様において本発明は、被験体の新形成を治療するために免疫系を調節する方法を提供し、この方法は、被験体に治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与するステップにより、腫瘍の血管新生を標的化し、免疫誘導がん細胞の標的化を改善するステップを含む。

別の態様において本発明は、被験体の新形成を治療するために増殖性細胞を標的化とする方法を提供し、この方法は、被験体に治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与するステップにより、前記腫瘍の血管新生を標的化し、免疫誘導がん細胞の標的化を改善するステップを含む。

別の態様において本発明は、被験体の新形成を治療するために正常な細胞成熟を促進する方法を提供し、この方法は、被験体に治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与するステップにより、腫瘍の血管新生を標的化し、免疫誘導がん細胞標的化を改善するステップを含む。

別の態様において本発明は、被験体の非メラノーマ皮膚がんを特に治療する方法を提供し、その方法は、被験体に治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与するステップを含む。

別の態様において本発明は、被験体の複数の形態のメラノーマ皮膚がんを治療する方法を提供し、この方法は、被験体に治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与するステップを含む。

別の態様において本発明は、新形成を治療するための術前補助療法をもたらす方法を提供する。術前補助療法は、他の形態の療法をより効果的にするため、または他の形態の療法の結果を減少させるために、他の形態の療法に先立ち、本明細書に記載された組成物を使用して提供することができる。いくつかの実施形態では、術前補助療法は、そのような新生物の治療や、局所的な適用が本来意図されていない療法の組み合わせを使用して提供することができる。したがって、本発明におけるこのような併用療法の使用法は、特定の疾患に対する治療法を明記したパッケージラベルとは異なる点で適応外療法である。例として、手術の切除部の大きさを小さくし、その後の傷跡を小さくするために、手術に先立ち本発明を使用することが考えられる。

別の態様において本発明は、そのような新形成の治療や、局所的な適用が本来意図されていない療法の組み合わせを使用して新形成を治療する方法を提供する。したがって、本発明におけるこのような併用療法の使用法は、特定の疾患に対する治療法を明記したパッケージラベルとは異なる点で適応外療法である。

別の態様において本発明は、分離された（単剤療法としての）治療薬が治療するために本来設計された状態に対し、治療上の有効量を著しく下回る治療薬の投薬量を使用して新形成を治療する方法を提供する。

別の態様において本発明は、望ましくない局所炎症反応および他の望ましくない副作用を回避する、使用者個々のレベルでの治療薬の投与頻度の調整によって新形成を治療する方法を提供する。

別の態様において本発明は、視覚画像の遠隔送信および症状の調査への応答を介して至適用量を決定する方法を提供する。

別の態様において本発明は、キットを用いた時または予め準備されたものの適用時に、機械的手段を介して薬剤を組み合わせる方法を提供する。

別の態様において本発明は、定量化アプリケータを介して適切な治療量を定義する方法を提供する。

別の態様おいて本発明は、離散的な領域を標的とする従来の治療法には従順ではない、広範囲にわたる皮膚上の広域発癌を治療するための手段を提供する。

別の態様において本発明は、目視可能な軽度の局所組織反応の出現によって、まだ目視できない微小な新形成を診断する方法を提供する。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明の例および図から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の好ましい実施形態を示しながらの詳細な説明および特定の実施例は、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明らかになるため、単なる図示の方法で与えられたものであることを理解されたい。

本明細書に記載された各図の概要を以下に示す。本出願には、少なくとも１つのカラーで作成された図が含まれている。本出願のカラー図面を含むこの出願の写しは、要求し、必要な手数料を支払うことにより得られる。

非メラノーマ皮膚がんの治療のための従来の治療後の外観損傷および罹患状態を示しており、外科的治療後の醜状を示す写真である。 非メラノーマ皮膚がんの治療のための従来の治療後の外観損傷および罹患状態を示しており、局所化学療法、凍結療法、放射線療法後の醜状を示す写真である。 皮膚癌における血管新生の役割を示す図である。ＢＣＣは基底細胞癌、ＳＣＣは扁平上皮癌を指す。 血管新生を標的としたがんの治療法を示す図である。 組成物Ｉの有効成分の化学構造を示す図である。 本発明の組成物ＩＩに関連する治療薬の有効成分の化学構造を示す図である。 組成物ＩおよびＩＩの成分およびそれらのＦＤＡ承認済みの適応症を示す表である。 組成物ＩおよびＩＩの成分およびそれらの血管新生標的を示す表である。 組成物Ｉの局所使用による基底細胞癌の治療を示す図である。（ａ）は治療前の皮膚を示す図であり、（ｂ）は治療後の皮膚を示す図である。 多数の基底細胞癌（＞４０）への組成物Ｉの局所使用による治療を示しており、左２枚の写真は治療前を示し、右の写真は治療後を示す写真である。 組成物ＩＩの局所使用による基底細胞癌の治療を示しており、（ａ）は治療前の皮膚を示す図であり、（ｂ）は治療後の皮膚を示す図である。 組成物ＩＩＩの局所使用による基底細胞癌の治療を示す図である。０日目、６日目、１０日目、１３日目、１６日目、および１７日目に監視された治療効果は、がんの急速な退縮を示している。組成物ＩＩの局所使用は、基底細胞癌の治療に迅速に効果的である。 従来の外科的治療にもかかわらず再発した浸潤性扁平上皮癌の組成物Ｉの使用による局所治療を示しており、左下の写真は、手術痕内に発生したがんを示す写真であり、右下の写真は、治療後の生検で確認された局所治療後のクリアランスを示す写真である。 組成物Ｉを用いた浸潤性扁平上皮癌の治療を示しており、上の写真は、治療前の臨床画像および病理学的画像を示す写真であり、下の写真は治療後の臨床画像および病理学的画像を示す写真である。 組成物ＩＩＩを用いた浸潤性扁平上皮癌の治療を示しており、上の写真と左下の写真は治療前の腫瘍を示す写真であり、中下の写真は治療の１ヶ月後に有意な間隔の改善を示す写真であり、右下の写真は、局所治療の３ヶ月後のクリアランスを示す写真である。 組成物Ｉを用いた基底細胞癌の治療のための臨床結果の要約表である。 組成物Ｉを用いた上皮内扁平上皮癌の治療に関する臨床結果の要約表である。 組成物Ｉを用いた浸潤性扁平上皮癌の治療に関する臨床結果の要約表である。 組成物ＩＩを用いた皮膚がん（基底細胞癌（ＢＣＣ）、上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）、および浸潤性扁平上皮癌（ＳＣＣ））の治療に関する臨床結果を示す表である。 組成物ＩＩＩを用いた皮膚がん（基底細胞癌（ＢＣＣ）、上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）、および浸潤性扁平上皮癌（ＳＣＣ））の治療に関する臨床結果示す表である。 新規な投薬スキームを示す図である。業者に知られている任意の適切な投薬アルゴリズムを使用することができる。アルゴリズムは、個々の患者ごとに組成物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの投与を調整することを可能にする。治療効果は、薬剤の組み合わせを使用して、望ましくない刺激や炎症を起こすことなく達成することができる。投与頻度は、組織反応に到達するように増加させることができるが、望ましくない臨床炎症には到達しない。当技術分野で知られているアルゴリズムは、生物学的効果を最適化し、望ましくない組織の副作用（総炎症）を最小化することができる。期待される反応は、軽度から中等度の紅斑（血管拡張）、最小限の紫斑、および軽度の局所腫脹を含みことがある。望ましくない反応としては、炎症、かゆみ、刺痛、痛み、びらん、および局所出血などがある。 非メラノーマ皮膚がんの局所治療において、至適効果（望ましくない局所的副作用を伴わないがんの完全なクリアランス）を達成した個人の割合を、各投与頻度で示すグラフである。すべての患者は、不快感やひどい炎症を伴わずに皮膚がんを効果的に除去している。治療の頻度は滴定され、最終的な投与頻度は個別化された組織反応によって決定されている。治療へのより個別化されたアプローチが達成されている。 微小血管密度（ＭＶＤ）の低下をもたらす血管に対するコンビナトリアル組成物の抗血管新生効果を示す図である。ＭＶＤは、組織サンプルをＣＤ３１について染色し、ホットスポットを数えることによって測定された。正常な皮膚の制御と比較して、ＳＣＣ腫瘍間質ではＭＶＤが増加している。組成物Ｉによる抗血管新生治療は、血管密度の低下を示した（治療前平均ＭＶＤ＝３６．０対治療後平均ＭＶＤ＝１９．８）。 血管の成熟（α平滑筋アクチンの発現）および微小血管の剪定（ＣＤ３１染色によって強調される）によって証明されるように、組成物Ｉを用いて治療した後の異常血管の正常化を示す図である。 組成物Ｉを用いた治療中の生活の質を使用者が数値化した図である。組成物Ｉを使用している間の生活の質について、以前の治療法と比較して患者に質問した（「５」＝障害なし、「０」＝仕事や通常の活動に支障をきたす重大な障害）。コンビナトリアル組成物を用いた治療は、外科的電気凝固術・掻爬術（ＥＤＣ）や凍結療法などの従来の治療と比較して、最も高い生活の質を示している。 組成物Ｉを用いた治療後の整容性評価についての自己評価を示す図である。コンビナトリアル組成物を用いた治療は、使用者の自己認識に基づくと、他の治療と比較して最高の整容性評価を示した。組成物Ｉによる治療を無事完了した患者に、従来の治療法（「５」＝傷跡なし、「０」＝重大な損傷）と比較した場合の整容性評価について質問したところ、輪郭の凹凸、萎縮、肥大性瘢痕、色素脱失もなく、優れた整容性評価が得られた。 組成物Ｉを用いた口腔扁平上皮癌の治療を示し、左上が治療前、右上が治療後を示す写真である。下の写真は、基底層の完全性が全体的に維持され、乳頭増殖の劇的な改善として報告がなされた治療後の生検を示す写真である。 組成物Ｉを用いた血管肉腫の治療を示す写真である。血管肉腫は、典型的に致命的である侵攻性が急速に成長する腫瘍である。腫瘍は１４週後に正常に治癒し、２４週以内に皮膚の美容術、手触り、色素沈着の正常化が達成された。

