CN112351796A - 用于治疗肿瘤的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗肿瘤的独特的组合物和方法。具体而言，本发明涉及调节血管生成和免疫反应以治疗肿瘤的超说明书组合疗法。

Description

用于治疗肿瘤的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月21日提交的美国临时专利申请62/609,109的优先权和权益，该美国临时专利申请的全部内容援引加入本文。

发明领域

本发明涉及用于治疗肿瘤的组合物和方法。具体而言，本发明涉及用于治疗肿瘤(neoplasia)的超说明书(off-label)组合疗法。

发明背景

每年有多个大的患者群体被诊断出患有恶性肿瘤和良性肿瘤，美国每年约有50万人死于恶性肿瘤。尽管在肿瘤检测、诊断和治疗方面的医学进步提高了许多类型的肿瘤的生存率，但仅约60％的诊断患有肿瘤的患者在治疗后五年还存活，这使肿瘤成为美国的第二大死亡原因。

非黑素瘤皮肤癌是一种重要的肿瘤。在美国，每年约有540万患者被诊断出患有非黑素瘤皮肤癌，非黑素瘤皮肤癌包括基底细胞癌(BCC)、原位鳞状细胞癌(SCCIS)和鳞状细胞癌(SCC)。每年发生的非黑素瘤皮肤癌比其他所有类型的癌症总和多三倍。此外，皮肤癌的患病率正在增长，在过去50年中翻了一倍。65岁以上的人中有近一半会发生一种形式的非黑素瘤皮肤癌。在免疫抑制的患者中，如用全身性类固醇生物疗法或进行器官移植的患者，风险可能高出100倍。在广泛疾病或严重合并症的情况下，常规治疗方式如手术切除(图1A)或局部化学疗法、冷冻疗法或放射疗法(图1B)，可能是不现实、在身体上造成损伤、疼痛、技术上不可行、在偏远地区或不发达地区不可用以及可能损害生活质量。传统治疗方法的另一个限制是不完全根除癌症，导致某些形式的复发率高达10％。因为癌症的形成范围可能比可见病变的面积大(例如，“区域癌变”)，局部手术通常不能完全消除微观的非典型细胞。

多种因素彼此相互作用以促进肿瘤发生和肿瘤存活。一个此类因素是异常的血管生成，其促进肿瘤进展。靶向供给肿瘤的血管是阻断早期癌症、治疗已形成的肿瘤和预防转移扩散的机会。

因为血管生成是关键事件，因此抗血管生成疗法可以是用于治疗诸如非黑素瘤皮肤癌和其他恶性癌症的肿瘤的分子策略。

因为血管生成也是良性肿瘤的起源和生长中的关键事件，因此抗血管生成疗法可以是治疗诸如腺瘤、纤维瘤或血管瘤等的良性肿瘤的分子策略。

肿瘤的发展或进展中的其他关键事件包括炎症；肿瘤微环境中的免疫抑制环境；未经抑制的细胞增殖和异常的细胞成熟。因此，抑制炎症或刺激先天免疫系统或抑制癌细胞的免疫逃逸，或抑制增殖或促进正常细胞成熟的疗法可以是治疗肿瘤的有效策略。

FDA批准的用于其他与癌症无关的病状的药物已经具有丰富的宝贵经验。许多此类经过FDA批准的药物是专利保护到期的，从而提供了生产新的组合的机会。靶向癌症中的不同途径和多种途径或解决癌症微环境中某些要素的药物组合为根除疾病提供了最佳机会。

因此，需要用于提供抗血管生成和免疫治疗方案以治疗包括非黑素瘤皮肤癌、其他恶性癌症和良性肿瘤的各种肿瘤的改进的组合物和方法。

发明概述

一方面，本发明提供一种组合物，其包含toll样受体7(TLR7)激动剂、一种或多种非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂或其组合以及药学上可接受的载体。在示例性的实施方案中，所述TLR7激动剂是咪喹莫特；所述NSAID为双氯芬酸或塞来昔布或其组合；所述糖皮质激素抗炎剂为戊酸氢化可的松；所述维生素A衍生物是维甲酸；所述维生素D3衍生物为卡泊三醇；以及所述mTOR抑制剂是西罗莫司。

在另一方面，本发明提供治疗个体的肿瘤的方法，该方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mechanistic target ofrapamycin，mTOR)抑制剂或其组合，从而治疗所述个体的所述肿瘤。

在另一方面，本发明提供靶向血管生成以治疗个体的肿瘤的方法，该方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合，从而靶向所述肿瘤血管生成，以治疗所述个体的所述肿瘤。

在另一方面，本发明提供调节免疫系统以治疗个体的肿瘤的方法，该方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合，从而靶向所述肿瘤血管生成并改善免疫定向癌细胞靶向，以治疗所述个体的所述肿瘤。

在另一方面，本发明提供靶向增殖细胞以治疗个体的肿瘤的方法，该方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合，从而靶向所述肿瘤血管生成并改善免疫定向癌症细胞靶向，以治疗所述个体的所述肿瘤。

在另一方面，本发明提供促进正常细胞成熟以治疗个体的肿瘤的方法，该方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合，从而靶向所述肿瘤血管生成并改善免疫定向癌细胞靶向，以治疗所述个体的所述肿瘤。

在另一方面，本发明提供在个体中具体治疗非黑素瘤皮肤癌的方法，该方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合，从而治疗所述个体的所述非黑素瘤皮肤癌。

在另一方面，本发明提供治疗个体的多种形式的黑素瘤皮肤癌的方法，该方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合，从而治疗所述个体的所述黑素瘤皮肤癌。

在另一方面，本发明提供提供用于治疗肿瘤的新辅助疗法的方法。可以在另一种形式的疗法之前使用本文所述组合物提供新辅助疗法，以使该另一种形式的疗法更有效或减少该另一种形式的疗法的后果。在一些实施方案中，可以使用最初不打算用于治疗这种肿瘤或最初不打算用于局部施用方法的疗法的组合来提供新辅助疗法。因此，本发明中这样的组合疗法的使用是超说明书的，因为它们的使用不同于包装标签指定用于特定疾病并以某种方式的治疗。一个实例是在手术之前使用本发明，以减小手术的切除尺寸并减小随后的瘢痕。

在另一方面，本发明提供使用最初不打算用于治疗此类肿瘤或最初不打算用于局部施用方法的疗法的组合来治疗肿瘤的方法。因此，本发明中这样的组合疗法的使用是超说明书的，因为它们的使用不同于包装标签指定用于特定疾病并以某种方式的治疗。

在另一方面，本发明提供治疗肿瘤的方法，该方法使用的治疗剂量显著低于最初设计用单独的疗法(作为单一疗法)治疗该病状的治疗有效剂量。

在另一方面，本发明提供通过在个体使用者水平上调整疗法的剂量频率来治疗肿瘤的方法，其避免不期望的局部炎症反应和其他不期望的副作用。

在另一方面，本发明提供通过视觉图像的远程传输和对症状调查的反应来确定最佳剂量的方法。

在另一方面，本发明提供通过在施用时使用试剂盒或提前制备的机械手段组合药剂的方法。

在另一方面，本发明提供通过计量施用器限定适当的治疗量的方法。

在另一方面，本发明提供治疗大面积上的皮肤区域癌变的方法，该方法不适用于靶向离散区域的常规疗法。

在另一方面，本发明提供通过出现可见的轻度局部组织反应来诊断眼睛尚不可见的微小肿瘤的方法。

通过以下详细描述实例和附图，本发明的其他特征和优点会变得明显。然而，应当理解，指出本发明的优选实施方案的详细描述和具体实例仅是通过举例说明的方式给出，因为通过该详细描述在本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员而言会是明显的。

附图简述

下面提供本说明书中描述的每个图的简要概述。本申请包含至少一个用彩色执行的图。可根据要求并支付必要的费用来提供彩色图的本申请的副本。

图1A和图1B显示在治疗非黑素瘤皮肤癌的常规治疗后的毁容和病态的照片。图1A显示外科治疗后的毁容，图1B显示局部化疗、冷冻治疗和放射治疗后的毁容。

图2显示血管生成在皮肤癌中的作用。BCC指的是基底细胞癌，SCC指的是鳞状细胞癌。

图3显示通过靶向血管生成来治疗癌症。

图4显示组合物I活性成分的化学结构。

图5显示组合物II相关疗法的活性成分的化学结构。

图6显示组合物I和组合物II的组分及其FDA批准的适应症的表格。

图7显示组合物I和组合物II的组分及其血管生成靶标的表格。

图8A和图8B显示局部使用组合物I治疗基底细胞癌。图8A显示治疗前的皮肤，图8B显示治疗后的皮肤。

图9显示局部使用组合物I治疗许多基底细胞癌(>40)。左边的两张图显示治疗前，右边的图显示治疗后。

图10A和图10B显示局部使用组合物II治疗基底细胞癌。图10A显示治疗前的皮肤，图10B显示治疗后的皮肤。

图11显示局部使用组合物III治疗基底细胞癌。在第0天、第6天、第10天、第13天、第16天和第17天监测的治疗效果显示癌症的快速消退。局部使用组合物II可快速有效地治疗基底细胞癌。

