JP5103374B2 - 心機能不良改善剤または心機能維持剤 - Google Patents

Description

本発明は、還元型補酵素Ｑを有効成分とする心機能不良改善剤または心機能維持剤に関する。

日本人の死因の中で心臓病は重要なものの一つであり、その中でも狭心症・心筋梗塞や心不全は直接死因となりうる病態として大変重要である。「疲れやすい」「息切れ」「胸痛発作」「動悸」「めまい・失神」などは心臓病に伴うことが多い症状であり、例えば、「胸痛発作」は狭心症・心筋梗塞、「疲れやすい」「息切れ」「動悸」は心不全と関係していることの多い症状である。心臓の冠動脈に動脈硬化が生じ、それによる狭窄のために充分な血液を心筋に供給できず心筋が酸素不足になり胸痛が生じる状態が狭心症である。心筋梗塞は、冠動脈が完全に閉塞し全く血液が供給できなくなった為に、心臓の一部が死んでしまった病態を言う。心不全とは、全身の需要に対して、心臓のポンプ機能が低下したために血液の供給が足りない病態である。心不全はあらゆる心臓病の末期に共通して生じる病態で、息切れ、全身倦怠感、動悸、下肢のむくみなどが特徴的な症状である。

狭心症、心筋梗塞や心不全の治療には、薬物療法、カテーテルによる治療及び外科治療などがあり、特に心臓病では薬物療法が治療の中で大切な位置を占めている。よって、現在多くの薬物が心臓病治療に使用されている。それでもなお、心臓病は日本人の死因ではガンに次いで第２位であり、食生活や生活様式が欧米化した現在では、その数は増え続けている。この様な状況の中で、日頃から継続して摂取できる安全な、心機能不良の改善または予防作用のある医薬品や機能性食品の開発が望まれている。

このような、心機能不良改善や心機能維持作用を有する組成物に関する報告は、アラキドン酸またはアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を有効成分とする組成物及び飲食物（特許文献１）やピクノジェノールを含む組成物（特許文献２）などがある。

補酵素Ｑは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分であることが知られている。補酵素Ｑは、ミトコンドリア内において酸化と還元を繰り返すことで電子伝達系における伝達成分としての機能を担っており、体内のエネルギー源であるATP（アデノシン三リン酸）を作り出すために必要な補酵素の１つである。ヒトでは、補酵素Ｑの側鎖が繰り返し構造を１０個持つ補酵素Ｑ１０が主成分であり、細胞や組織の生命活動を補助する働きがある。また、酸化型補酵素Ｑ１０が日本ではうっ血性心不全薬として用いられており、欧米では酸化型補酵素Ｑ１０が健康食品として幅広く用いられている。また、心不全以外にも狭心症（非特許文献１）や心筋梗塞(非特許文献２)などの心臓病に有効であるとの報告や高血圧に有効であるとの報告（非特許文献３）もなされている。

補酵素Ｑ１０の重要な特徴として、その安全性が高いことが挙げられる。酸化型補酵素Ｑ１０のラットに対する慢性毒性試験では、１２００ｍｇ／ｋｇ／日、５２週間の連日投与でも、毒性的影響はなかったことが報告されている（非特許文献４）。１２００ｍｇ／ｋｇ／日は、ヒト（体重５０ｋｇ）に換算すると、６０ｇ／日となる。健康食品として欧米で用いられている酸化型補酵素Ｑ１０の常用量が１００〜３００ｍｇ／日であることから、補酵素Ｑ１０は非常に安全性の高いサプリメント素材であることが判る。