本開示は、所望の実施形態およびそこに含まれる実施例の以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。以下の明細書およびそれに続く特許請求の範囲では、以下の意味を有するいくつかの用語を参照する。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「含む」という用語は、「構成する」および「本質的に構成する」という実施形態を含むことがある。本明細書で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「〜ことがある（ｃａｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」およびその変種は、名づけられた成分／ステップの存在を必要とし、他の成分／ステップの存在を許容し制限なく移り変わる語句、用語、または単語であることを意図している。 しかしながら、そのような記述は、列挙された成分／ステップの「構成する」および「本質的に構成する」として組成物またはプロセスを記述しているものと解釈されるべきであり、これは、名づけられた成分／ステップのみの存在を許容し、それに起因する可能性のあるあらゆる不純物とともに、他の成分／ステップを除外するものである。

本明細書に開示されるすべての範囲は、列挙された終点を含み、独立して組み合わせ可能である（例えば、「２から１０まで」の範囲は、終点、２および１０、およびすべての中間値を含む）。本明細書に開示される範囲の終点および任意の値は、正確な範囲または値に限定されるものではなく、これらの範囲および／または値に近似する値を含めるには正確ではない。

本明細書で使用されるように、近似する語は、関連する基本的な機能の変化なしに変更することがある任意の量的表現を修正するために適用されてもよい。したがって、「約」および「実質的に」のような単一の用語または用語群によって修正された値は、場合によっては、指定された正確な値に限定されないことがある。少なくともいくつかの実施例では、近似する語は、値を測定するための計器の精度に対応していてもよい。また、修飾語句「約」は、２つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示していると考えるべきである。例えば、「約２から約４まで」という表現は、「２から４まで」という範囲も開示している。「約」という用語は、示している数値のプラス１０％またはマイナス１０％を意味することがある。例えば、「約１０％」は９％から１１％の範囲を示してもよく、「約１」は０．９から１．１の範囲を意味してもよい。「約」の他の意味は、四捨五入など、文脈から明らかになることがあるので、例えば「約１」は０．５から１．４の範囲を意味してもよい。

本発明は、新形成を治療するための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、新形成を治療するための適応外コンビナトリアル組成物に関する。組成物の個々の成分は、組成物の製品ラベルに記載されていない方法で、疾患のために使用される。本明細書で使用される「新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）」という用語は、異常なまたは制御されていない細胞増殖を意味する。「新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）」または腫瘍またはがんとは、細胞の増殖が異常に、制御されず、乱れて増殖したものをいい、一般的には「がん」と呼ばれている。新形成は良性または悪性である可能性がある。新形成は、破壊的な成長、浸潤性、および転移の特性を有する場合、悪性またはがん性である。浸潤性とは、周囲の組織への浸潤または破壊による新生物の局所的な広がりを意味し、典型的には、組織の境界を規定する基底膜を破り、それによってしばしば体内の循環系に侵入する。転移は、典型的には、リンパまたは血管による腫瘍細胞の播種を指す。また、転移とは、漿液腔やくも膜下腔などの空間を直接拡張して腫瘍細胞が移動することを指す。転移のプロセスを通じて、体の他の領域への腫瘍細胞の移動は、最初に出現した場所から離れた領域に新生物を確立する。

本願の発明者らは、思いがけないことに、非メラノーマ皮膚がん（例えば、基底細胞癌（ＢＣＣ）および扁平上皮癌（ＳＣＣ）および上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ））のような新形成が、本来は他の症状のためにはるかに多い用量での使用が意図された、既にＦＤＡによって承認された薬剤の組み合わせの使用によって効果的に治療される可能性があることを発見した。

具体的には、本願の発明者らは、驚くべきことに、非メラノーマ皮膚がんが、イミキモド、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、トレチノイン、カルシポトリエン、セレコキシブ、およびシロリムスをそれぞれ治療量以下で組み合わせて使用することにより、効果的に治療できることを見出した。さらに、セレコキシブやシロリムスは従来、局所投与されておらず、本発明におけるそれらの使用は新規である。

イミキモドは、１９９７年に性器疣贅の治療薬としてＦＤＡにより最初に承認された。イミキモドは、トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストであり、免疫応答修飾剤として作用する。イミキモドを含むＴＬＲ７アゴニストは、当技術分野でよく知られている。当業者に周知の任意のＴＬＲ７アゴニストは、本明細書に記載された本発明において使用することができる。イミキモドを含むＴＬＲ７アゴニストを製造するための方法は、当技術分野で周知である。

ジクロフェナクは１９９８年にＦＤＡにより承認され、鎮痛、抗炎症、解熱作用を有する。ジクロフェナクは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。本明細書に記載された本発明において、当業者に周知の任意のＮＳＡＩＤを使用することができる。ジクロフェナクを含むＮＳＡＩＤｓは、当技術分野で周知である。ジクロフェナクを含むＮＳＡＩＤｓを製造するための方法も当技術分野で周知である。

ヒドロコルチゾンバレラートは１９８４年にＦＤＡにより承認された。本剤は、皮膚の炎症性・そう痒性症状の緩和に適応がある。ヒドロコルチゾンバレラートは、グルココルチコイド系抗炎症剤である。当業者に周知である任意のグルココルチコイド系抗炎症剤は、本明細書に記載された本発明において使用することができる。ヒドロコルチゾンバレラートを含むグルココルチコイド抗炎症剤は、当技術分野で周知である。ヒドロコルチゾンバレラートを含むグルココルチコイド系抗炎症剤を製造するための方法も当技術分野で周知である。

トレチノインは１９６２年に医療用として承認された。この薬は、ニキビの治療のために局所的に使用される。トレチノインは、ビタミンＡ誘導体である。当業者に周知である任意のビタミンＡ誘導体は、本明細書に記載された本発明において使用することができる。トレチノインを含むビタミンＡ誘導体は、当技術分野で周知である。トレチノインを含むビタミンＡ誘導体を製造するための方法も当技術分野で周知である。

カルシポトリエンは１９９３年に医療用として承認された。この薬は乾癬の治療に使用される。カルシポトリエンはビタミンＤの一種であり、ビタミンＤ３の誘導体である。これは、皮膚細胞の成長を遅くすることによって作用する。本明細書に記載された本発明においては、当業者に周知の任意のビタミンＤ３誘導体を使用することができる。カルシポトリエンを含むビタミンＤ３誘導体は、当技術分野で周知である。カルシポトリエンを含むビタミンＤ３誘導体を製造するための方法も当技術分野で周知である。

セレコキシブは１９９８年に医療用として承認され、関節炎、急性疼痛、月経痛および不快感、家族性ポリーポシスの治療に経口で使用されている。セレコキシブはまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。上述したように、当業者に周知である任意のＮＳＡＩＤは、本明細書に記載された本発明において使用することができる。セレコキシブを含むＮＳＡＩＤｓは、当該技術においてよく知られている。セレコキシブを含むＮＳＡＩＤｓを製造するための方法も当技術分野で周知である。

シロリムスは１９９９年に医療用として承認された。シロリムスは、臓器移植拒絶反応の予防、冠動脈ステントのコーティング、およびリンパ脈管筋腫症と呼ばれるまれな肺疾患の治療に使用されている。シロリムスは、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤である。当業者に周知である任意のｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書に記載された本発明において使用することができる。シロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤は当技術分野で周知である。シロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤を製造するための方法も当技術分野で周知である。

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、被験体の新形成を治療するための医薬組成物であり、組成物は、治療上の有効量の、トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト（例えば、イミキモド）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジクロフェナク、セレコキシブ）、グルココルチコイド系抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾンバレラート）、ビタミンＡ誘導体（例えば、トレチノイン）、ビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエン）、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤（例えば、シロリムス）、またはそれらの組み合わせであり、ここで、分子の各々は、新形成を治療するのに有効な量で存在する。

いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物はＴＬＲ７アゴニスト（例えば、イミキモド）を含み、第２の医薬組成物はＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、セレコキシブ、またはそれらの組み合わせ）を含み、第３の医薬組成物はグルココルチコイド系抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾンバレラート）を含み、第４の医薬組成物はビタミンＡ誘導体（例えば、トレチノイン）を含み、第５の医薬組成物はビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエン）を含み、第６の医薬組成物はｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）を含む。これらの個々のおよび別個の組成物は、独立してまたは一緒に投与され得る。

本発明はまた、上述した１種以上の治療剤または分子と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物および生物学的組成物を提供する。「薬学的に許容される担体」には、採用される用量および濃度において、それを受けさせる細胞または哺乳動物に無毒である任意の賦形剤が含まれる。医薬組成物は、１種または追加の治療剤を含むことができる。