图12显示使用组合物I对复发性、浸润性鳞状细胞癌的局部治疗，该复发性、浸润性鳞状细胞癌即使常规手术治疗仍复发。左下图显示手术瘢痕内产生的癌症。右下图显示局部治疗后的清除率，通过治疗后活检证实。

图13显示使用组合物I治疗浸润性鳞状细胞癌。上面的图显示治疗前的临床图像和病理图像。下面的图显示治疗后。

图14显示使用组合物III治疗浸润性鳞状细胞癌。上面的图和左下图显示治疗前的肿瘤。下面中间图显示治疗1个月后明显间隔改善。右下图显示局部治疗3个月后的清除率。

图15显示使用组合物I治疗基底细胞癌的临床结果的汇总表。

图16显示使用组合物I治疗原位鳞状细胞癌的临床结果的汇总表。

图17显示使用组合物I治疗浸润性鳞状细胞癌的临床结果的汇总表。

图18显示使用组合物II治疗皮肤癌(基底细胞癌(BCC))；原位鳞状细胞癌(SCCIS)；以及浸润性鳞状细胞癌(SCC))的临床结果的表格。

图19显示使用组合物III治疗皮肤癌(基底细胞癌(BCC)；原位鳞状细胞癌(SCCIS)；以及浸润性鳞状细胞癌(SCC))的临床结果的表格。

图20显示新的剂量方案。可以使用本领域技术人员已知的任何合适的剂量算法。算法能够为每位患者定制组合物I或组合物II或组合物III的给药。使用药剂的组合，可以达到治疗效力而没有不期望的刺激和炎症。可以增加剂量频率以达到组织反应，但没有不期望的临床炎症。本领域中已知的算法可以允许优化生物学效应并且最小化不期望的组织副作用(严重炎症)。预期的反应可能包括轻中度红斑(血管扩张)、极小的紫癜和轻度局部肿胀。不期望的反应包括炎症、瘙痒、刺痛、疼痛、糜烂和局部出血。

图21显示在非黑素瘤皮肤癌的局部治疗中达到最佳效果(完全清除癌症而没有任何不期望的局部副作用)的每个剂量频率的个体百分比。所有患者有效地清除了皮肤癌，没有任何不适或严重炎症。滴定治疗的频率，并通过个体化的组织反应确定最终的剂量频率。完成了更加个性化的治疗方法。

图22显示组合的组合物对血管导致微血管密度(MVD)降低的抗血管生成作用。通过CD31染色组织样品并计数热点来测量MVD。与正常皮肤对照相比，SCC肿瘤基质中的MVD增加。用组合物I的抗血管生成治疗显示血管密度降低(治疗前平均MVD＝36.0对比治疗后平均MVD＝19.8)。

图23显示用组合物I治疗后异常血管的正常化，如血管成熟(α平滑肌肌动蛋白的表达)和微血管的修剪(通过CD31染色突出显示)所证明。

图24显示在用组合物I治疗期间使用者量化的生活质量。询问患者接受组合物I治疗时与以前的疗法相比的生活质量(“5”＝无损害，“0”＝损害工作或正常活动的严重损害)。与常规疗法(如手术电干燥法、刮除术(EDC)和冷冻疗法)相比，使用组合的组合物治疗表现出最高的生活质量。

图25显示用组合物I治疗后自我评价的美容结果。根据使用者的自我感知，与其他治疗相比，组合的组合物治疗表现出最好的美容结果。询问患者在成功完成组合物I治疗后与先前的常规疗法相比的美容结果(“5”＝无瘢痕，“0”＝明显毁容)。获得了优异的美容结果，没有轮廓不规则、萎缩、肥厚性瘢痕或色素脱失。

图26显示用组合物I治疗口腔鳞状细胞癌。左上图显示治疗前。右上图显示治疗后。下面的图显示治疗后的活检，报告为乳头状增生显著改善，基底层的完整性全面保存。

图27显示用组合物I治疗血管肉瘤。血管肉瘤是侵袭性快速生长的肿瘤，其通常是致命的。14周后肿瘤成功清除，并在24周内实现皮肤美容、质地和色素沉着正常化。

发明详述

通过参考以下期望的实施方案和其中包括的实例的详细描述，可以更容易地理解本公开。在以下说明书和随后的权利要求中，会参考具有以下含义的多个术语。

如在说明书和权利要求书中所使用的，术语“包含”可以包括“由……组成”和“基本上由……组成”的实施方案。本文所使用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“可以”、“含有”及其变体旨在是开放式连接词、术语或词语，其需要存在指定成分/步骤并允许存在其他成分/步骤。但是，这样的描述应该被解释为也将组合物或方法描述为“由所列举的成分/步骤组成”和“基本上由其组成”，这仅允许存在所指定成分/步骤以及可能由它们产生的任何杂质，并且不包括其他成分/步骤。

本文公开的所有范围包括所述的端点并且可以独立地组合(例如，“2至10”的范围包括端点2和10以及所有中间值)。范围的端点和本文公开的任何值不限于精确的范围或值；它们不足够精确以包括接近这些范围和/或值的值。

如本文所使用的，可以将大概性的语言应用于修饰可以变化而不会导致与之相关的基本功能的改变的任何定量表示。因此，在一些情况下，由诸如“约”和“基本上”的一个或多个术语修饰的值可不限于所指定的精确值。在至少一些情况下，大概性的语言可以相当于用于测量值的仪器的精度。修饰语“约”也应视为公开了由两个端点的绝对值定义的范围。例如，表述“约2到约4”也公开了范围“2到4”。术语“约”可以指所指示数字加减10％。例如，“约10％”可以表示9％至11％的范围，并且“约1”可以表示0.9-1.1。“约”的其他含义从上下文中可很明显，如四舍五入，因此，例如“约1”也可表示0.5到1.4。

本发明涉及用于治疗肿瘤的组合物和方法。具体而言，本发明涉及用于治疗肿瘤的超说明书的组合的组合物。组合物的各个组分以某种方式使用并用于疾病，它们没有在组分的产品标签上。如本文所用，术语“肿瘤(neoplasia)”指的是异常或不受控制的细胞生长。“赘生物(neoplasm)”或肿瘤(tumor)或癌症是细胞生长的异常、不受调节和无组织的增殖，通常称为癌症。赘生物可能是良性的或恶性的。如果赘生物具有破坏性生长、侵袭和转移的特性，则它是恶性的或癌性的。侵袭性指的是赘生物通过周围组织的浸润或破坏而局部扩散，通常会突破界定组织边界的基底层，从而经常进入人体的循环系统。转移通常指的是通过淋巴管或血管传播肿瘤细胞。转移还指通过浆液腔、蛛网膜下腔或其他间隙直接扩展而引起的肿瘤细胞迁移。通过转移过程，肿瘤细胞向机体其他区域迁移在远离最初出现部位的区域形成赘生物。

本申请的发明人令人惊讶和出乎意料地发现，可以通过使用最初旨在用于其他病况并且以更高剂量的已获FDA批准的药物的组合有效地治疗肿瘤，诸如非黑素瘤皮肤癌(例如，基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)和原位鳞状细胞癌(SCCIS))。具体而言，本申请的发明人令人惊讶地和出乎意料地发现，通过使用咪喹莫特、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、维甲酸、卡泊三醇、塞来昔布和西罗莫司(每种均以低治疗(subtherapeutic)剂量)的组合可以有效地治疗非黑素瘤皮肤癌。此外，塞来昔布和西罗莫司不是常规地局部给药，它们在本发明中的使用是新的。

咪喹莫特于1997年首次获得FDA批准用于治疗尖锐湿疣。咪喹莫特是toll样受体7(TLR7)激动剂，作为免疫反应调节剂。包含咪喹莫特的TLR7激动剂是本领域公知的。本领域技术人员已知的任何TLR7激动剂都可以用于本文所述的发明中。用于制备TLR7激动剂(包括咪喹莫特)的方法是本领域公知的。

双氯芬酸于1998年获得FDA批准，具有止痛、抗炎和解热的特性。双氯芬酸是非甾体抗炎药物(NSAID)。本领域技术人员已知的任何NSAID可以用于本文描述的发明中。NSAID(包括双氯芬酸)是本领域公知的。用于制备NSAID(包括双氯芬酸)的方法也是本领域公知的。

戊酸氢化可的松于1984年被FDA批准。该药物被指示用于缓解皮肤的炎症和瘙痒症状。戊酸氢化可的松是糖皮质激素抗炎剂。本领域技术人员已知的任何糖皮质激素抗炎剂均可用于本文所述的发明中。糖皮质激素抗炎剂(包括戊酸氢化可的松)是本领域公知的。用于制备糖皮质激素抗炎剂(包括戊酸氢化可的松)的方法是本领域公知的。