補酵素Ｑは、生体内においては通常約４０〜９０％程度が還元型で存在することが知られている。また、還元型補酵素Ｑを含有する医薬組成物は経口吸収性に優れていることも報告されている（特許文献３）。しかし、還元型補酵素Ｑは、空気中の酸素により容易に酸化されるため、扱いにくく、また酸化型補酵素Ｑを摂取しても体内で還元型補酵素Ｑに変換されることから、従来一般的に医薬・食品として市販され、用いられてきた補酵素Ｑは酸化型補酵素Ｑである。上述したように酸化型補酵素Ｑの心機能に対する作用は既に確認され、実用化もされているが、このような事情から還元型補酵素Ｑそのものを心機能関連疾患に適用する試みはなされなかった。例えば、狭心症用治療剤と抗酸化剤を組み合わせることで酸化窒素（NO）不足により特徴付けられる血管疾患を治療及び/または予防する方法について報告されているなかで、酸化型補酵素Ｑ及び還元型補酵素Ｑが抗酸化剤のほんの一例としてあげられている例（特許文献４）や、酸化型補酵素Ｑ１０や還元型補酵素Ｑ１０と、シトクロムa,b,cなどを２種類以上組み合わせて細胞エネルギー代謝を向上させる組成物について報告されている例（特許文献５）があるものの、還元型補酵素Ｑ自体の心機能に対する作用は確認されていない。
特開2005-132758 特開2005-239581 特開平10-109933 特表2003-514020 特表2004-518712 Am J Cardiol 1985;56(4):247-51. Mol Cell Biochem 2003;246(1-2):75-82. Biofactors 2003;18(1-4):91-100. J Agric Food Chem 1999;47:3756-3763.

本発明の目的は、心機能不良改善や心機能維持作用に優れ、且つ、安全性の高い組成物を提供することである。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、安全性の高い補酵素Ｑの中でも、特に還元型補酵素Ｑ１０を用いることで、心機能不良改善や心機能維持に対して効果的であることを見出した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］ 下記式（１）：

（式中、ｎは１〜１２の整数を表す) で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする心機能不良改善剤または心機能維持剤。
［２］ 還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ１０（式中ｎが１０である）である［１］の心機能不良改善剤または心機能維持剤。
［３］ 心臓病治療用薬剤をさらに含有する［１］または［２］の心機能不良改善剤または心機能維持剤。
［４］ 心臓病治療用薬剤が、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、降圧剤、抗血小板剤、および利尿剤からなる群より選択される１種以上の薬剤である［３］の心機能不良改善剤または心機能維持剤。
［５］ ［１］から［４］のいずれかの心機能不良改善剤または心機能維持剤を含有する医薬品または医薬部外品。
［６］ ［１］から［４］のいずれかの心機能不良改善剤または心機能維持剤を含有する食品。
［７］ 保健機能食品である［６］の食品。
［８］ 特定保健用食品である［７］の保健機能食品。
［９］ ［１］から［４］のいずれかの心機能不良改善剤または心機能維持剤を含有する動物用医薬品。
［１０］ ［１］から［４］のいずれかの心機能不良改善剤または心機能維持剤を含有する心機能不良改善・予防用の動物用飼料。
［１１］ 下記式（１）：

(式中、ｎは１〜１２の整数を表す) で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする心機能不良改善剤または心機能維持剤を、投与対象に投与することを含む心機能のコントロール方法。
［１２］ 前記投与対象が、心機能不良のリスクを潜在的に有している健常者または健常動物である、［１１］の心機能のコントロール方法。
［１３］ 前記投与対象が、心機能不良状態でその治療を受けているものであり、その治療の補助として前記心機能不良改善剤または心機能維持剤を投与することを特徴とする、［１１］の心機能のコントロール方法。
［１４］ 心機能不良改善剤または心機能維持剤を製造するための、下記式（１）：

(式中、ｎは１〜１２の整数を表す) で表される還元型補酵素Ｑの使用。
［１５］ ［１］から［４］いずれかの心機能不良改善剤または心機能維持剤、および該心機能不良改善剤または心機能維持剤を心機能のコントロールに使用することが出来る、または使用すべきことを記載した、該心機能不良改善剤または心機能維持剤に関する記載物を含む、商業用パッケージ。

本発明の還元型補酵素Ｑ１０を有効成分とする心機能不良改善剤または心機能維持剤は、心機能不良状態を改善したり、心機能を維持する、優れた効果を発揮する。また本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤は、副作用もなく、安全性が高く、それを含有する組成物は、医薬品としてだけでなく、医薬部外品、食品、保健機能食品として、日常的、そして継続的に摂取することが可能である。

本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤は、還元型補酵素Ｑを有効成分とするものである。本発明でいう、心機能不良とは、狭心症、心筋梗塞、心不全、心筋疾患、弁膜症、不整脈などの心臓機能が低下或いはうまく作用しなくなった疾患状態、或いはその危険性がある予備軍の状態をいう。本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤は、該心機能不良の状態を改善する、あるいは、該状態となるのを予防する作用、すなわち心機能をコントロールする作用を有する。