薬学的に許容される担体としては、溶媒、分散媒体、緩衝剤、コーティング剤、抗菌／抗真菌剤、湿潤剤、防腐剤、バガー、キレート剤、抗酸化剤、等張剤、吸収遅延剤などが挙げられる。

薬学的に許容される担体としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸、アスコルビン酸、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸、単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンなどの他の炭水化物、ＥＤＴＡ、ナトリウムなどの塩形成対イオン、および／またはＴＷＥＥＥＮ（登録商標）・ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）などの非イオン性界面活性剤、糖類・マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコール、および塩化ナトリウムなどのアイソトニック剤ならびにそれらの組み合わせを含む。抗菌／抗真菌剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどを含む。

本発明の医薬組成物は、例えば、液体、半固体、固体分散体、固体剤形態、またはそれらの組み合わせを含む様々な方法で製剤化することができる。製剤の例としては、例えば、液体溶液（例えば、外用液、注射液）、分散液または懸濁液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、泡、ペースト、粉末、半固体構造、エアゾール、経皮送達媒体、錠剤、錠剤、リポソーム、および坐剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与、経粘膜投与、経粘膜投与、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、または非経口投与に適した形態である。

特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は局所製剤である。好適な局所製剤形態には、例えば、レミントン著の「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２１．ｓｕｐ．ｓｔ版、フィラデルフィア科学大学、２００５年）に記載されているように、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、泡、ペースト、エアゾール、経皮送達媒体などが含まれるが、これらに限定されない。軟膏は、典型的にはペトロラタムまたは他の石油誘導体をベースにした半固形製剤である。使用される特定の軟膏基剤は、当業者に理解されるように、最適な薬物送達を提供するものであり、好ましくは、他の所望の特性、例えばエモリエント性またはそのようなものも提供する。クリームは粘性のある液体または半固形のエマルジョンで、水中油型または油中水型のいずれかである。クリームベースは水洗い可能で、油相、乳化剤、水相を含む。油相は「内」相とも呼ばれ、一般的には、ワセリンまたはステアリルアルコールのような脂肪アルコールで構成されている。水相は、必ずしもそうとは限らないが、通常、体積的には油相を超えており、一般的には保湿剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、ノニオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。ゲルは、半固体の懸濁液タイプのシステムである。単相ゲルは、担体液全体に実質的に均一に分散した有機高分子（ポリマー）を含み、これは典型的には水性であるが、好ましくはエタノールやイソプロパノールなどのアルコール、および任意には油を含む。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤を添加することができ、またはゲル化剤をトリチュレーション、機械的混合または撹拌、またはそれらの組み合わせによって分散させることができる。ローションは、摩擦なしで皮膚表面に塗布するための製剤であり、典型的には、活性剤を含む固体粒子が水またはアルコールベース中に存在する液体または半液体製剤である。ローションは、通常、細かく分割された固体の懸濁液であり、典型的には、より良好な分散体を生成するための懸濁化剤、および活性剤を皮膚と接触させて局在化し保持するのに有用な化合物を含むであろう。ペーストは、活性剤を適当な基剤に懸濁させた半固形の剤形である。ベースの性質により、ペーストは脂肪性ペーストと単相水性ゲルから作られたものに分けられる。

当業者に知られている様々な添加剤が、局所製剤に含まれていてもよい。例えば、比較的少量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、特定の薬物物質を可溶化して固体分散体を作成するために使用してもよい。他の任意の添加剤には、乳白剤、抗酸化剤、芳香剤、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定剤、界面活性剤などが含まれる。また、保存時の腐敗を防止するため、すなわち酵母やカビなどの微生物の増殖を抑制するために、抗菌剤などの他の薬剤を添加してもよい。また、皮膚や粘膜組織を透過する透過率が異常に低い薬剤については、製剤中に透過促進剤を含有させることが好ましい場合がある。また、製剤は、薬剤、増強剤、または剤形の他の成分から生じる皮膚刺激または皮膚損傷の可能性を最小化または排除するために、刺激性を緩和する添加剤を含んでもよい。製剤はまた、生理学的に許容されるエーテル賦形剤または他のマイナーな添加剤、例えば香料、染料、乳化剤、緩衝剤、冷却剤（例えばメントール）、抗生物質、安定剤またはそれらのようなものを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、１の成分が２以上の機能を果たしてもよい。

一般に、分散体は、活性化合物を一緒に、または媒体に組み込むことによって調製され、この分散体は、基本的な分散媒体および上記に列挙されたものから必要な他の成分を含む。

粘膜への適用のための一実施形態では、製剤は、粘膜付着性、拡散性、およびレオロジー特性を高めるための添加剤を含んでもよい。このような添加剤は、複合体で水和されたときに、柔軟な膜を形成し、皮膚への送達機構として作用することができるポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートを含んでいてもよい。その他の添加剤としては、カルボキシメチルセルロース１０〜３５％、ペクチン１〜５％、ゼラチン２〜１０％などが挙げられる。

別の実施形態では、組成物は、組成物中の成分の経皮浸透を促進する皮膚浸透促進剤を含み、当業者に知られている任意の皮膚浸透促進剤を使用することができる。例示的な実施形態では、皮膚浸透促進剤はヒアルロン酸ナトリウムである。別の例示的な実施形態では、皮膚浸透性促進剤は、例えば、セレコキシブと等モル濃度で使用されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。

いくつかの実施形態では、組成物は、等張化剤、例えば、糖類や、マンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムなどのポリアルコール類を含む。組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含有させることによってもたらされることがある。

無菌溶液は、本発明の分子を、必要に応じて、本明細書に列挙された成分の１つまたは組み合わせを有する適切な溶媒中に、必要な量で組み入れ、次いで濾過滅菌することによって調製することができる。

調剤は、当技術分野で知られている方法に従って、処理されて容器に充填され、密封されてもよい。さらに、製剤は、キットの形態で包装され、販売されてもよい。

一実施形態では、キットは、個々の構成要素と各用途に必要に応じて必要な量をリアルタイムで組み合わせて混合して送達するアプリケータとを含む。

本明細書に記載の状態または疾患の治療のための本発明の組成物の有効量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、被験体がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬剤、および治療が予防的または治療的であるかどうかを含む多くの異なる要因に応じて変化する。通常、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物、およびコンパニオンアニマルを含む非ヒト被験体も治療することができる。治療用量は、安全性および有効性を最適化するために、当業者に周知である慣習の方法を用いて滴定してもよい。

いくつかの実施形態では、投与量は、当業者に知られている個別化医療アルゴリズムに基づいて決定され、これにより、薬剤の組み合わせを使用して望ましくない刺激および炎症を生じることのない治療効果を達成することができる。具体的には、皮膚がんの局所治療が、効果的な治療のために強い局所炎症を必要とするという現在の慣行および信念とは著しく対照的である。これはまた、化学療法またはイミキモドの作用機序において局所的な炎症反応が必要であるという現在の慣行と具体的には信念とは対照的である。例えば、パッケージラベルの推奨用法に従って単剤で使用した場合、イミキモドの臨床試験では、炎症の発生率は９７％と高かった。

いくつかの実施形態では、当技術分野で周知のアルゴリズムに基づく投与量は、週２回から１日２回の適用まで変化する。投与頻度は、不快感がなく、かつ総じて好ましくない炎症を示す形跡がない場合には、最小の頻度で開始し、定期的な間隔、例えば１〜２週間ごとに増加させる。

いくつかの実施形態では、当技術分野で周知のプロトコルに従った投与量は、使用者を直接観察している当技術分野で熟練した医療提供者によって指導されることがある。別の実施形態では、投与量は、使用者または医療提供者によって撮影された治療部位の写真画像を使用して、症状を問い合わせる定義された質問への回答と共に、熟練した医師によって指導され、例えば集中サービス拠点における熟練した医療提供者に電子的に送信される。

さらに別の実施形態では、投与量は、人工知能などのコンピュータ画像解析アルゴリズムを使用して自動的に分析および分類される症状を問い合わせる定義された質問への応答とともに治療部位の写真画像によって指導され、プロトコルおよび組織応答の新規な分類法に従って、投与量の頻度を維持または増加させるための勧告を生成するコンピュータを用いて、画像ピクセルや深層学習アルゴリズムを使用して病気を自動で正確に解析し、分割する能力が最近示されている（Ｎａｔｕｒｅ５４２、１１５、２０１７年）。

一実施例では、組成物は、治療上有効な量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト（例えば、イミキモド）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジクロフェナク、セレコキシブ、またはその両方）、グルココルチコイド系抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾンバレラート）、ビタミンＡ誘導体（例えば、トレチノイン）、ビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエン）、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤（例えば、シロリムス）、またはそれらの組み合わせであり、ここで、前記分子の各々は、新形成を治療するのに有効な量で存在する。

一実施形態では、組成物は、イミキモド、カルシポトリエン、トレチノイン、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、セレコキシブ、シロリムス、またはそれらの組み合わせを含む。これらの薬剤の組み合わせは、ＦＤＡが承認した疾患適応症（抗血管新生作用、免疫療法作用を含む）において、その作用とは異なる独自の作用を発揮する。例えば、ある側面において、薬剤の組み合わせは、抗血管新生活性をもたらす。一例では、イミキモドは、内皮インテグリンを下方制御する内因性インターフェロン−α、インターフェロン−β、およびインターフェロン−γを上方制御し、内皮細胞の増殖、移動、および浸潤を抑制し、内皮細胞のアポトーシスを増加させる。別の例では、イミキモドは、ｂＦＧＦおよびＩＬ−８の産生を減少させ、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を介してインターフェロン−γを増加させるインターロイキン−１２を上方制御する。さらに別の例では、イミキモドは、血管新生を抑制するインターロイキン−１８を上方制御する。