维甲酸在1962年被批准用于医疗用途。该药物局部用于治疗痤疮。维甲酸是维生素A衍生物。本领域技术人员已知的任何维生素A衍生物均可以用于本文所述的发明中。维生素A衍生物(包括维甲酸)是本领域公知的。用于制备维生素A衍生物(包括维甲酸)的方法也是本领域公知的。

卡泊三醇于1993年被批准用于医疗用途。该药物用于治疗银翘病。卡泊三醇是维生素D的一种形式和维生素D3衍生物。它通过减慢皮肤细胞的生长而起作用。本领域技术人员已知的任何维生素D3衍生物可用于本文所述的发明中。维生素D3衍生物(包括卡泊三醇)是本领域公知的。用于制备维生素D3衍生物(包括卡泊三醇)的方法也是本领域公知的。

塞来昔布在1998年被批准用于医疗用途。它经口服用于治疗关节炎、急性疼痛、月经疼痛和不适以及家族性息肉病。塞来昔布也是非甾体抗炎药物(NSAID)。如上所述，本领域技术人员已知的任何NSAID均可用于本文所述的发明中。NSAID(包括塞来昔布)是本领域公知的。用于制备NSAID(包括塞来昔布)的方法也是本领域公知的。

西罗莫司在1999年被批准用于医疗用途。它用于防止器官移植排斥、覆盖冠状动脉支架以及治疗称为淋巴管平滑肌瘤病的罕见肺部疾病。西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。本领域技术人员已知的任何mTOR抑制剂可用于本文所述的发明中。mTOR抑制剂(包括西罗莫司)是本领域公知的。用于制备mTOR抑制剂(包括西罗莫司)的方法也是本领域公知的。

在一个实施方案中，本文提供用于治疗个体的肿瘤的药物组合物，该组合物包含：治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂(例如咪喹莫特)、非甾体抗炎药物(NSAID)(例如，双氯芬酸、塞来昔布)、糖皮质激素抗炎剂(例如戊酸氢化可的松)、维生素A衍生物(例如维甲酸)、维生素D3衍生物(例如卡泊三醇)、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂(例如西罗莫司)或其组合，其中每个所述分子以有效治疗肿瘤的量存在。

在一些实施方案中，第一药物组合物包含TLR7激动剂(例如咪喹莫特)，第二药物组合物包含NSAID(例如双氯芬酸、塞来昔布或其组合)，第三药物组合物包含糖皮质激素抗炎剂(例如戊酸氢化可的松)，第四药物组合物包含维生素A衍生物(例如维甲酸)，第五药物组合物包含维生素D3衍生物(例如卡泊三醇)，以及第六药物组合物包含mTOR抑制剂(例如西罗莫司)。这些单独和分开的组合物可以独立或一起给药。

本发明还提供包含上述一种或多种治疗剂或分子以及一种或多种药学上可接受的载体的药物和生物学组合物。“药学上可接受的载体”包括在所采用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物无毒的任何赋形剂。药物组合物可以包含一种或另外的治疗剂。

药学上可接受的载体包括溶剂、分散介质、缓冲剂、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、湿润剂、防腐剂、调试剂(bugger)、螯合剂、抗氧化剂、等渗剂和吸收延迟剂。

药学上可接受的载体包括水；盐水；磷酸盐缓冲盐水；葡萄糖；甘油；醇，诸如乙醇和异丙醇；磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；EDTA；成盐抗衡离子，诸如钠；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN、聚乙二醇(PEG)和PLURONICS；等渗剂，诸如糖、多元醇(诸如甘露醇和山梨糖醇)以及氯化钠；以及它们的组合。抗菌剂和抗真菌剂包含对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞。

本发明的药物组合物可以以多种方式配制，包括例如液体、半固体、固体分散体和固体剂型或其组合。制剂的实例包括例如但不限于液体溶液(例如局部溶液、可注射溶液)、分散剂或悬浮剂、凝胶、洗剂、乳膏、软膏剂、泡沫剂、糊剂、粉末、半固体结构、气雾剂、经皮递送载剂、片剂、丸剂、脂质体和栓剂。

在一些实施方案中，组合物为适合于局部、经粘膜、经皮、口服、静脉、动脉、肌内、皮下或肠胃外给药的形式。该组合物可以配制成速释、缓释、延长或延迟释放的组合物。

在特定的实施方案中，本发明的药物组合物是局部用制剂。合适的局部用制剂形式包括例如但不限于凝胶、洗剂、乳膏、软膏剂、泡沫剂、糊剂、气雾剂、经皮递送载剂等，例如，如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2l.sup.st版,University ofthe Sciences in Philadelphia,2005)中所述。软膏剂是半固体制剂，其通常基于矿脂或其他石油衍生物。如本领域技术人员会理解的，要使用的具体软膏剂基质是会提供最佳的药物递送的软膏剂基质，并且优选地还会提供其他期望的的特性，例如润肤性等。乳膏是粘稠液体或半固体乳剂，可以是水包油型或油包水型。乳膏基质是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相，也称为“内部”相，通常由矿脂和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成。尽管不是必须的，但是水相通常在体积上超过油相，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。凝胶是半固体、悬浮型系统。单相凝胶含有基本上均匀地分布在整个载体液中的有机大分子(聚合物)，该载体液通常是含水的，但也优选含有醇，诸如乙醇或异丙醇，以及任选地油。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂诸如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合或搅拌或其组合来分散胶凝剂。洗剂是无需摩擦即可施加到皮肤表面的制剂，并且通常是液体制剂或半液体制剂，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇基中。洗剂通常是细分固体的悬浮液，通常会含有产生更好分散体的助悬剂以及用于使活性剂定位并保持与皮肤接触的化合物。糊剂是半固体剂型，其中活性剂悬浮在合适的基质中。根据基质的性质，将糊剂分为脂肪糊剂或由单相含水凝胶制成的糊剂。

本领域技术人员已知的各种添加剂可包含在局部用制剂中。例如，相对少量的羟丙基-β-环糊精可用于溶解某些药物物质，以产生固体分散体。其他任选的添加剂包括乳浊剂、抗氧化剂、香料、着色剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂、表面活性剂等。还可以添加其他药剂，诸如抗微生物剂，以防止在储存时变质，即，抑制诸如酵母和霉菌的微生物的生长。对于那些具有异常低的透过皮肤或粘膜组织的渗透率的药物，可能需要在制剂中包括渗透增强剂。所述制剂还可含有减轻刺激的添加剂，以最小化或消除由剂型的药物、增强剂或其他组分引起的皮肤刺激或皮肤损伤的可能性。所述制剂还可以含有生理上可接受的赋形剂或其他次要添加剂，诸如香料、染料、乳化剂、缓冲剂、凉味剂(例如薄荷醇)、抗生素、稳定剂等。在某些情况下，一个组分可以提供超过一种功能。

通常，分散体是通过将活性化合物合并一起或并入载剂中制备的，该载剂包含基本的分散介质和来自以上列举的那些的所需的其他成分。

在用于粘膜施用的一个实施方案中，制剂可含有添加剂，以增强粘膜粘着性、铺展性和流变性质。这样的添加剂可包括聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯，当其与复合物水合时，可形成柔性膜并充当向皮肤的递送机制。其他添加剂可包括10-35％的羧甲基纤维素、1-5％的果胶和2-10％的明胶。

在另一个实施方案中，该组合物包括皮肤渗透增强剂，该皮肤渗透增强剂有利于该组合物中的成分经皮渗透。可以使用本领域技术人员已知的任何皮肤渗透增强剂。在示例性的实施方案中，皮肤渗透增强剂是透明质酸钠。在另一个示例性的实施方案中，皮肤渗透增强剂是羟丙基-β-环糊精，例如以与塞来昔布等摩尔浓度使用。

在一些实施方案中，组合物包含等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现组合物的延长吸收。

无菌溶液可通过将所需量的本发明的分子掺入具有根据需要的本文列举的一种成分或多种成分的组合的适当溶剂中，然后过滤灭菌来制备。

根据本领域已知的方法，将制剂加工并填充到容器中，也可以将其密封。此外，制剂可以以试剂盒的形式包装并销售。

在一个实施方案中，试剂盒含有单独的组分和施用器，该施用器实时根据每种施用的需要组合、混合并递送所需量。

用于治疗本文所述的病状或疾病的本发明的组合物的有效剂量依据许多不同因素而变化，因素包括给药方式、靶位点、患者的生理状态、患者是人还是动物、其他所用药物、以及治疗是预防性或治疗性的。通常，患者是人类，但也可以治疗非人类个体，包括转基因哺乳动物和伴侣动物。可以使用本领域技术人员已知的常规方法来滴定治疗剂量，以优化安全性和有效性。