本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤においては、還元型補酵素Ｑを必須有効成分とするが、還元型補酵素Ｑ単独のものを使用してもよいし、還元型補酵素Ｑと酸化型補酵素Ｑとの混合物である補酵素Ｑを使用してもよい。還元型補酵素Ｑと酸化型補酵素Ｑとの混合物である補酵素Ｑを用いる場合、補酵素Ｑ全体に対する還元型補酵素Ｑの割合は、補酵素Ｑ全量（すなわち還元型補酵素Ｑと酸化型補酵素Ｑの合計量）に対し２０重量％以上であるのが好ましく、より好ましくは４０重量％以上、さらに好ましくは５０重量％以上、もっと好ましくは６０重量％以上、特に好ましくは８０重量％以上、もっとも好ましくは９６重量％以上である。補酵素Ｑ全体に対する還元型補酵素Ｑの割合の上限は特に限定されないが、一般に９９．９重量％以下、好ましくは９９．５重量％以下である。もちろん、還元型補酵素Ｑ単独（すなわち還元型の割合が１００重量％）であっても構わない。

補酵素Ｑ中の酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの割合は、通常、ＵＶ検出器を用いたＨＰＬＣシステムにより、試料中の酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑを定量し、その量比をもって算出する方法、または、ＨＰＬＣに電気化学的検出器を組み込んだシステムにより、酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの割合をピーク面積から算出する方法により求めることができる。電気化学的検出器を組み込んだシステムでは、酸化還元物質を特異的に測れることおよび感度が高いことから、生体あるいは試料に微量に存在する還元型補酵素Ｑの割合を測定する場合は、有用性が高い。本発明においては、島津社製のＨＰＬＣ分析装置に資生堂社製の電気化学的検出器を組み込み、以下のＨＰＬＣの条件で測定した。

カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ（ＯＤＳ−Ａ３０３）、検出波長：２７５ｎｍ、
移動相：メタノール（８８％）＋ヘキサン（１２％）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ。

本発明で使用される還元型補酵素Ｑを得る方法としては特に限定されず、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により酸化型補酵素Ｑを主成分とする補酵素Ｑを得た後、クロマトグラフィーにより流出液中の還元型補酵素Ｑ区分を濃縮する方法などを採用することが出来る。この場合においては、必要に応じて上記補酵素Ｑに対し、水素化ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム(ハイドロサルファイトナトリウム)、アスコルビン酸等の一般的な還元剤を添加し、常法により上記補酵素Ｑ中に含まれる酸化型補酵素Ｑを還元して還元型補酵素Ｑとした後にクロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。また、既存の高純度補酵素Ｑ（酸化型補酵素Ｑ）に上記還元剤を作用させる方法によっても得ることが出来る。あるいは、還元型補酵素Ｑを含有する菌体等を使用することも可能である。さらに、酸化型補酵素Ｑをビタミン類などの還元力を持つ物質と共に製剤化することにより、製剤中で酸化型補酵素Ｑを還元型補酵素Ｑに還元することも可能である。

本発明で使用される還元型補酵素Ｑとしては、その側鎖の繰り返し構造を１０個持つ還元型補酵素Ｑ１０（上記式（１）中、ｎが１０のもの）であるのが好ましい。

本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤には、還元型補酵素Ｑ以外にも公知の心臓病治療用薬剤をさらに含有させることもできる。このような心臓病治療用薬剤としては特に限定されず、一般的に使用されている、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、降圧剤、抗血小板剤、または利尿剤等が好ましく利用できる。そのような心臓病治療用薬剤の具体例として、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、デシラノシド、ドパミン、ドプタミン、ドカルパミン、デノパミン、アミノフィリン、アムリノン、オルプリノン、ミルリノン、ベスナリノン、ピモベンダン、ブクラデシンナトリウム、ユビデカレノン、キニジン、プロカインアミド、アジマリン、ジソピラミド、シベンゾリン、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、アプリンジン、フレカイニド、プロパフェノン、ピルジカイニド、ソタロール、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、イソソルビド、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジラセプ、ジピリダモール、エタフェノン、トリメタジジン、トラピジル、ニコランジルやこれらの塩などが挙げられる。還元型補酵素Ｑと上記心臓病治療用薬剤の割合は特に限定されないが、重量比で、通常１００：１〜１：１００の範囲であり、１０：１〜１：１０の範囲が好ましい。