別の局面では、薬剤の組み合わせは、免疫療法活性をもたらす。例えば、セレコキシブは、がんによる免疫検出に対する抵抗性の付与に関与しているＣＯＸ−２を抑制する。別の例では、シロリムスは、Ｔ調節細胞を選択的に保存することにより、がん免疫療法を促進する。さらに別の例では、イミキモドは、マクロファージおよび好中球による腫瘍周囲および腫瘍内浸潤を介して自然免疫系を活性化し、その結果、Ｔ細胞の活性化をもたらす。

「治療上の有効量」とは、所望の治療結果を達成するために必要な用量および期間で有効な量を指す。分子の治療上の有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、体重などの要因、および個体において所望の反応を引き出す分子の能力に応じて変化してもよい。重要なことに、薬物の治療上の有効濃度は、薬物が他の薬物または薬物と組み合わせて使用された場合に低下することがある。例えば、治療量以下の濃度で使用された薬剤は、併用することで予期せぬ治療効果を発揮することがある。治療上の有効量とは、分子のあらゆる毒性または有害な効果が、治療上有益な効果に勝るものである。本発明は、驚くほど低い治療量以下の用量で治療成果を生み出す。一実施形態では、組成物は、市販の承認された薬剤で使用される濃度よりも実質的に低い、イミキモド、カルシポトリエン、トレチノイン、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、セレコキシブ、およびシロリムスの治療上の有効量を含む。一例では、イミキモドが、約０．１％（ｗ／ｗ）から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンが、約０．０００１％（ｗ／ｗ）から約０．００５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインが、約０．００１％（ｗ／ｗ）から約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクが、約０．０５％（ｗ／ｗ）から約３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートが、約０．００５％（ｗ／ｗ）から約０．２５％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、セレコキシブが、約０．１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、またはシロリムスが、約０．０１％（ｗ／ｗ）から約１％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在する。

一実施形態では、イミキモドは約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．００１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、前記トレチノインは約０．０２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．６％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、またはヒドロコルチゾンバレラートは約０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

別の実施形態において、前記イミキモドは、約０．８３３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは、約０．０００８３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは、約０．０１６７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは、約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、またはヒドロコルチゾンバレラートは、約０．００３３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在している。

別の実施形態では、イミキモドは約０．７１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．０００７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．０１４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．４３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは約０．０２９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、セレコキシブは約２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、またはシロリムスは約０．０１４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

別の実施形態では、イミキモドは約０．３１３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．０００３１３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．００６２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．１８７５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは約０．０１２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、セレコキシブは約２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、または前記シロリムスは、約０．０６２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

さらに別の実施形態では、イミキモドは約０．８３３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．０００８３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．０１６７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは約０．００３３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは約０．００３３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、または前記セレコキシブは約２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

本発明はさらに、治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト（例えば、イミキモド）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジクロフェナク、セレコキシブ、またはその両方）、グルココルチコイド系抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾンバレラート）、ビタミンＡ誘導体（例えば、トレチノイン）、ビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエン）、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤（例えば、シロリムス）、またはそれらの組み合わせを含むキットを提供する。

本発明はさらに、必要とする被験体に、病気や症状を治療する方法であって、治療上の有効量のトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト（例えば、イミキモド）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジクロフェナク、セレコキシブ、またはその両方）、グルココルチコイド性抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾンバレラート）、ビタミンＡ誘導体（例えば、トレチノイン）、ビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエン）、ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤（例えば、シロリムス）またはそれらの組み合わせを含む方法を提供する。

本明細書で使用する場合、用語「治療」および「処置」は、予防的または予防的手段を含む治療的処置を意味し、ここで、その目的は、病気または症状に関連する望ましくない生理学的変化を予防するか、または鈍化させる（緩和させる）ことである。有益なまたは所望の臨床結果には、症状の緩和、手術などの他の治療に先立つ病気または症状の範囲の減少、病気または症状の安定化（すなわち、病気または症状が悪化しない場合）、病気または症状の進行の遅延または鈍化、病気または症状の改善または緩和、および検出可能か否かにかかわらず、病気または症状の寛解（部分的または全体的か否かにかかわらず）および病気の再発の防止を含むが、これらに限定されるものではない。「治療」はまた、治療を受けていない場合の予想される生存期間と比較して、生存期間の延長を意味することがある。治療を必要とする人には、すでに病気や症状がある人、病気や症状が出やすい人、病気や症状を予防する人が含まれる。

本発明によって治療される病気または症状は、例えば、新形成を含む。新形成は、副腎、肛門、聴神経、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、耳、子宮内膜、食道、眼、瞼、卵管、消化管、頭頸部、心臓、腎臓、喉頭、肝臓、肺、下顎、下顎頭、上顎、口、上咽頭、鼻、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、陰茎、耳介、脳下垂体、前立腺、直腸、網膜、唾液腺、皮膚、小腸、脊髄、胃、精巣、甲状腺、扁桃腺、尿道、子宮、膣、前庭神経と外陰部の新生物、リンパ、またはリンパ節に存在するものがある。

一つの実施形態では、新形成は固形腫瘍であり、別の実施形態では、新形成は固形腫瘍ではない。

例示的な実施形態では、新形成は病変と関連している。一例では、病変は前悪性病変である。別の例では、病変は、悪性腫瘍へと変化する危険性のある正常な組織である。別の例では、病変は、免疫抑制の状況にある組織内にある。

病変は、隠れた病変であっても、未検出の病変であってもよい。本発明の組成物は、隠れた病変または未検出の病変の検出を容易にすることができる。いくつかの実施形態では、前記病変は、悪性、例えば、悪性皮膚がんである。

本発明によって治療される可能性があるがん／腫瘍には、任意のがん／腫瘍が含まれる。治療される可能性があるがん／腫瘍の例には、メラノーマおよび非メラノーマ皮膚がん（ＮＭＳＣ）が含まれるが、これらに限定されない。メラノーマの例としては、例えば、悪性黒子型メラノーマ、表在拡大型メラノーマ、末端黒子型メラノーマ、粘膜メラノーマ、結節型メラノーマ、ポリポイド型メラノーマ、線維形成性メラノーマ、小細胞性メラノーマ、スピッツイドメラノーマ、ぶどう膜メラノーマ（脈絡膜メラノーマ、毛様体メラノーマ、または虹彩メラノーマを含む）、無色素性メラノーマ、母斑性メラノーマなどが挙げられる。メラノーマ関連腫瘍の例としては、例えば、従来の非定型スピッツ腫瘍、表在性非定型スピッツ腫瘍、境界深部貫通性母斑様病変、母斑性境界腫瘍などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ＮＭＳＣの例としては、例えば、基底細胞癌（ＢＣＣ）、上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、血管肉腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚線維肉腫、皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、または皮脂腺腫が挙げられるが、これらに限定されない。

がんを治療する方法には、例えば、腫瘍における血管新生を抑制すること、腫瘍の成長を抑制すること、腫瘍細胞の移動、増殖、または浸潤を抑制すること、腫瘍細胞のアポトーシスを促進すること、および腫瘍細胞の免疫クリアランスを促進することが含まれるが、これらに限定されるものではない。

治療すべきがんには、原発性腫瘍、二次性または転移性の腫瘍（肺、乳房、または前立腺から転移したものを含む）、および再発性または難治性の腫瘍が含まれる。再発腫瘍には、治療によって抑制されたように見えるが、一定期間経過後に再発する腫瘍が含まれる。難治性腫瘍とは、特定の腫瘍型に対する１以上の従来の治療法による治療が奏効しなかったか、または治療抵抗性腫瘍である。難治性腫瘍には、手術、放射線、凍結療法、電気治療および掻爬術を含む１以上の破壊的方法；または化学療法剤、ホルモン療法、免疫応答修飾剤、またはシグナル標的化経路剤を含む治療抵抗性腫瘍が含まれる。

治療は、「第一選択薬」、すなわち、前に抗がん治療を受けたことのない患者の初期治療として、単独でまたは他の治療と組み合わせて行われてもよい。または「第二選択薬」、すなわち、前に抗がん治療レジメンを１回受けたことのある患者の治療として、従来の治療法による初期治療が失敗し、残存腫瘍または再発腫瘍がある場合に、単独でまたは他の治療と組み合わせて行われてもよい。または「第三選択薬」、「第四選択薬」などの治療として、単独でまたは他の治療と組み合わせて行われてもよい。また、手術前に術前補助療法を行うことで、より小さな手術切開と小さな手術痕での手術を可能にする。

治療はまた、部分的に成功しているが、特定の治療に対して不耐性である治療を以前受けたことがある患者に施されてもよい。治療はまた、補助療法として、すなわち、現在発見可能な疾患のない患者または腫瘍の外科的摘出後の患者におけるがんの再発を予防するために行われてもよい。治療はまた、例えば、年齢または併存疾患のために従来の治療の候補とならない患者にも施されてもよい。治療は、従来の治療を拒否する患者にも施されてもよい。

治療される可能性があるがんには、血管化されていない腫瘍、またはまだ実質的に血管化されていない腫瘍、および血管化された腫瘍が含まれる。がんは、非固形腫瘍（白血病やリンパ腫など）で構成されていてもよいし、固形腫瘍であってもよい。本発明の抗体で治療されるべきがんの種類には、癌腫、胚盤腫、および肉腫、ならびに特定の白血病またはリンパ系悪性腫瘍、良性および悪性腫瘍、および、例えば肉腫、癌腫、および黒色腫などの悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されるものではない。成人腫瘍／がんおよび小児腫瘍／がんが含まれる。