在一些实施方案中，基于本领域技术人员已知的个性化医学算法确定剂量，通过其可以使用药剂的组合实现治疗效力，而没有不期望的刺激和炎症。具体而言，这与认为皮肤癌的局部治疗需要强烈的局部炎症才能有效治疗的当前的实践和看法形成鲜明对比。这也与具体而言在化学疗法或咪喹莫特的作用机理中局部炎症反应是必需的的当前的实践和看法相反。例如，当根据包装标签推荐用法作为单一疗法使用时，咪喹莫特临床研究中的炎症发生率高达97％。

在一些实施方案中，基于本领域已知的算法的剂量从每周两次施用至每天两次施用变化。如果没有不适并且没有严重的不期望的炎症的迹象，则以最低频率水平开始剂量频率，并定期(例如每1-2周)增加剂量频率。

在一些实施方案中，根据本领域已知的方案的剂量可以由与使用者直接观察联系的本领域的医疗保健提供者来指导。在另一个实施方案中，剂量可以由本领域的医生使用治疗部位的摄影图像与对询问症状的定义的问题的回答一起进行指导，所述摄影图像由使用者或医疗保健提供者拍摄，并被以电子方式发送给例如在集中服务位置的本领域的经验丰富的医疗保健提供者。在又一个实施方案中，剂量可以由治疗部位的摄影图像与对询问症状的定义的问题的回答一起进行指导，其使用计算机图像分析算法(如人工智能)自动分析和分类，以根据方案和组织反应的新分类法生成维持或增加剂量的频率的建议。最近证明了使用计算机来使用图像像素和深度学习算法来自动准确地分析和划分疾病的能力(Nature 2017；542:115)。

在一个实例中，组合物包含治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂(例如咪喹莫特)、非甾体抗炎药物(NSAID)(例如双氯芬酸、塞来昔布或两者)、糖皮质激素抗炎剂(例如戊酸氢化可的松)、维生素A衍生物(例如维甲酸)、维生素D3衍生物(例如卡泊三醇)、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂(例如西罗莫司)或其组合，其中每个所述分子以治疗肿瘤的有效量存在。

在一个实施方案中，组合物包含咪喹莫特、卡泊三醇、维甲酸、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、塞来昔布、西罗莫司或其组合。药剂的组合发挥的作用独特于其对FDA批准的疾病适应症的作用，包括抗血管生成和免疫治疗活性。例如，一方面，药剂的组合赋予抗血管生成活性。在一个实例中，咪喹莫特上调内源性干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ，所述干扰素-γ下调内皮整联蛋白，抑制内皮细胞增殖、迁移和侵袭，并增加内皮细胞凋亡。在另一个实例中，咪喹莫特通过T细胞和NK细胞上调白细胞介素12并增加干扰素-γ，所述白细胞介素12减少bFGF和IL-8的产生。在另一个实例中，咪喹莫特上调抑制血管生成的白细胞介素18。

在另一方面，药剂的组合赋予免疫治疗活性。例如，塞来昔布抑制COX-2，COX-2与赋予癌症对免疫检测的抗性有关。在另一个实例中，西罗莫司通过选择性地保护调节性T细胞来促进癌症免疫疗法。在又一个实例中，咪喹莫特通过巨噬细胞和中性粒细胞的肿瘤周围浸润和肿瘤内浸润来激活先天免疫系统，其随后导致T细胞激活。

“治疗有效量”指的是在必要的剂量和时间段内有效实现期望治疗结果的量。分子的治疗有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及分子在个体中引起期望的反应的能力等因素而变化。重要的是，当与另一种或多种药物组合使用时，药物的治疗有效浓度可能会降低。例如，以低治疗浓度使用的药物在联合使用时可能出乎意料地具有治疗效果。治疗有效量也是其中该分子的任何毒性或有害作用被治疗有益作用所超过的量。本发明以令人惊讶地低的低治疗剂量产生治疗结果。在一个实施方案中，该组合物包含治疗有效量的咪喹莫特、卡泊三醇、维甲酸、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、塞来昔布和西罗莫司，该治疗有效量显著低于市售批准的药剂中使用的浓度。在实例中，所述咪喹莫特以约0.1％(w/w)至约5％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.001％(w/w)至约0.1％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.05％(w/w)至约3％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.005％(w/w)至约0.25％(w/w)的浓度存在。所述塞来昔布以约0.1％(w/w)至约10％(w/w)的浓度存在；或所述西罗莫司以约0.01％(w/w)至约1％(w/w)的浓度存在。

在一个实施方案中，所述咪喹莫特以约1％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.001％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.02％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.6％(w/w)的浓度存在；或所述戊酸氢化可的松以约0.04％(w/w)的浓度存在。

在另一个实施方案中，所述咪喹莫特以约0.833％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.00083％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.0167％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.5％(w/w)的浓度存在；或所述戊酸氢化可的松以约0.0033％(w/w)的浓度存在。

在另一个实施方案中，所述咪喹莫特以约0.71％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.0007％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.014％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.43％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.029％(w/w)的浓度存在；所述塞来昔布以约2％(w/w)的浓度存在；或所述西罗莫司以约0.014％(w/w)的浓度存在。

在另一个实施方案中，所述咪喹莫特以约0.313％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.000313％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.00625％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.1875％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.0125％(w/w)的浓度存在；所述塞来昔布以约2％(w/w)的浓度存在；或所述西罗莫司以约0.0625％(w/w)的浓度存在。

在又一个实施方案中，所述咪喹莫特以约0.833％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.00083％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.0167％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.5％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.0033％(w/w)的浓度存在；或所述塞来昔布以约2％(w/w)的浓度存在。

本发明还提供一种试剂盒，该试剂盒包含治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂(例如咪喹莫特)、非甾体抗炎药物(NSAID)(例如双氯芬酸，塞来昔布或两者)、糖皮质激素抗炎剂(例如戊酸氢化可的松)、维生素A衍生物(例如维甲酸)、维生素D3衍生物(例如卡泊三醇)、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂(例如西罗莫司)或其组合。

本发明还提供治疗疾病或病状的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂(例如咪喹莫特)、非甾体抗炎药(NSAID)(例如双氯芬酸、塞来昔布或两者)、糖皮质激素抗炎剂(例如戊酸氢化可的松)、维生素A衍生物(例如维甲酸)、维生素D3衍生物(例如卡泊三醇)、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂(例如西罗莫司)或其组合。

如本文所用，术语“治疗”指的是治疗性治疗，包括预防性的措施，其中目的是预防或减缓(减轻)与疾病或病状相关的不期望的生理变化。有益或期望的临床结果包括但不限于：缓解症状，在其他治疗(如手术)之前减轻疾病或病状的程度，稳定疾病或病状(即，疾病或病状不恶化)，延迟或减缓疾病或病状的进展，改善或缓解疾病或病状以及减轻(无论是部分还是全部)疾病或病状，无论是可检测的还是不可检测的，以及预防疾病复发。与未接受治疗的预期生存期相比，“治疗”还可表示生存期延长。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病状的那些以及易于患该疾病或病状的那些或要预防该疾病或病状的那些。

通过本发明治疗的疾病或病状包括例如肿瘤。肿瘤可能存在于肾上腺、肛门、听觉神经、胆管、膀胱、骨、脑、乳房、中枢神经系统、宫颈、结肠、耳、子宫内膜、食管、眼、眼睑、输卵管、胃肠道、头和颈、心脏、肾、喉、肝、肺、下颌骨、下颌髁突、上颌骨、口、鼻咽、鼻、口腔、卵巢、胰腺、腮腺、阴茎、耳廓、垂体、前列腺、直肠、视网膜、唾液腺、皮肤、小肠、脊髓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃体、尿道、子宫、阴道、前庭蜗神经和外阴赘生物、淋巴或淋巴结。

在一个实施方案中，肿瘤是实体肿瘤。在另一个实施方案中，肿瘤不是实体肿瘤。

在一个示例性的实施方案中，肿瘤与病变相关。在一个实例中，病变是癌前病变。在另一个实例中，病变是有转化为恶性肿瘤的风险的正常组织。在另一个实例中，病变在免疫抑制的情况下的组织中。

病变可以是隐藏的病变或未检测到的病变。本发明的组合物能够有利于检测所述隐藏的病变或未检测到的病变。在一些实施方案中，病变是恶性的，例如恶性皮肤癌。

可以通过本发明治疗的癌症/肿瘤包括任何癌症或肿瘤。可以治疗的癌症/肿瘤的实例包括但不限于黑素瘤皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌(NMSC)。黑素瘤的实例例如包括但不限于：恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉状黑素瘤、结缔组织增生性黑素瘤、小细胞黑素瘤、斯皮茨样黑素瘤、葡萄膜黑素瘤(包括脉络膜黑素瘤、睫状体黑素瘤或虹膜黑素瘤)、无黑素性黑素瘤和痣样黑素瘤。黑素瘤相关肿瘤的实例例如包括但不限于：常规的非典型斯皮茨肿瘤、浅表非典型斯皮茨肿瘤、交界性深穿透痣样病变和痣样交界性肿瘤。

NMSC的实例例如包括但不限于基底细胞癌(BCC)、原位鳞状细胞癌(SCCIS)、鳞状细胞癌(SCC)、血管肉瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤纤维肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、卡波西肉瘤或皮脂腺癌。