また、本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤は、そのまま、或いはこれを含有する組成物とすることにより、心機能不良の改善または心機能維持を目的とした、医薬品、医薬部外品、食品、動物用医薬品、動物用飼料などとして用いることが出来る。その場合、上記組成物には、医学上あるいは食品衛生法上等、許容される各種添加剤を含むことが出来る。このようなものとしては特に限定されず、例えば、油脂、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、健康食品素材、栄養補助食品素材（サプリメント素材）などが挙げられる。

上記油脂としては特に限定されず、一般の食用油脂が使用でき、例えば、コーン油、菜種油、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、紅花油、綿実油、ひまわり油、米糠油、シソ油、エゴマ油、アマニ油、月下草油、カカオ脂、落花生油、パーム油、パーム核油などの植物脂、魚油、牛脂、豚脂、乳脂、卵黄脂などの動物脂、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの合成油、またこれらを原料として分別、水添、エステル交換などを行った油脂、あるいはこれらの混合油などが挙げられる。

上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニト−ル、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。

上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント等が挙げられる。

上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。

上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等が挙げられる。

上記コーティング剤としては特に限定されず、アラビアゴム、オパドライ、カゴソウ、カスターワックス、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、酢酸ビニル樹脂、ステアリン酸、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。

上記着色剤としては特に限定されず、例えば、医薬品あるいは食品に添加することが許可されているものなどを使用することができる。

上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えばステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸などが挙げられる。

上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤などが挙げられる。

上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えばフマル酸、コハク酸、りんご酸などの有機酸などが挙げられる。

上記安定化剤としては特に限定されず、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチルなどが挙げられる。

上記健康食品素材としては特に限定されず、漢方薬（例えば、胃苓湯、温経湯、温清飲、黄耆建中湯、黄連解毒湯、黄連湯、葛根湯、加味帰脾湯、加味逍遙散、甘麦大棗湯、桔梗湯、帰脾湯、九味檳榔湯、荊芥連翹湯、桂枝加芍薬大黄湯、桂皮加芍薬湯、桂皮加竜骨牡蛎湯、桂枝湯、桂枝人参湯、桂枝茯苓丸、啓脾湯、香蘇散、五虎湯、五積散、牛車腎気丸、五淋散、柴陥湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、柴胡桂枝乾姜湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴朴湯、柴苓湯、酸棗仁湯、滋陰降火湯、四逆散、四君子湯、四物湯、炙甘草湯、芍薬甘草湯、十全大補湯、十味敗毒湯、小建中湯、小柴胡湯、小青竜湯、消風散、辛夷清肺湯、神秘湯、真武湯、清上防風湯、清暑益気湯、清心蓮子飲、清肺湯、疎経活血湯、大黄甘草湯、大黄牡丹皮湯、大建中湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黄、大承気湯、大防風湯、治打撲一方、調胃承気湯、釣藤散、腸癰湯、猪苓湯、猪苓湯合四物湯、通導散、桃核承気湯、当帰飲子、当帰建中湯、当帰芍薬散、当帰湯、二陳湯、女神散、人参湯、人参養栄湯、排膿散及湯、麦門冬湯、八味地黄丸、半夏厚朴湯、半夏瀉心湯、白虎加人参湯、茯苓飲、茯苓飲合半夏厚朴湯、平胃散、防已黄耆湯、防風通聖散、補中益気湯、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻子仁丸、木防已湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、六君子湯、立効散、竜胆瀉肝湯、苓甘姜味辛夏仁湯、六味丸など）、茶葉（例えば、緑茶、玄米茶、抹茶、煎茶、ほうじ茶、焙茶、ジャスミン茶、ウーロン茶、紅茶、黒茶、花茶、青茶、白茶、など）、ハーブ（例えばイタリアンパセリ、エリキャンペーン、オリーブ、オレガノ、カールドン、カモミール、カレープラント、キャットニップ、キャラウェイ、クリスマスローズ、クリムソンクローバ、コーンフラワー、コモンマロウ、サラダバーネット、サントリナ、シナモン、ジャスミン、ステビア、セージ、セイヨウボダイジュ、センテッドゼラニウム、セントジョーンズワート、ソープワート、ソロモンズシール、タイム、タンジー、チャービル、チャイブ、ナスタチウム、ナツメ、バジル、ハニーサックル、ヒソップ、フラックス、フェンネル、フォックスグローブ、ブラックリーホーリーホック、フレンチマリーゴールド、ベトニー、ヘリオトロープ、ベルガモット、ヘンプアグリモニー、ヘンルーダ、ポットマリーゴールド、ボリジ、ホワイトホアハウンド、マートル、マーレイン、マジョラム、ミント、ヤロウ、ラベンダー、レディースベッドストロー、レモングラス、レモンバーベナ、レモンバーム、ローズ、ローズマリー、ロケット、ワイルドストロベリー、ワイルドパンジー、わすれな草など）、ピクノジェノール、フラバンジェノール、プロポリス、イチョウ葉、ローヤルゼリー、カルニチン、きのこ類、青汁、およびこれらの抽出物などが挙げられる。