本発明の１種以上の治療剤は、同一の組成物に組み込まれていてもよいし、別個の組成物として投与されてもよい。

本発明の治療剤は、単独で、または１種以上の治療上有効な薬剤または治療と組み合わせて投与することができる。他の治療上有効な剤は、本発明の治療剤に共役させてもよいし、治療剤と同じ組成物に組み込んでもよいし、別の組成物として投与してもよい。他の治療剤または治療は、治療剤の投与前、投与中および／または投与後に投与されてもよい。

一実施形態では、本発明の治療剤は、同時投与される。別の実施形態では、本発明の１つの治療剤は、本発明の別の治療剤から独立して投与される。一実施形態では、本発明の１つの治療剤が最初に投与され、次いで本発明の別の治療剤が投与される。

その他の治療上有効な薬剤／治療としては、手術、抗悪性腫瘍薬（化学療法剤、放射線を含む）、抗血管新生剤、他の標的に対する抗体、低分子、光線力学的療法、免疫療法、細胞毒性薬、サイトカイン、ケモカイン、成長抑制剤、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、心臓保護剤、免疫療法剤、血液細胞の増殖を促進する薬剤、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、その他のシグナル伝達阻害剤などが挙げられる。

化学療法剤はプロドラッグとして投与することができる。「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して腫瘍細胞に対する細胞毒性が低く、酵素的に活性化されるか、またはより活性な親薬に変換されることが可能な、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体の形態を指す。本明細書で提供されるような組成物および方法で使用されてよいプロドラッグは、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグを含むが、これらに限定されない。βラクタム含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは任意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジン含有プロドラッグであって、より活性な細胞障害性遊離薬物に変換される可能性があるものを含む。

本発明の治療剤または組成物の投与および／または治療は、同一または異なる経路を介して、同時に、または別々に、同じ時間または異なる時間に行われてもよい。投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的応答または予防的応答）を提供するように調整されてもよい。

一例では、単一のボーラスを投与してもよい。別の例では、複数の分割投与量を経時的に投与してもよい。さらに別の例では、投与量は、示された治療状況の緊急性に従って、比例的に減少または増加してもよい。本明細書で使用される投薬単位形態は、哺乳動物の被験体を治療するための単一投薬量として適した物理的に別個の単位を指す。各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本発明の投与単位の形態は、活性化合物の固有の特性、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果によって決定され、それらに直接依存する。

本発明の組成物は、１回のみ投与してもよいし、または複数回投与してもよい。複数回の投与については、組成物は、例えば、１日２回、１日１回、１週間に５日、２日に１回、３回、１週間に２回、１週間に１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、またはそのような投与頻度の任意の組み合わせでもよい。また、本発明の組成物は、吸収性および組織応答性を高めるために、塗布後に包帯で覆ってもよい。

投与量の値は、緩和すべき症状の種類および重症度に応じて変化することがあることに留意されたい。任意の特定の被験体に対して、特定の用量レジメンは、個体の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであること、および本明細書に記載された用量範囲は、例示的なものにすぎず、請求された組成物の範囲または実施を制限することを意図していないことがさらに理解されるべきである。

被験体への「投与」は、特定の送達システムに限定されず、局所、経皮、非経口（皮下注射、静脈内注射、髄腔内注射、関節内注射、筋肉内注射、または腹腔内注射を含む）直腸、または経口（例えば、カプセル、懸濁液、または錠剤など）を含んでいてもよいが、これらに限定されない。宿主への投与は、単回投与または反復投与で、生理学的に許容される様々な塩の形態のいずれかで、および／または医薬組成物の一部として許容される医薬上の担体および／または添加物（前述）と一緒に行われてもよい。繰り返しになるが、生理学的に許容される塩の形態および標準的な医薬製剤技術は、当業者に周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．を参照）。

本明細書で使用される場合、「組成物」とは、本発明の１以上の治療剤（例えば、イミキモド、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、トレチノイン、カルシポトリエン、セレコキシブ、シロリムス）の薬学的な有効量を含有する任意の組成物を指す。

本明細書に記載の治療方法は、サルやヒトなどの霊長類、馬、牛、猫、犬、鳥、水生動物、ウサギ、ラットやマウスなどのげっ歯類を含む、任意の好適な被験体を治療するために使用することができる。一実施形態では、治療される被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

本明細書で引用されたすべての特許および文献参照は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、先行開示を補足し、本明細書に記載された主題をよりよく理解するために提供される。これらの例は、記載された主題を限定するものではないと考えるべきである。本明細書に記載された実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、それに照らして様々な修正または変更がなされることが当業者には明らかであり、本発明の真の範囲から逸脱することなく、その範囲内に含まれ、かつ実施できることが理解されたい。

例１
組成物Ｉ
組成物Ｉの実施の形態は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤が配合された半固形の局所分散液である。組成物Ｉは、イミキモド、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、トレチノイン、およびカルシポトリエンの組み合わせを含む。

臨床研究で試験されている一実施形態であって、ここで、イミキモドは約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．００１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．０２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．６％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、そしてヒドロコルチゾンバレラートは約０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在している。

組成物Ｉおよび関連する組成物において、皮膚浸透促進剤は、約０．４％から約０．５％の間の濃度で使用されるヒアルロン酸塩、および／または約４％から約１０％の間の濃度で使用されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（セレコキシブと共に使用される）である。

併用療法の利点は、個々の薬剤が、望ましくない局所的な副作用を最小化する治療量以下で使用されることであるが、併用療法では、薬剤は、大きな有効性および忍容性を示す相加的および相乗的な効果を有することである。

各薬剤は、特定の抗血管新生および免疫療法メカニズム（図７参照）を標的とし、例えば、以下のものが挙げられる。例えば、インターフェロン、ＩＬ−１２、ＲＡＲ−α、内皮アポトーシス、ＣＯＸ−２媒介のＶＥＧＦ産生、および基底膜の破壊を調節する。血管に対する相加効果および相乗効果の例としては、イミキモドによって誘導されるインターフェロンおよびレチノイド（トレチノイン）は、内皮細胞を刺激（例えば、サイトカインＩＬ−８）に対して難治性にし、癌細胞に対するＴ細胞の免疫応答を駆動する。レチノイド（トレチノイン）と１，２５−Ｄ３（カルシポトリエン）は、血管新生を制御し、免疫機能を媒介する糖タンパク質であるテナシンＣを阻害する。１，２５−Ｄ３（カルシポトリエン）は、抗腫瘍効果のためにＴ細胞を活性化するだけでなく、抗血管新生作用を持つインターロイキン１２（イミキモドによって誘導される）の作用を増強するシロリムスは、ＶＥＧＦなどの血管新生経路を抑制することで血管新生を抑制し、Ｔ調節細胞や樹状細胞を調節することでがん免疫療法を増強します。シロリムスは、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ）との併用により、ｍＴＯＲ経路を下方制御することで抗腫瘍効果を高める。薬剤成分と抗血管新生作用、免疫療法作用を組み合わせることで、相乗的な抗腫瘍作用を発揮する。

例２
組成物Ｉ−Ｍ（粘膜付着剤）
組成物Ｉ−Ｍとは、組成物Ｉの半固形の局所分散液を、口の中などの粘膜表面、または身体の他の内部オリフィス上に使用する形態のものをいう。

臨床研究で使用されている一実施形態では、イミキモドは約０．８３３３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．０００８３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．０１６６７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは、約０．０３３３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

粘膜用ペースト状製剤は、局所複合体の接着性、展延性、レオロジー特性を向上させる。一実施形態では、口の中で安全に使用することができるペースト形態は、アンレキサノックス０．８３３３３％の形態などのポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートを添加することによって作成される。別の実施形態では、口内での使用に安全であるペースト形態は、カルボキシメチルセルロースを１０〜３０％、ペクチンを１〜５％、およびゼラチンを２〜１０％添加することによって作成される。

例３
組成物ＩＩ
組成物ＩＩの実施形態は、イミキモド、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、トレチノイン、カルシポトリエン、およびセレコキシブの組み合わせを含む。本実施形態は、軟膏、クリーム、およびゲル製剤を組み合わせた半固形の局所分散液である。本組成物および関連する組成物の一実施形態において、イミキモドは約０．８９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．０００８９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．０１８％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．５４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは約０．０３６％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、セレコキシブは約２．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

組成物ＩＩおよび関連する組成物において、皮膚浸透促進剤は、約０．４％から約０．５％の間の濃度で使用されるヒアルロン酸塩、および約４％から約８％の間の濃度で使用されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（セレコキシブと共に使用される）である。

例４
組成物ＩＩ−Ｍ（粘膜付着剤）
組成物ＩＩ−Ｍとは、組成物ＩＩの半固形の局所分散液を、口の中などの粘膜表面、または身体の他の内部オリフィス上で使用する形態のものをいう。

臨床試験で使用されている一実施形態では、イミキモドは約０．６２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．０００６２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．０１２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．３７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、そして前記ヒドロコルチゾンバレラートは約０．０２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、セレコキシブは約２．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

粘膜用ペースト状製剤は、局所複合体の接着性、展延性、レオロジー特性を向上させる。一実施形態では、口の中で安全に使用することができるペースト形態は、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート、例えばアンレキサノックス０．５５％の形態で添加することによって作成される。本実施形態では、イミキモドは約０．５５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．０００５５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．０１１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．３３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは約０．０２２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは、約０．０２２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、セレコキシブは約２．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