治疗癌症的方法包括但不限于：例如抑制肿瘤中的血管生成，抑制肿瘤生长，抑制肿瘤细胞迁移、增殖或侵袭，促进肿瘤细胞凋亡以及促进肿瘤细胞的免疫清除。

要治疗的癌症包括原发性肿瘤和继发性或转移性肿瘤(包括从肺、乳房或前列腺转移的肿瘤)，以及复发性或难治性肿瘤。复发性肿瘤包括似乎被治疗抑制但在一段时间后复发的肿瘤。难治性肿瘤是对于特定肿瘤类型对一种或多种常规疗法没有反应或抵抗治疗的肿瘤。难治性肿瘤包括用一种或多种破坏性方法(包括外科手术、放射线、冷冻疗法、电干燥法和刮除术)；或化学治疗剂、激素疗法、免疫反应调节剂或信号靶向途径剂难以治疗的肿瘤。

疗法可以是“一线”疗法，即作为对以前没有进行过抗癌治疗的患者(无论是单独治疗还是联合其他治疗)的初始治疗；或“二线”疗法，作为对以前已经接受过一种抗癌治疗方案的患者(无论是单独治疗还是联合其他治疗，其中用常规疗法的初始治疗均失败且存在残留肿瘤或复发性肿瘤)的治疗；或作为“三线”疗法、“四线”疗法等治疗(无论单独治疗还是联合其他治疗)。在手术之前，疗法也可以是新辅助疗法，以允许较小的手术切缘和较小的手术瘢痕。

也可以对先前接受过部分成功的治疗但对特定治疗不耐受的患者进行疗法。也可以作为辅助治疗来进行疗法，即以防止没有当前可检测疾病或在手术除去肿瘤之后的患者中再次发生癌症。由于例如年龄或合并症不适合常规疗法的患者也可以进行疗法。也可以对拒绝常规方法的患者进行疗法。

可以治疗的癌症包括未血管化或尚未实质血管化的肿瘤以及血管化肿瘤。癌症可以包括非实体肿瘤(如白血病和淋巴瘤)，也可以是实体肿瘤。用本发明的抗体治疗的癌症类型包括但不限于癌、母细胞瘤和肉瘤，以及某些白血病或淋巴系统恶性肿瘤、良性和恶性的肿瘤以及恶性肿瘤，例如肉瘤、癌和黑素瘤。包括成人肿瘤/癌症和小儿肿瘤/癌症。

可以给药多于一种的本发明的治疗剂，其可以掺入相同的组合物中或作为单独的组合物给药。

本发明的治疗剂可以单独给药，或与一种或多种治疗有效的药剂或治疗组合给药。其他治疗有效的药剂可以与本发明的治疗剂缀合，掺入治疗剂相同的组合物中，或者可以作为单独的组合物给药。其他治疗剂或治疗可在治疗剂给药之前、期间和/或之后给药。

在一个实施方案中，本发明的治疗剂被共同给药。在另一个实施方案中，本发明的一种治疗剂独立于本发明的另一种治疗剂给药。在一个实施方案中，首先给药本发明的一种治疗剂，然后给药本发明的另一种治疗剂。

其他治疗有效的药剂/治疗包括手术、抗肿瘤药(包括化学治疗药和放射线)、抗血管生成药、针对其他靶标的抗体、小分子、光动力疗法、免疫疗法、细胞毒剂、细胞因子、趋化因子、生长抑制剂、抗激素药、激酶抑制剂、心脏保护剂、免疫治疗剂、促进血液细胞增殖的药剂、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂和其他信号转导抑制剂。

化疗剂可以作为前药给药。术语“前药”指的是药物活性物质的前体或衍生物形式，与母体药物相比，其对肿瘤细胞的细胞毒性较小，并且能够被酶促活化或转化为更具活性的母体形式。可与本文提供的组合物和方法一起使用的前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、任选取代的含苯氧乙酰胺的前药或任选取代的含苯乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其他5-氟尿苷前药，他们可以转化为更具活性的细胞毒性游离药物。

本发明的治疗剂或组合物和/或治疗的给药可以在相同或不同时间通过相同或不同途径同时或分别进行。可以调整剂量方案以提供最佳的期望的反应(例如，治疗反应或预防反应)。

在一个实例中，可单次推注给药。在另一个实例中，可以随时间给药数个分开的剂量。在又一个实例中，可以根据治疗情况的紧急程度所指示的按比例减少或增加剂量。如本文所用，剂量单位形式指的是适合作为治疗哺乳动物个体的单位剂量的物理上离散的单元。每个单元可含有经计算产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。在一些实施方案中，本发明的剂量单位形式由活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗或预防效果所决定，并直接取决于它们。

本发明的组合物可仅给药一次，或者可以多次给药。对于多个剂量，例如组合物可每天两次给药、每天一次给药、每周五天给药、每两天一次给药、每周三次给药、每周两次给药、每周给药、每两周一次给药、或每月给药或这样的剂量频率的任意组合。本发明的组合物还可在给药后覆盖在敷料下，以增强吸收和组织反应。

要注意的是，剂量值可以随要缓解的病状的类型和严重性而变化。还应理解，对于任何特定的个体，应根据个体需要以及给药或指导组合物的给药的人的专业判断，随时间调整具体的剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅是示例性的并不意在限制要求保护的组合物的范围或实践。

向个体“给药”不限于任何特定的递送系统，并且可以包括但不限于局部、经皮、肠胃外(包括皮下注射、静脉注射、髓内注射、关节内注射、肌内注射或腹膜内注射)、直肠或口服(例如，胶囊、混悬剂或片剂)。向宿主给药可以以单剂量或重复给药进行，并且可以以多种生理上可接受的盐形式中的任一种和/或与作为药物组合物的一部分的可接受的药物载体和/或添加剂一起(如前所述)。再者，生理上可接受的盐形式和标准药物制剂技术对于本领域技术人员是公知的(参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.)。

如本文所用，“组合物”指的是含有本发明的药学有效量的一种或多种治疗剂(例如咪喹莫特、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、维甲酸、卡泊三醇、塞来昔布、西罗莫司)的任何组合物。

本文所述的治疗方法可用于治疗任何合适的个体，包括灵长类动物(如猴子和人)、马、牛、猫、狗、鸟、水生动物、兔和啮齿动物(如大鼠和小鼠)。在一个实施方案中，要治疗的个体是哺乳动物，例如人。

本说明书中引用的所有专利和参考文献均整体援引加入本文。

提供以下实施例以补充现有公开内容，并提供对本文所述主题的更好理解。这些实施例不应被视为限制所述的主题。应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据其进行的各种修改或改变对于本领域技术人员而言会是明显的，并且会被包括在其中，并且可以在不脱离本发明的真实范围的情况下做出。

实施例

实施例1

组合物I

组合物I的形式是半固体局部分散体，其中组合有软膏剂、乳膏和凝胶制剂。组合物I包括咪喹莫特、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、维甲酸和卡泊三醇的组合。

已经在临床研究中测试的一个实施方案，其中所述咪喹莫特以约1％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.001％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.02％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.6％(w/w)的浓度存在；以及所述戊酸氢化可的松以约0.04％(w/w)的浓度存在。

在组合物I和相关组合物中，皮肤渗透增强剂是以约0.4％至0.5％的浓度使用的透明质酸盐和/或以约4％至10％的浓度的羟丙基-β-环糊精(与塞来昔布一起使用)。

组合疗法的优势在于，每种单独药剂以最小化任何不期望的局部副作用的低治疗水平使用，但组合时，这些药剂具有加和作用和协同作用，显示很好的效力和耐受性。

每种药物靶向具体的抗血管生成和免疫治疗机制(参见图7)，例如调节干扰素、IL-12、RAR-α、内皮细胞凋亡、COX-2介导的VEGF的产生和基底膜的破坏。对血管的加和作用和协同作用的实例包括以下：由咪喹莫特诱导的干扰素和类视黄醇(维甲酸)使内皮细胞耐刺激物(例如细胞因子IL-8)，并驱动针对癌细胞的T细胞免疫反应。类视黄醇(维甲酸)和1,25-D3(卡泊三醇)抑制生腱蛋白C(一种调节血管生成的糖蛋白)并介导免疫功能。1,25-D3(卡泊三醇)增强白细胞介素-12(由咪喹莫特诱导)的作用，该作用是抗血管生成以及激活T细胞用于抗肿瘤作用。西罗莫司通过抑制血管生成途径(如VEGF)抗血管生成，并通过调节调节T细胞和树突状细胞来增强癌症免疫疗法。西罗莫司与COX-2抑制(塞来昔布)组合导致通过下调mTOR途径而增强抗肿瘤作用。将具有抗血管生成和免疫治疗作用的药物组分组合产生协同的抗肿瘤活性。

实施例2

组合物I-M(粘膜粘合剂)