上記栄養補助食品素材としては特に限定されず、アミノ酸類、金属イオン類、蛋白質類、糖類、脂肪酸類、酵母抽出物、野菜抽出物、魚肉抽出物、果実、果実抽出物などが挙げられる。

また、本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤、あるいはそれを含有する組成物には、他の抗酸化物質、抗酸化酵素、ビタミン類などを含ませることも出来る。抗酸化物質としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸、クエン酸誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、リコペン、ビタミンＡ、カロテノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、フラボノイド類、ポリフェノール類、グルタチオン、セレン、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ピロロキノリンキノン、ピロロキノリンキノン誘導体などが挙げられる。抗酸化酵素としては、特に限定されないが、例えば、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼなどが挙げられる。上記ビタミン類としては、特に限定されないが、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびこれらの誘導体などが挙げられる。

本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤や、それを含有する医薬品、医薬部外品、食品、動物用医薬品、動物用飼料における、還元型補酵素Ｑの含有量、剤型、保存方法および保存形態は、限定されず、その用途や製品コンセプトに応じて適宜決定できる。例えば、本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤や、それを含有する上記組成物においては、製剤または組成物全体に対して、還元型補酵素Ｑの含有量が０．０１〜９９重量％であるのが好ましく、０．１〜５０重量％であるのがさらに好ましい。

本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤やそれを含有する組成物の投与形態や剤形は、液状、固体状のいずれの形態であってもよく、投与方法は、経口、注射、点鼻、点眼、坐剤による投与、還元型補酵素Ｑ含有食品を食する、など様々な方法を用いることができる。一般的には、経口による投与が投与量などの点から最も有効であると考えられるが、経口投与が困難である場合は、経口以外の投与方法で本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤やそれを含有する組成物を投与することに何ら問題はない。例えば、栄養物の経口摂取が困難な患者あるいは老人への坐剤、皮膚外用剤などが考えられるが、これらに限定されるわけではない。

本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤を含有する組成物を医薬品や医薬部外品とする場合の形態としては、経口剤（シロップ剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、ドリンク剤）、注射剤、輸液、点鼻剤、点眼剤、坐剤、噴霧剤の他、軟膏や貼付剤による皮膚からの投与形態が挙げられる。

本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤を含有する食品の形態は、特には限定されず、例えば、食用油脂組成物、調理油類、スプレー油類、バター類、マーガリン類、ショートニング類、ホイップクリーム類、濃縮乳類、ホワイトナー類、ドレッシング類、ピックル液類、パン類、ケーキ類、パイ類、クッキー類、和菓子類、スナック菓子類、油菓子類、チョコレート及びチョコレート菓子類、米菓類、ルウ類、ソース類、たれ類、トッピング類、氷菓類、麺類、ベーカリーミックス類、フライ食品類、加工肉製品類、水産練り製品類、冷凍アントレ類、畜産冷凍食品、農産冷凍食品などの冷凍食品類、米飯類、ジャム類、チーズ、チーズフード、チーズ様食品、ガム類、キャンディー類、発酵乳類、缶詰類、飲料類などの一般食品形態の他、カプセル剤や錠剤などのサプリメント形態で、特定保健用食品、栄養機能食品などの保健機能食品や、健康食品、栄養補助食品とすることができる。上記保健機能食品やサプリメントの場合、心機能不良の改善や心機能維持のために用いるものであるとの表示をすることもできる。