別の実施形態では、粘膜付着性があり、口内での使用に安全なペースト状物は、カルボキシメチルセルロース１０〜２０％、ペクチン１〜５％、およびゼラチン２〜１０％を添加することによって作成される。

例５
組成物ＩＩＩ
組成物ＩＩＩの実施形態は、イミキモド、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、トレチノイン、カルシポトリエン、セレコキシブ、およびシロリムスの組み合わせを含む。形態は、軟膏、クリーム、およびゲル製剤が組み合わされた半固形の局所分散液である。本組成物および関連する組成物の一実施形態では、イミキモドは約０．７２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、カルシポトリエンは約０．０００７２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、トレチノインは約０．０１４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．４３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ジクロフェナクは約０．４３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、ヒドロコルチゾンバレラートは約０．０２９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、セレコキシブは約２．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、シロリムスは約０．０１４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

組成物ＩＩＩおよび関連する組成物において、皮膚浸透促進剤は、０．３〜０．５％の濃度で使用されるヒアルロン酸塩、および約５％〜約１０％の間の濃度で使用されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（セレコキシブと共に使用される）である。

例６
基底細胞癌（ＢＣＣ）の治療
組成物Ｉ、組成物ＩＩおよび組成物ＩＩＩは、皮膚の基底細胞癌（ＢＣＣ）を首尾よく治療する。実施例１に記載の組成物Ｉは、従来の治療法を受けることができないか、または拒否された患者のＢＣＣを治療するために使用し、個々の患者に局所的に治療した。投与頻度は投与アルゴリズムにより決定された。患者の年齢は３０〜９０歳であった。治療期間は１４週間であった。表在型ＢＣＣと結節型ＢＣＣの両方が治療された。

図８Ａ及び図８Ｂは、基底細胞癌の治療を示す図である。図８Ａは治療前の皮膚を示し、図８Ｂは治療後の皮膚を示す。

図９は、多数の基底細胞癌（＞４０）の治療を示す図である。左の２枚の写真は治療前、右の写真は治療後を示している。

図１０Ａおよび図１０Ｂは、広域発癌化の危険性のある日焼けを受けた皮膚に対する基底細胞癌の治療を示す。

図１１に示すように、０、６、１０、１３、１６、および１７日目にモニターされた治療効果は、急速ながんの退縮を示した。図１５に臨床結果の表を示す。

すべてのＢＣＣは、望ましくない局所反応を生じることなく、コンビナトリアル組成物による局所的な治療で正常に治癒された。この結果は、コンビナトリアル組成物がＢＣＣの治療に有効であることを完全に示している。

例７
上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）の治療
組成物Ｉ、組成物ＩＩおよび組成物ＩＩＩは、皮膚の上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）の治療に成功した。実施例１、３および５に記載の組成物を、従来の治療法を受けることができないかまたは拒否された患者の皮膚のＳＣＣＩＳを治療するために使用して、個別に局所的に治療した。投与頻度は投与アルゴリズムにより決定した。局所的に治療された１８０の病変のうち、３６の病変はＳＣＣＩＳ病変であった。患者の年齢は４９〜８８歳であった。治療期間は１４〜１８週間であった。

図１６および図１８は、上皮内のＳＣＣを治療するための臨床結果の要約表である。

すべてのＳＣＣＩＳは、望ましくない局所反応を生じることなく、コンビナトリアル治療で正常に治癒された。この結果は、コンビナトリアル組成物が上皮内でのＳＣＣの治療に有効であることを完全に示している。

例８
浸潤性扁平上皮癌（ＳＣＣ）の治療
組成物Ｉ、組成物ＩＩおよび組成物ＩＩＩは、皮膚の浸潤性扁平上皮癌（ＳＣＣ）を首尾よく治療する。実施例１、３および５に記載の組成物を、従来の治療法を受けることができないかまたは拒否された患者の皮膚のＳＣＣを個別に局所的に治療するために使用した。投与頻度は投与アルゴリズムにより決定した。局所的に治療された１８０の病変のうち、４６の病変は浸潤性ＳＣＣ病変であった。患者の年齢は４１〜８８歳の範囲であった。治療期間は１４週間であった。

図１７、図１８および図１９は、浸潤性ＳＣＣを治療するための臨床結果の要約表である。

図１２は、外科的治療が失敗した後の浸潤性扁平上皮癌に対する再発の治療を示している。左下の写真は、手術痕内に発生した再発癌を示しています。右下の写真は、局所治療後のクリアランスを示しています。

また、図１３は、浸潤性扁平上皮癌の治療を示している。上の写真は治療前の腫瘍の臨床的および組織病理学的画像を示している。下の写真は、腫瘍を完全に除去した治療後のものである。

さらに、図１４は、浸潤性扁平上皮癌の治療法も示している。上の写真と左下の写真は、治療前の腫瘍を示している。中段下の写真は、１ヶ月間の治療後の著しい間隔の改善を示している。右下の写真は、局所治療の３ヶ月後の腫瘍のクリアランスを示す。

全体的に、浸潤性ＳＣＣは、望ましくない局所反応を伴うことなく局所的コンビナトリアル治療で９６％のクリアランスが得られた。組成物Ｉは９４％のクリアランスを示したが、組成物ＩＩおよび組成物ＩＩＩは腫瘍の完全な排除を示した。

この結果は、コンビナトリアル組成物が浸潤性ＳＣＣの治療に有効であることを十分に示している。

例９
皮膚がんに対する治療効果
ＦＤＡ承認薬を利用したマルチターゲティングコンビナトリアルアプローチに基づいて、基底細胞癌（ＢＣＣ）、上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）および浸潤性扁平上皮癌（ＳＣＣ）を治療するために、局所的配合組成物を使用した。レジメンは、実施例３および５に記載の組成物ＩＩおよびＩＩＩを含んでいた。

従来の治療法を受けることができないか、または拒否された患者を、実施例６、７および８に記載された組成物ＩＩおよびＩＩＩを用いて個別に治療した。投与の頻度は、投与アルゴリズムによって決定した。

３８の病変を組成物ＩＩおよび組成物ＩＩＩで局所治療し、そのうち１８の病変がＢＣＣ、７の病変がＳＣＣＩＳ病変、１３の病変が浸潤性ＳＣＣ病変であった。治療期間は１４週間であった。

図１８および図１９は、組成物ＩＩおよび組成物ＩＩＩの使用による皮膚癌（基底細胞癌（ＢＣＣ）、上皮内扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）、および浸潤性扁平上皮癌（ＳＣＣ））の治療のための臨床結果の要約表を示す。すべての皮膚がんは望ましくない局所的反応を引き起こすことなく、局所的コンビナトリアル治療で正常に除去されている。

この結果は、組成物ＩＩおよびＩＩＩ、ならびに関連する適応外コンビナトリアル組成物が、ＢＣＣ、ＳＣＣＩＳ、および浸潤性ＳＣＣを治療するのに有効であることを十分に示している。

例１０
腫瘍微小血管密度への影響
図２２は、実施例１に記載の組成物Ｉによる腫瘍微小血管密度（ＣＤ３１）への影響を示す図である。微小血管密度（ＭＶＤ）は、ＣＤ３１の染色とホットスポットのカウントにより測定した。正常皮膚対照と比較して、ＳＣＣ腫瘍のストロマではＭＶＤの増加が認められた。組成物Ｉによる抗血管新生治療は、統計的にＭＶＤの減少傾向を示した（治療前平均ＭＶＤ＝３６．０、治療後平均ＭＶＤ＝１９．８）。左端の図は正常皮膚のＭＶＤ、中央の図は治療前のＳＣＣのＭＶＤ、右端の図は治療後のＭＶＤを示している。

図２３は、局所的コンビナトリアル組成物による治療後の異常血管の正常化（剪定および成熟）を示す。腫瘍血管（ＣＤ３１）の減少および平滑筋細胞（α−ＳＭＡ）の増加がある。局所的コンビナトリアル組成物の抗血管新生作用が明確に示されている。

例１１
生活の質と整容性評価への影響
図２４に示すように、組成物Ｉでの治療中に生活の質が改善された。以前の治療法と比較して、組成物Ｉを受けている間の生活の質について患者に質問した（「５」は障害なし、「０」は仕事や通常の活動に支障をきたす重度の障害）。局所的コンビナトリアル組成物を用いた治療は、手術、電気乾固や掻爬、凍結療法などの従来の治療と比較して、最も高い生活の質を示した。

図２５は、組成物Ｉの処置による整容性評価を示しており、外用コンビナトリアル組成物による処置は、他の処置と比較して最良の整容性評価を示した。以前の治療法と比較して、組成物Ｉを受けている間の生活の質について患者に質問した（「５」は障害なし、「０」は仕事や通常の活動に支障をきたす重度の障害）。輪郭の不規則性、萎縮、肥大性瘢痕、色素沈着を伴わない優れた整容性評価が得られた。

結果は、局所的コンビナトリアル組成物が皮膚がんの治療に関連した生活の質を改善したことを十分に示している。また、この結果は、局所的コンビナトリアル組成物が、生活の質および美容術の点で従来の治療よりも優れていると患者から評価されたことを十分に示している。