组合物I-M指的是组合物I的用于粘膜表面(如口中或身体的其他内口中)的形式的半固体局部用分散体。

临床研究中使用的一个实施方案，所述咪喹莫特以约0.8333％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.00083％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.01667％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.5％(w/w)的浓度存在；并且所述戊酸氢化可的松以约0.0333％(w/w)的浓度存在。

用于粘膜使用的糊剂形式增强局部用复合物的粘着性、铺展性和流变性。在一个实施方案中，可以通过添加聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯来产生可以在口中安全使用的糊剂形式，如氨来占诺0.83333％的形式。

在另一个实施方案中，通过添加10-30％的羧甲基纤维素、1-5％的果胶和2-10％的明胶来产生安全用于口的糊剂形式。

实施例3

组合物II

组合物II的形式是包括咪喹莫特、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、维甲酸、卡泊三醇和塞来昔布的组合的组合。该形式是半固体局部用分散体，其中组合软膏剂、乳膏和凝胶制剂。在该组合物和相关组合物的一个实施方案中，所述咪喹莫特以约0.89％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.00089％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.018％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.54％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.036％(w/w)的浓度存在，所述塞来昔布以约2.1％(w/w)的浓度存在。

在组合物II和相关组合物中，皮肤渗透增强剂是以约0.4％至0.5％的浓度使用的透明质酸盐和以约4％至8％的浓度的羟丙基-β-环糊精(与塞来昔布一起使用)。

实施例4

组合物II-M(粘膜粘合剂)

组合物II-M指的是组合物II的用于粘膜表面(如口中或身体的其他内口中)的形式的半固体局部用分散体。

在临床研究中使用的一个实施方案中，所述咪喹莫特以约0.62％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.00062％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.012％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.37％(w/w)的浓度存在；且所述戊酸氢化可的松以约0.025％(w/w)的浓度存在，且所述塞来昔布以约2.1％(w/w)的浓度存在。

用于粘膜使用的糊剂形式增强局部用复合物的粘着性、铺展性和流变性。在一个实施方案中，可通过添加聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯来产生可以在口中安全使用的糊剂形式，如氨来占诺0.55％的形式。在该实施方案中，所述咪喹莫特以约0.55％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.00055％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.011％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.33％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.022％(w/w)的浓度存在，且所述塞来昔布以约2.1％(w/w)的浓度存在。

在另一个实施方案中，通过添加10-20％的羧甲基纤维素、1-5％的果胶和2-10％的明胶来产生粘膜粘附并且安全用于口中的糊剂形式。

实施例5

组合物III

组合物III的形式是包括咪喹莫特、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、维甲酸、卡泊三醇、塞来昔布和西罗莫司的组合的组合。该形式是半固体局部用分散体，其中组合软膏剂、乳膏和凝胶制剂。在该组合物和相关组合物的一个实施方案中，所述咪喹莫特以约0.72％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.00072％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.014％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.43％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.029％(w/w)的浓度存在；所述塞来昔布以约2.1％(w/w)的浓度存在；以及所述西罗莫司以约0.014％(w/w)的浓度存在。

在组合物III和相关组合物中，皮肤渗透增强剂是以0.3-0.5％浓度使用的透明质酸盐和以约5％至10％的浓度的羟丙基-β-环糊精(与塞来昔布一起使用)。

实施例6

治疗基底细胞癌(BCC)

组合物I和组合物II和组合物III成功治疗了皮肤的基底细胞癌(BCC)。实施例1中所述的组合物I的组合物用于治疗患者的BCC，所述患者不能经受或拒绝常规治疗方法，以个体为基础进行局部治疗。给药频率通过剂量算法确定。局部治疗136个病变，其中76个病变是BCC病变。患者年龄为30-90岁。治疗时间为14周。浅表BCC和结节BCC两者均被治疗。

图8A和图8B显示基底细胞癌的治疗。图8A显示治疗前的皮肤，图8B显示治疗后的皮肤。

图9显示许多基底细胞癌的治疗(>40)。左边的两张图显示治疗前，右边的图显示治疗后。

图10A和图10B显示对处于区域癌变的风险的日晒损伤的皮肤上的基底细胞癌的治疗。

如图11所示，在第0天、第6天、第10天、第13天、第16天和第17天监测的治疗效果证明了癌症的快速消退。图15显示临床结果的表格。

通过局部组合治疗成功清除了所有BCC，而没有任何不期望的局部反应。结果充分证明了该组合的组合物有效治疗BCC。

实施例7

治疗原位鳞状细胞癌(SCCIS)

组合物I和组合物II和组合物III成功地治疗了皮肤的原位鳞状细胞癌(SCCIS)。实施例1、实施例3和实施例5中所述的组合物用于治疗患者的皮肤的SCCIS，所述患者不能经受或拒绝常规治疗方法，以个体为基础进行局部治疗。给药频率通过剂量算法确定。在局部治疗的180个病变中，36个病变是SCCIS病变。患者年龄为49-88岁。治疗时间为14-18周。

图16和图18显示用于治疗原位SCC的临床结果的汇总表。

通过局部组合治疗成功清除了所有SCCIS，而没有任何不期望的局部反应。结果充分证明了该组合的组合物有效治疗原位SCC。

实施例8

治疗浸润性鳞状细胞癌(SCC)

组合物I和组合物II和组合物III成功地治疗了皮肤的浸润性鳞状细胞癌(SCC)。实施例1、实施例3和实施例5中所述的组合物用于治疗患者的皮肤的SCC，所述患者不能经受或拒绝常规治疗方法，以个体为基础进行局部治疗。给药频率通过剂量算法确定。局部治疗的180个病变中，46个病变是浸润性SCC病变。患者年龄为41-88岁。治疗时间为14周。

图17和图18和图19显示用于治疗浸润性SCC的临床结果的汇总表。

图12显示手术治疗失败后复发性浸润性鳞状细胞癌的治疗。左下图显示手术瘢痕内产生的复发癌症。右下图显示局部治疗后的清除率。

另外，图13显示浸润性鳞状细胞癌的治疗。上面的图显示治疗前肿瘤的临床图像和组织病理图像。下面的图显示治疗后肿瘤完全消除。

此外，图14也显示浸润性鳞状细胞癌的治疗。上面的图和左下图显示治疗前的肿瘤。下面中间图显示治疗1个月后明显间隔改善。右下图显示局部治疗3个月后的肿瘤清除率。

总体而言，通过局部组合治疗，侵润性SCC具有96％的清除率，而没有任何不期望的局部反应。组合物I显示94％的清除率，而组合物II和组合物III显示肿瘤的完全消除。

结果充分证明了该组合的组合物有效治疗浸润性SCC。

实施例9

治疗皮肤癌的效力

基于使用FDA批准的药物的多靶向组合方法，局部用的组合的组合物用于治疗基底细胞癌(BCC)、原位鳞状细胞癌(SCCIS)和浸润性SCC(SCC)。该方案包括实施例3和实施例5中所述的组合物II和组合物III。使用实施例6、实施例7和实施例8中所述的组合物II和组合物III对不能经受或拒绝常规治疗方法的患者以个体为基础进行治疗。给药频率通过剂量算法确定。

用组合物II和组合物III局部治疗38个病变，其中18个病变是BCC，7个病变是SCCIS，13个病变是浸润性SCC病变。治疗时间为14周。

图18和图19显示使用组合物II和组合物III治疗皮肤癌(基底细胞癌(BCC)；原位鳞状细胞癌(SCCIS)；以及浸润性鳞状细胞癌(SCC))的临床结果的汇总表。通过局部联合治疗成功清除了所有皮肤癌，而没有任何不期望的局部反应。

结果充分证明组合物II和组合物III及相关的超说明书组合的组合物有效治疗BCC、SCCIS和浸润性SCC。

实施例10

对肿瘤微血管密度的影响

图22显示实施例1所述的组合物I对肿瘤微血管密度(CD31)的影响。通过对CD31染色并计数热点来测量微血管密度(MVD)。与正常皮肤对照相比，SCC肿瘤基质中的MVD增加。使用组合物I的抗血管生成治疗显示朝向MVD降低的统计趋势(治疗前平均MVD＝36.0对比治疗后平均MVD＝19.8)。最左边的图显示正常皮肤的MVD，中间的图显示治疗前SCC的MVD，最右边的图显示治疗后。

图23显示用局部用的组合的组合物治疗后异常血管的正常化(修剪和成熟)。肿瘤血管减少(CD31，平滑肌细胞增加(α–SMA))。清楚地证明了局部用的组合的组合物的抗血管生成作用。

实施例11

对生活质量和美容结果的影响

如图24所示，在用组合物I治疗期间生活质量得到改善。询问患者接受组合物I治疗时与以前的疗法相比的生活质量(“5”＝无损害，“0”＝损害工作或正常活动的严重损害)。与常规治疗(如外科手术、电干燥法和刮除术和冷冻疗法)相比，局部用的组合的组合物治疗表现出最高生活质量。