実施例１２
口腔扁平上皮癌の治療
マルチターゲティングコンビナトリアル組成物に基づいて、非ヒト脊椎動物、例えばイルカまたはイヌの口腔扁平上皮癌を治療するために、抗血管新生レジメンが使用された。 レジメンは、実施例２および４に記載の組成物を含んでいた。ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ゼラチンの１種またはそれらの組み合わせを含む粘接着性口腔用ペースト基剤を用いて治療剤を処方した。

組成物Ｉ、組成物ＩＩおよび組成物ＩＩＩは、口腔扁平上皮癌の治療に有効である。 図２６は、手術、凍結療法、放射線などの従来の治療に抵抗性を示した口腔内ＳＣＣの一例を示す。左上は治療前を示す。右上は治療後を示している。下の写真は、治療後の生検を示している。イルカの治療後の生検の病理組織学的評価に対し、「この症例の改善の程度は劇的であった」とのコメントがあったほか、さらに、基底層の完全性が全体的に保存されていることが指摘された。

この結果は、本発明の組成物が口腔扁平上皮癌の治療に有効であることを示している。

例１３
血管肉腫の治療
コンビナトリアル組成物に基づいて血管肉腫を治療するために、抗血管新生レジメンが使用された。レジメンは、実施例１に記載の組成物を含んでいた。

図２７に示すように、組成物Ｉは血管肉腫の治療に有効である。腫瘍は、治療開始から１４週間後に正常に除去され、治療開始から２４週間以内に皮膚の美容術、手触り、および色素沈着の正常化が達成された。

例１４
単剤療法の有効性に関する比較対照表
イミキモド単剤療法は表在性基底細胞癌の治療に使用されてきたが、局所的コンビナトリアル組成物に比べて効力が劣る。単剤で使用した場合、クリアランス率（有効性）は低く、再発率は高く、有害事象プロファイルは局所的コンビナトリアル組成物よりも顕著である。注目すべきは、驚くべきことに、局所的コンビナトリアル組成物中のイミキモドの濃度は、単剤療法として使用される濃度よりも著しく低い。

研究Ａ
ｓＢＣＣクリアランスの複合結果
＊臨床試験−有効性：２つの二重盲検、媒体制御試験（Ｎ−３６４）
イミキモド５％クリーム＊−７５％（治療頻度５回／週×６週間）
媒体（制御）＊−２％
組成物Ｉ−１００％
研究Ｂ
単剤療法対局所的コンビナトリアル組成物で治療したＢＣＣの再発率を以下に示す。

＊イミキモドオープンラベル臨床試験−再発（Ｎ＝ｌ６２）

例１５
望ましくない局所組織反応の比較対照表
本発明は、驚くほど低いか、そうでなければ治療量以下の濃度で治療結果をもたらす。さらに、個々の薬剤を通常の濃度で、かつ標準的な用量頻度で使用した場合、望ましくない局所反応の発生率は著しい。このような望ましくない局所反応には、かゆみ、灼熱感、出血、刺痛、痛み、圧痛、刺激が含まれる。例えば、イミキモド５％単剤臨床試験における、望ましくない局所反応（かゆみ、灼熱感、出血、刺すような痛み、痛み／ただれ、圧痛、刺痛の複合率として定義される）を以下に示す。

コンビナトリアル組成物中の他の薬剤について、それらの通常の濃度および標準用量頻度で単剤として使用されるそれらの臨床試験もまた、望ましくない局所反応（刺すような痛み、灼熱感、かゆみ、または刺痛／皮膚炎／発疹の複合率として定義される）の著しい割合を以下に示す。

添付の図面を参照して本発明の好ましい実施形態を説明してきたが、本発明は正確な実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲または精神から逸脱することなく、当業者であれば様々な変更および修正が実施され得ることを理解されたい。

Claims (82)