图25显示用组合物I治疗的美容结果。相对于其他治疗，用局部用的组合的组合物治疗表现出最好的美容结果。询问患者在成功完成疗法后与以前的治疗相比的美容结果(“5”＝无瘢痕，“0”＝毁容性瘢痕)。获得了优异的美容结果，没有轮廓不规则、萎缩、肥厚性瘢痕或色素脱失。

结果充分证明了局部用的组合的组合物改善了与皮肤癌治疗相关的生活质量。结果也充分证明，局部用的组合的组合物在生活质量和美容方面被患者评为优于常规治疗。

实施例12

治疗口腔鳞状细胞癌

基于多靶向的组合的组合物，将抗血管生成方案用于治疗非人类脊椎动物(例如海豚或狗)的口腔鳞状细胞癌。该方案包括实施例2和实施例4中所述的组合物。用由以下之一或它们的组合组成的粘膜粘附性口腔糊剂基质配制治疗剂：聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯、羧甲基纤维素、果胶、明胶。

组合物I和组合物II以及组合物III有效治疗口腔鳞状细胞癌。图26显示对常规疗法包括手术、冷冻疗法和放射线有抵抗性的口腔SCC的实例情况。左上图显示治疗前。右上图显示治疗后。下面的图显示治疗后的活检。对海豚治疗后的活检的组织病理学评估的评述：“这种情况的改善程度是惊人的”。此外，应注意的是，基底层的完整性全面保存。

结果证明，本发明的组合物有效治疗口腔鳞状细胞癌。

实施例13

治疗血管肉瘤

基于组合的组合物，将抗血管生成方案用于治疗血管肉瘤。该方案包括实施例1中所述的组合物。

如图27所示，组合物I有效治疗血管肉瘤。治疗14周后肿瘤成功清除，并在开始治疗24周内实现皮肤美容、质地和色素沉着正常化。

实施例14

对单一疗法效力的比较参考

咪喹莫特单一疗法已用于治疗浅表基底细胞癌，但效力不如局部用的组合的组合物。作为单一疗法使用，与局部用的组合的组合物相比，清除率(效力)更低，复发率更高，且不良事件情况更明显。值得注意的是，局部用的组合的组合物中咪喹莫特的浓度令人惊讶地显著低于作为单一疗法所使用的浓度。

研究A

sBCC清除的综合结果：

*临床试验-效力：两项双盲载剂对照研究(N-364)

咪喹莫特5％乳膏*-75％(治疗频率5x/周x 6周)

载剂(对照)*-2％

组合物I-100％

研究B

单一疗法对比局部用的组合的组合物治疗BCC的复发率如下所示。

*咪喹莫特开放标签临床研究-复发(N＝162)

实施例15

对不期望的局部组织反应的比较参考

本发明以令人惊讶地低浓度或低治疗浓度提供治疗结果。另外，当以其正常浓度和其标准剂量频率使用单独药剂时，不期望的局部反应的比率是显著的。这样的不期望的局部反应包括瘙痒、灼热、出血、刺痛、疼痛、压痛和刺激。例如，在5％咪喹莫特单一疗法的临床研究中，不期望的局部反应(定义为瘙痒、灼热、出血、刺痛、疼痛/酸痛、压痛和刺激的总比率)如下所示：

对于组合的组合物中的其他药剂，以其正常浓度和标准剂量频率用作单一疗法的临床研究也显示明显的不期望的局部反应比率(定义为刺痛、灼热、瘙痒或刺激/皮炎/皮疹的总比率)，如下所示：

药剂	不期望的局部反应
		组合物I	0％
0.2％戊酸氢化可的松	7％
		0.1％维甲酸	15％
0.005％卡泊三醇	13-45％

已经参考附图描述了本发明的优选实施方案，应当理解，本发明不限于精确的实施方案，本领域技术人员可以在其中进行各种改变和修改而不脱离如所附权利要求书所限定的本发明的范围或精神。

Claims (82)

1.组合物，其包含：toll样受体7(TLR7)激动剂、一种或多种非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合以及药学上可接受的载体的组合。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述TLR7激动剂是咪喹莫特；所述NSAID为双氯芬酸、塞来昔布或其组合；所述糖皮质激素抗炎剂为戊酸氢化可的松；所述维生素A衍生物是维甲酸；所述维生素D3衍生物是卡泊三醇；或所述mTOR抑制剂是西罗莫司。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含咪喹莫特、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、维甲酸、卡泊三醇、塞来昔布、西罗莫司或其组合。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合中的每种成分以有效治疗肿瘤的量存在。

5.根据权利要求3所述的组合物，其中药剂的所述组合赋予抗血管生成和免疫治疗活性。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中咪喹莫特上调内源性干扰素-α和干扰素-β以及干扰素-γ，所述干扰素-γ下调内皮整联蛋白，抑制内皮细胞增殖、迁移和侵袭，并增加内皮细胞凋亡。

7.根据权利要求5所述的组合物，其中咪喹莫特通过调节免疫反应的T细胞和NK细胞上调白细胞介素12并增加干扰素-γ，所述白细胞介素12减少抑制血管生成的bFGF和IL-8的产生。

8.根据权利要求5所述的组合物，其中咪喹莫特上调抑制血管生成的白细胞介素-18。

9.根据权利要求3所述的组合物，其中药剂的所述组合赋予抗血管生成和免疫治疗反应。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中塞来昔布抑制Cox-2，所述Cox-2通过抑制VEGF赋予抗血管生成反应，并且与赋予癌症对免疫检测的抗性有关。

11.根据权利要求9所述的组合物，其中西罗莫司通过抑制血管生成途径赋予抗血管生成反应，并通过调节调节T细胞和树突状细胞来增强癌症免疫疗法，其中所述途径是VEGF途径。

12.根据权利要求9所述的组合物，其中咪喹莫特通过巨噬细胞和中性粒细胞的肿瘤周围浸润和肿瘤内浸润来激活先天免疫系统，其随后导致T细胞激活。

13.根据权利要求3所述的组合物，其中一种或多种药物的浓度低于其相应的治疗有效的单一疗法的浓度，并且其中当所述药物存在于所述组合中时，所述低治疗浓度是有效的。

14.根据权利要求3所述的组合物，其中所述咪喹莫特以约0.1％(w/w)至约5％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.1％(w/w)至约3％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.01％(w/w)至约0.25％(w/w)的浓度存在；所述塞来昔布以约1％(w/w)至约10％(w/w)的浓度存在；或所述西罗莫司以约0.01％(w/w)至约1％(w/w)的浓度存在。

15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是局部组合物。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述局部组合物包含一种或多种用于口服给药的药剂。

17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述塞来昔布使用羟丙基-β-环糊精配制成固体分散体。

18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含皮肤渗透增强剂，所述皮肤渗透增强剂有利于所述组合物中的成分经皮渗透。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述皮肤渗透增强剂是透明质酸钠。

20.根据权利要求18所述的组合物，其中所述皮肤渗透增强剂是羟丙基-β-环糊精和/或透明质酸盐。

21.根据权利要求18所述的组合物，其中所述皮肤渗透增强剂是透明质酸盐、β-环糊精、羧甲基纤维素、果胶、明胶或其组合，其中所述透明质酸盐以约0.0033％(w/w)至约2.5％(w/w)的浓度存在；所述β-环糊精以约5％(w/w)至约10％(w/w)的浓度存在；所述羧甲基纤维素以约10％(w/w)至约35％(w/w)的浓度存在；所述果胶以约1％(w/w)至约5％(w/w)的浓度存在；或者所述明胶以约2％(w/w)至约10％(w/w)的浓度存在。

22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为以下形式：液体、凝胶、洗剂、乳膏、软膏剂、泡沫剂、糊剂、粉末、复合物固体分散体、半固体结构、气雾剂、经皮递送载剂或半固体复合物局部分散体。

23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物可以制成用于口腔施用的口腔粘膜安全的制剂，其使用羧甲基纤维素、果胶和明胶或聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯。

24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物能够靶向血管生成以治疗肿瘤。

25.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物能够靶向皮肤相关器官、上皮相关器官、口相关器官、消化道相关器官、泌尿道相关器官、生殖部分相关器官、呼吸道相关器官、胃肠道相关器官、结直肠道相关器官、肛门相关器官或手术期间暴露的组织表面。

26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物能够治疗肿瘤。

27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述肿瘤存在于肾上腺、肛门、听觉神经、胆管、膀胱、骨、脑、乳房、中枢神经系统、宫颈、结肠、耳、子宫内膜、食管、眼、眼睑、输卵管、胃肠道、头和颈、心脏、肾、喉、肝、肺、下颌骨、下颌髁突、上颌骨、口、鼻咽、鼻、口腔、卵巢、胰腺、腮腺、阴茎、耳廓、垂体、前列腺、直肠、视网膜、唾液腺、皮肤、小肠、脊髓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃体、尿道、子宫、阴道、前庭蜗神经和外阴赘生物、淋巴或淋巴结。