1. トール様受容体７アゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質阻害剤、またはそれら１以上の組み合わせと、薬学的に許容される担体との組み合わせを含む、組成物。
2. 前記トール様受容体７アゴニストがイミキモドであり、前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナク、セレコキシブ、またはそれらの組み合わせであり、前記グルココルチコイド抗炎症剤がヒドロコルチゾンバレラートであり、前記ビタミンＡ誘導体がトレチノインであり、前記ビタミンＤ３誘導体がカルシポトリエンであり、または前記ラパマイシン標的蛋白質阻害剤がシロリムスである、請求項１に記載の組成物。
3. イミキモド、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、トレチノイン、カルシポトリエン、セレコキシブ、シロリムス、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
4. 前記組み合わせの各成分が、新形成を治療するのに有効な量で存在する、請求項３に記載の組成物。
5. 薬剤の前記組み合わせが、抗血管新生および免疫治療活性をもたらす、請求項３に記載の組成物。
6. イミキモドが、内因性インターフェロン−αおよびインターフェロン−βおよび内皮インテグリンを減少させるインターフェロン−γを上方制御し、内皮細胞の増殖、転移、および浸潤を抑制し、内皮細胞のアポトーシスを増加させる、請求項５に記載の組成物。
7. イミキモドが、血管新生を抑制するｂＦＧＦおよびインターロイキン−８の産生を減少させるインターロイキン−１２を上方制御し、免疫応答を調節するＴ細胞およびＮＫ細胞を介してインターフェロン−γを増加させる、請求項５に記載の組成物。
8. イミキモドが血管新生を抑制するインターロイキン−１８を上方制御する、請求項５に記載の組成物。
9. 薬剤の前記組み合わせが、抗血管新生および免疫療法応答をもたらす、請求項３に記載の組成物。
10. セレコキシブが、ＶＥＧＦの抑制を介して抗血管新生応答をもたらすＣｏｘ−２を抑制し、がんによる抗体検出に対する抵抗をもたらすことに関与する、請求項９に記載の組成物。
11. 前記シロリムスが、血管新生経路の抑制を介して抗血管新生応答をもたらし、前記血管新生経路がＶＥＧＦ経路であり、Ｔ調節細胞および樹状細胞を調節することによってがん免疫療法を促進する、請求項９に記載の組成物。
12. イミキモドが、マクロファージおよび好中球による腫瘍周囲および体腔内浸潤を介して自然免疫系を活性し、続いてＴ細胞活性化をもたらす、請求項９に記載の組成物。
13. 前記１以上の薬剤の濃度が、それらに対応する治療に有効な単剤の濃度よりも低く、その治療量以下の濃度が、前記薬剤が前記組み合わせで存在するときに有効である、請求項３に記載の組成物。
14. 前記イミキモドが、約０．１％（ｗ／ｗ）から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、前記カルシポトリエンが、約０．０００１％（ｗ／ｗ）から約０．００５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、前記トレチノインが、約０．００５％（ｗ／ｗ）から約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、前記ジクロフェナクが、約０．１％（ｗ／ｗ）から約３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、前記ヒドロコルチゾンバレラートが、約０．０１％（ｗ／ｗ）から約０．２５％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、前記セレコキシブが、約１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、または前記シロリムスが、約０．０１％（ｗ／ｗ）から約１％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在する、請求項３に記載の組成物。
15. 前記組成物が局所用組成物である、請求項１に記載の組成物。
16. 前記局所用組成物が、経口投与用の１種以上の複数の薬剤を含む、請求項１５に記載の組成物。
17. セレコキシブが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いて固体分散体に製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
18. 前記組成物が、前記組成物中の成分の経皮浸透を促進する皮膚浸透促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
19. 前記皮膚浸透促進剤がヒアルロン酸ナトリウムである、請求項１８に記載の組成物。
20. 前記皮膚浸透促進剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはヒアルロン酸である、請求項１８に記載の組成物。
21. 前記皮膚浸透促進剤が、ヒアルロン酸、βシクロデキストリン、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ゼラチン、またはそれらの組み合わせであり、前記ヒアルロン酸は、約０．００３３％（ｗ／ｗ）から約２．５％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、前記βシクロデキストリンは、約５％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、前記カルボキシメチルセルロースは約１０％（ｗ／ｗ）から約３５％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、前記ペクチンは約１％（ｗ／ｗ）から約５％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、または前記ゼラチンは約２％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在する、請求項１８に記載の組成物。
22. 前記組成物が、液体、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、泡、ペースト、粉末、複合固体分散液、半固体構造、エアロゾル、または経皮送達媒体、または半固体複合局所分散体の形態である、請求項１に記載の組成物。
23. 前記組成物は、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ゼラチンまたはポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートを利用した口腔用経口安全製剤であってもよい、請求項１に記載の組成物。
24. 前記組成物が、新形成を治療するための血管新生を標的とすることができる、請求項１に記載の組成物。
25. 前記組成物が、皮膚関連器官、上皮関連器官、口関連器官、消化管関連器官、泌尿関連器官、生殖部関連器官、呼吸器関連器官、胃腸管関連器官、大腸管関連器官、肛門関連器官、または手術中に露出した組織表面を標的とすることができる、請求項１に記載の組成物。
26. 前記組成物が、新形成の治療に利用することができる、請求項１に記載の組成物。
27. 前記新形成が、副腎、肛門、聴神経、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、耳、子宮内膜、食道、眼、瞼、卵管、消化管、頭頸部、心臓、腎臓、喉頭、肝臓、肺、下顎、下顎頭、上顎、口元、上咽頭、鼻、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、陰茎、耳介、脳下垂体、前立腺、直腸、網膜、唾液腺、皮膚、小腸、脊髄、胃、精巣、甲状腺、扁桃腺、尿道、子宮、膣、内耳神経および外陰新生物、リンパ、またはリンパ節に存在している、請求項２６に記載の組成物。
28. 前記新形成が固形腫瘍である、請求項２６に記載の組成物。
29. 前記新形成が固形腫瘍ではない、請求項２６に記載の組成物。
30. 前記新形成が病変に関連している、請求項２６に記載の組成物。
31. 前記病変が前悪性病変である、請求項３０に記載の組成物。
32. 前記病変が、悪性腫瘍に変化する危険性のある正常組織である、請求項３０に記載の組成物。
33. 前記病変が、免疫回避または免疫抑制の状況にある組織内にある、請求項３０に記載の組成物。
34. 前記病変が隠れた病変または未検出の病変であり、前記組成物が、目視で検出可能な軽度の組織反応を介して病変を明らかにすることによって、前記隠れた病変または未検出の病変の検出を容易にすることができる、請求項３０に記載の組成物。
35. 前記病変が悪性である、請求項３０に記載の組成物。
36. 前記病変が悪性皮膚癌である、請求項３０に記載の組成物。
37. 前記病変が非メラノーマ皮膚がんである、請求項３０に記載の組成物。
38. 前記病変がメラノーマ皮膚がんである、請求項３０に記載の組成物。
39. 前記非メラノーマ皮膚がんが、基底細胞癌、上皮内扁平上皮癌、扁平上皮癌、血管肉腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚線維肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、または皮脂腺癌である、請求項３７に記載の組成物。
40. 前記メラノーマ皮膚がんが、悪性黒子型メラノーマ、表在拡大型メラノーマ、末端黒子型メラノーマ、粘膜メラノーマ、結節型メラノーマ、ポリポイド型メラノーマ、線維形成性メラノーマ、小細胞性メラノーマ、スピッツイドメラノーマ、ぶどう膜メラノーマ、無色素性メラノーマ、または母斑性メラノーマである、請求項３８に記載の組成物。
41. 被験体の新形成を治療する方法であって、治療上の有効量のトール様受容体７アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質阻害剤、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与するステップを含む方法。
42. 前記トール様受容体７アゴニストがイミキモドであり、前記非ステロイド性抗炎症剤がジクロフェナク、セレコキシブ、またはそれらの組み合わせであり、前記グルココルチコイド抗炎症剤がヒドロコルチゾンバレラートであり、前記ビタミンＡ誘導体がトレチノインであり、前記ビタミンＤ３誘導体がカルシポトリエンであり、または前記ラパマイシン標的蛋白質阻害剤がシロリムスである、請求項４１に記載の方法。
43. 前記投与が、イミキモド、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、トレチノイン、カルシポトリエン、セレコキシブ、シロリムス、またはそれらの組み合わせを投与するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
44. 前記投与が、イミキモド、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾンバレラート、トレチノイン、カルシポトリエン、セレコキシブ、シロリムス、またはそれらの組み合わせからなる組成物を投与するステップからなり、前記組み合わせの各成分が、新形成を治療するのに有効な量で存在する、請求項４２に記載の方法。
45. 前記イミキモドが約０．３％（ｗ／ｗ）から約５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在し、前記カルシポトリエンが約０．０００１％（ｗ／ｗ）から約０．００５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在し、前記トレチノインが約０．００５％（ｗ／ｗ）から約０．１％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在し、前記ジクロフェナクが約０．１％（ｗ／ｗ）から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在し、前記ヒドロコルチゾンバレラートが約０．０１％（ｗ／ｗ）から約０．２５％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、前記セレコキシブが約１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、または前記シロリムスが約０．０１％（ｗ／ｗ）から約１％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在している、請求項４２に記載の方法。
46. 前記投与のステップが局所的に実行される、請求項４１に記載の方法。
47. 前記組成物が、前記組成物中の成分の経皮浸透を促進する皮膚浸透促進剤をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
48. 前記皮膚浸透促進剤がヒアルロン酸ナトリウムまたはβシクロデキストリンである、請求項４７に記載の方法。
49. 前記皮膚浸透促進剤が、ヒアルロン酸、βシクロデキストリン、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ゼラチン、またはそれらの組み合わせであり、前記ヒアルロン酸は約０．００３３％（ｗ／ｗ）から約２．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、前記βシクロデキストリンは約５％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、前記カルボキシメチルセルロースは約１０％（ｗ／ｗ）から約３５％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、前記ペクチンは約１％（ｗ／ｗ）から約５％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在し、前記ゼラチンは約２％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までの濃度で存在している、請求項４７に記載の方法。
50. 前記組成物が、液体、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、泡、ペースト、粉末、半固体構造、エアロゾル、または経皮送達媒体の形態である、請求項４４に記載の方法。
51. 前記新形成が、副腎、肛門、聴神経、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、耳、子宮内膜、食道、眼、瞼、卵管、消化管、頭頸部、心臓、腎臓、喉頭、肝臓、肺、下顎、下顎頭、上顎、口、上咽頭、鼻、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、陰茎、耳介、脳下垂体、前立腺、直腸、網膜、唾液腺、皮膚、小腸、脊髄、胃、精巣、甲状腺、扁桃腺、尿道、子宮、膣、内耳神経および外陰新形成、リンパ、またはリンパ節に存在している、請求項４１に記載の方法。
52. 前記新形成が固形腫瘍である、請求項４１に記載の方法。
53. 前記新形成が固形腫瘍ではない、請求項４１に記載の方法。
54. 前記新形成が病変と関連している、請求項４１に記載の方法。
55. 前記病変が前悪性病変である、請求項５４に記載の方法。
56. 前記病変が、悪性腫瘍に変化する危険性のある正常組織である、請求項５４に記載の方法。
57. 前記病変が、免疫回避または免疫抑制の状況にある組織内にある、請求項５４に記載の方法。
58. 前記病変が隠れた病変または未検出の病変であり、前記投与が前記隠れた病変または未検出の病変の検出を容易にする、請求項５４に記載の方法。
59. 前記病変が悪性である、請求項５４に記載の方法。
60. 前記病変が悪性皮膚腫である、請求項５４に記載の方法。
61. 前記病変が非メラノーマ皮膚がんである、請求項５４に記載の方法。
62. 前記非メラノーマ皮膚がんが、基底細胞癌、扁平上皮癌、上皮内扁平上皮癌、光線性角化症、血管肉腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚線維肉腫、皮膚線維肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌または皮脂腺癌である、請求項６１に記載の方法。
63. 前記病変がメラノーマ皮膚がんである、請求項５４に記載の方法。
64. 前記メラノーマ皮膚がんが、悪性黒子型メラノーマ、表在拡大型メラノーマ、末端黒子型メラノーマ、粘膜メラノーマ、結節型メラノーマ、ポリポイド型メラノーマ、線維形成性メラノーマ、小細胞性メラノーマ、スピッツイドメラノーマ、ぶどう膜メラノーマ、無色素性メラノーマ、または母斑性メラノーマである、請求項６３に記載の方法。
65. 前記新形成が非癌性新形成である、請求項４１に記載の方法。
66. 前記非癌性新形成が、管腫、上皮腫、乳頭腫、腺腫、線維腫、肉腫、血管腫、脂肪腫、軟骨腫、骨腫、組織球腫、平滑筋腫、横紋筋腫、髄膜腫、シュワン腫、神経鞘腫、筋腫、母斑、神経腫、骨軟骨腫、良性副鼻腔腫瘍、脂腺過形成、脂漏性角化症、および乳頭腫である、請求項６５に記載の方法。
67. 前記成分が同時投与される、請求項４１に記載の方法。
68. 前記成分が独立して投与される、請求項４１に記載の方法。
69. 前記被験体に投与するステップに先立ち、前記被験体に対する前記成分の投与量を決定するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
70. 前記投与量が、望ましくない局所反応を起こすことなく治療効果を実現するアルゴリズム法に基づいて決定される、請求項６９に記載の方法。
71. 直接観察、携帯電話による画像および症状の遠隔評価または自動評価を介して投与頻度を監視して誘導するステップと、コンピュータ画像解析および人工知能を介して勧告を行うステップをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
72. 被験体の新形成を治療するために血管新生を標的とする方法であって、前記被験体に、治療上の有効量のトール様受容体７アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ラパマイシン標的蛋白質阻害剤、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与するステップを含む方法。
73. 被験体の皮膚癌治療中の生活の質を改善する方法であって、治療上の有効量のトール様受容体７アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与するステップを含む方法。
74. 被験体の皮膚癌治療に関連する整容性評価または美容術を向上させる方法であって、治療上の有効量のトール様受容体７アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与するステップを含む方法。
75. 被験体の口腔扁平上皮癌を治療する方法であって、治療上の有効量のトール様受容体７アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与するステップを含む方法。
76. 被験体の血管肉腫を治療する方法であって、前記方法は、治療上の有効量のトール様受容体７アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド系抗炎症剤、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ３誘導体、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与するステップを含む方法。
77. 皮膚上の広域発癌の広い表面領域を処理することを可能にする方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物を被験体に投与することを含む方法。
78. 意図された目的物が、順次投与または実行される異なる治療の効果を改善し、および／または他の治療の１以上の望ましくない結果を減少させるために行う新形成の術前補助療法用の方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物を被験体に投与するステップを含む方法。
79. 前記異なる治療が外科手術である、請求項７８に記載の方法。
80. 前記望ましくない結果の少なくとも１つが瘢痕である、請求項７８に記載の方法。
81. 発達した皮膚新形成のリスクが著しく上昇している免疫抑制下にある被験体を治療する方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物を被験体に投与するステップを含む方法。
82. 特定量の局所療法用製品を定量投与する方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物を被験体に投与するステップを含む方法。

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