28.根据权利要求26所述的组合物，其中所述肿瘤是实体肿瘤。

29.根据权利要求26所述的组合物，其中所述肿瘤不是实体肿瘤。

30.根据权利要求26所述的组合物，其中所述肿瘤与病变相关。

31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述病变是癌前病变。

32.根据权利要求30所述的组合物，其中所述病变是有转化为恶性肿瘤的风险的正常组织。

33.根据权利要求30所述的组合物，其中所述病变在免疫逃逸或免疫抑制的情况下的组织中。

34.根据权利要求30所述的组合物，其中所述病变是隐藏的病变或未检测到的病变，并且其中所述组合物能够有利于检测所述隐藏的病变或未检测到的病变，其通过可目测的轻度组织反应揭示所述病变。

35.根据权利要求30所述的组合物，其中所述病变是恶性的。

36.根据权利要求30所述的组合物，其中所述病变是恶性皮肤癌。

37.根据权利要求30所述的组合物，其中所述病变是非黑素瘤皮肤癌(NMSC)。

38.根据权利要求30所述的组合物，其中所述病变是黑素瘤皮肤癌。

39.根据权利要求37所述的组合物，其中所述NMSC是基底细胞癌(BCC)、原位鳞状细胞癌(SCCIS)、鳞状细胞癌(SCC)、血管肉瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤纤维肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌或皮脂腺癌。

40.根据权利要求38所述的组合物，其中所述黑素瘤皮肤癌是恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉状黑素瘤、结缔组织增生性黑素瘤、小细胞黑素瘤、斯皮茨样黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、无黑素性黑素瘤或痣样黑素瘤。

41.治疗个体的肿瘤的方法，所述方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合，从而治疗所述个体的所述肿瘤。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述TLR7激动剂是咪喹莫特；所述NSAID为双氯芬酸、塞来昔布或其组合；所述糖皮质激素抗炎剂为戊酸氢化可的松；所述维生素A衍生物是维甲酸；所述维生素D3衍生物为卡泊三醇；或所述mTOR抑制剂是西罗莫司。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述给药包括给药咪喹莫特、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、维甲酸、卡泊三醇、塞来昔布、西罗莫司或其组合。

44.根据权利要求42所述的方法，其中所述给药包括给药包含咪喹莫特、双氯芬酸、戊酸氢化可的松、维甲酸、卡泊三醇、塞来昔布、西罗莫司或其组合的组合物，并且其中所述组合中的每种成分以有效治疗肿瘤的量存在。

45.根据权利要求42所述的方法，其中所述咪喹莫特以约0.3％(w/w)至约5％(w/w)的浓度存在；所述卡泊三醇以约0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)的浓度存在；所述维甲酸以约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)的浓度存在；所述双氯芬酸以约0.1％(w/w)至约3％(w/w)的浓度存在；所述戊酸氢化可的松以约0.01％(w/w)至约0.25％(w/w)的浓度存在；所述塞来昔布以约1％(w/w)至约10％(w/w)的浓度存在；或所述西罗莫司以约0.01％(w/w)至约1％(w/w)的浓度存在。

46.根据权利要求41所述的方法，其中所述给药步骤局部进行。

47.根据权利要求44所述的方法，其中所述组合物还包含皮肤渗透增强剂，所述皮肤渗透增强剂有利于所述组合物中的成分经皮渗透。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述皮肤渗透增强剂是透明质酸钠或β-环糊精。

49.根据权利要求47所述的方法，其中所述皮肤渗透增强剂是透明质酸盐、β-环糊精、羧甲基纤维素、果胶、明胶或其组合，其中所述透明质酸盐以约0.0033％(w/w)至约2.5％(w/w)的浓度存在；所述β-环糊精以约5％(w/w)至约10％(w/w)的浓度存在；所述羧甲基纤维素以约10％(w/w)至约35％(w/w)的浓度存在；所述果胶以约1％(w/w)至约5％(w/w)的浓度存在；或者所述明胶以约2％(w/w)至约10％(w/w)的浓度存在。

50.根据权利要求44所述的方法，其中所述组合物为以下形式：液体、凝胶、洗剂、乳膏、软膏剂、泡沫剂、糊剂、粉末、半固体结构、气雾剂或经皮递送载剂。

51.根据权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤存在于肾上腺、肛门、听觉神经、胆管、膀胱、骨、脑、乳房、中枢神经系统、宫颈、结肠、耳、子宫内膜、食管、眼、眼睑、输卵管、胃肠道、头和颈、心脏、肾、喉、肝、肺、下颌骨、下颌髁突、上颌骨、口、鼻咽、鼻、口腔、卵巢、胰腺、腮腺、阴茎、耳廓、垂体、前列腺、直肠、视网膜、唾液腺、皮肤、小肠、脊髓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃体、尿道、子宫、阴道、前庭蜗神经和外阴赘生物、淋巴或淋巴结。

52.根据权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤是实体肿瘤。

53.根据权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤不是实体肿瘤。

54.根据权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤与病变相关。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述病变是癌前病变。

56.根据权利要求54所述的方法，其中所述病变是有转化为恶性肿瘤的风险的正常组织。

57.根据权利要求54所述的方法，其中所述病变在免疫逃逸或免疫抑制的情况下的组织中。

58.根据权利要求54所述的方法，其中所述病变是隐藏的病变或未检测到的病变，并且其中所述给药有利于检测所述隐藏的病变或未检测到的病变。

59.根据权利要求54所述的方法，其中所述病变是恶性的。

60.根据权利要求54所述的方法，其中所述病变是恶性皮肤癌。

61.根据权利要求54所述的方法，其中所述病变是非黑素瘤皮肤癌(NMSC)。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述NMSC是基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)、原位鳞状细胞癌(SCCIS)、光线性角化病(AK)、血管肉瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤纤维肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌或皮脂腺癌。

63.根据权利要求54所述的方法，其中所述病变是黑素瘤皮肤癌。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述黑素瘤皮肤癌是恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉状黑素瘤、结缔组织增生性黑素瘤、小细胞黑素瘤、斯皮茨样黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、无黑素性黑素瘤或痣样黑素瘤。

65.根据权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤是非癌性肿瘤。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述非癌性肿瘤是血瘤、上皮瘤、乳头状瘤、腺瘤、纤维瘤、肉瘤、血管瘤、脂肪瘤、软骨瘤、骨瘤、组织细胞瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、脑膜瘤、神经鞘膜瘤、神经鞘瘤、肌瘤、痣、神经瘤、骨软骨瘤、良性鼻窦、皮脂腺增生、脂溢性角化病和乳头状瘤。

67.根据权利要求41所述的方法，所述成分被共同给药。

68.根据权利要求41所述的方法，所述成分独立地给药。

69.根据权利要求41所述的方法，其还包括在向所述个体给药的步骤之前确定所述成分对所述个体的剂量的步骤。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述剂量基于算法方法确定，由此可以实现治疗效力而没有不期望的局部反应。

71.根据权利要求70所述的方法，其还包括以下步骤：通过直接观察、通过移动电话通讯远程评估图像和症状或自动评估来监视和指导剂量频率；和通过计算机图像分析和人工智能提供建议。

72.靶向血管生成以治疗个体的肿瘤的方法，所述方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物、雷帕霉素机制性靶蛋白(mTOR)抑制剂或其组合，从而靶向所述血管生成以治疗所述个体的所述肿瘤。

73.用于在个体的皮肤癌治疗期间改善生活质量的方法，所述方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物或其组合，从而在所述个体的所述皮肤癌治疗期间改善所述生活质量。

74.用于改善与个体的皮肤癌治疗有关的美容结果或美容的方法，所述方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物或其组合，从而改善与所述个体的所述皮肤癌治疗相关的美容结果或美容。

75.用于治疗个体的口腔鳞状细胞癌的方法，所述方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物或其组合，从而治疗所述个体的所述口腔鳞状细胞癌。

76.用于治疗个体的血管肉瘤的方法，所述方法包括：向所述个体给药治疗有效量的toll样受体7(TLR7)激动剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、糖皮质激素抗炎剂、维生素A衍生物、维生素D3衍生物或其组合，从而治疗所述个体的所述血管肉瘤。

77.允许治疗皮肤上大面积的区域癌变的方法，所述方法包括：向个体给药权利要求1-40中任一项所述的组合物。

78.用于肿瘤的新辅助治疗的方法，其中预期的目的是改善顺序地给药或进行的不同治疗的结果和/或减少另一种治疗的一种或多种不期望的结果，所述方法包括：向个体给药权利要求1-40中任一项所述的组合物。

79.根据权利要求78所述的方法，其中所述不同治疗是外科手术。

80.根据权利要求78所述的方法，其中所述不期望的结果中的至少一种是瘢痕。

81.治疗有发生皮肤赘生物的显著升高的风险的免疫抑制的患者的方法，所述方法包括：向个体给药权利要求1-40中任一项所述的组合物。

82.以计量剂量方式分配特定量的局部疗法的方法，所述方法包括：向个体给药权利要求1-40中任一项所述的组合物。

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