さらに、動物用としては動物用医薬品または動物用飼料などの形態で摂取・投与することができる。

本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤や、それを含有する上記組成物の摂取量は、還元型補酵素Ｑの量として、成人１日当り３０〜１２００ｍｇであるのが好ましい。更に好ましくは、５０〜８００ｍｇであり、最も好ましくは、１００〜３００ｍｇである。成人以外の子供や動物に対しては、上記好ましい摂取量を体重あたりに換算して求めることが出来る。

但し、上記好ましい摂取量や製剤の剤形によって異なり、高吸収製剤であればより低い摂取量で所定の目的を達することもできる。

上記１日あたりの摂取量は、１度もしくは数回に分けて摂取することができる。本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤や、それを含有する組成物は、その１回の摂取量を１単位包装とすることもできる。例えば、医薬品、保健機能食品やサプリメントの場合、１回あたりの摂取単位量の形態での包装、ドリンク剤の場合、１回あたりの摂取量が飲みきりの形態で瓶などに入れられている形態などが挙げられる。

上記のような、還元型補酵素Ｑを有効成分とする心機能不良改善剤または心機能維持剤は、投与対象に投与することによって、心機能をコントロールすることができる。この場合の心機能のコントロールとは、本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤やそれを含有する組成物を、医薬品として摂取することで、心機能不良の改善や治療をおこなうことだけでなく、食品として日常的に摂取することにより、心機能を維持あるいは心機能不良となることを予防することも含まれる。例えば、現在心機能は正常であるが、心機能不良のリスクを潜在的に有している健常者または健常動物に、本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤を摂取（投与）させることで、心機能を維持し、心機能不良状態となることを予防することや、心機能不良状態で、他の投薬やその他治療を受けている患者や患畜に対し、その治療の補助として本発明の心機能不良改善剤または心機能維持剤を投与することも、本発明の心機能のコントロール方法に含まれる。すなわち、上述したような公知の心臓病治療用薬剤と還元型補酵素Ｑを有効成分とする心機能不良改善剤または心機能維持剤を併用して摂取することもまた、本発明の心機能のコントロール方法に含まれる。

さらに本発明は、上記心機能不良改善剤または心機能維持剤、および該心機能不良改善剤または心機能維持剤を心機能のコントロールに使用することが出来る、または使用すべきことを記載した、該心機能不良改善剤または心機能維持剤に関する記載物（例えば指示書等）を含む、商業用パッケージも提供する。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。尚、還元型補酵素Ｑ１０や酸化型補酵素Ｑ１０の純度及び還元型補酵素Ｑ１０／酸化型補酵素Ｑ１０の比率（重量比）は上記ＨＰＬＣ分析により求めた。

（製造例１）還元型補酵素Ｑ１０の製造
１０００ｇのエタノール中に、１００ｇの酸化型補酵素Ｑ１０（純度９９．４％）、６０ｇのＬ−アスコルビン酸を加え、７８℃にて攪拌し、還元反応を行った。３０時間後、５０℃まで冷却し、同温を保持しながらエタノール３３０ｇと水７０ｇを添加した。このエタノール溶液（還元型補酵素Ｑ１０を１００ｇ含む）を攪拌しながら、１０℃／時間の冷却速度で２℃まで冷却し、白色のスラリーを得た。得られたスラリーを減圧濾過し、湿結晶を冷エタノール、冷水、冷エタノールで順に洗浄（洗浄に用いた冷溶媒の温度は２℃）して、さらに湿結晶を減圧乾燥（２０〜４０℃、１〜３０ｍｍＨｇ）することにより、白色の乾燥結晶９７ｇ（還元型補酵素Ｑ１０／酸化型補酵素Ｑ１０＝９９／１）を得た。減圧乾燥を除く全ての操作は窒素雰囲気下で実施した。

（製造例２）還元型補酵素Ｑ１０の製造
１００ｇの酸化型補酵素Ｑ１０を２５℃で１０００ｇのヘプタンに溶解させた。攪拌しながら、還元剤として次亜硫酸ナトリウム（純度７５％以上）１００ｇに１０００ｍｌの水を加えて溶解させた水溶液を徐々に添加し、２５℃、ｐＨ４〜６で還元反応を行った。２時間後、反応液から水相を除去し、脱気した飽和食塩水１０００ｇでヘプタン相を６回水洗した。以上、すべての操作は窒素雰囲気下で実施した。このヘプタン相を減圧下にて溶媒置換し、５０℃の還元型補酵素Ｑ１０の７％（ｗ／ｗ）エタノール溶液を調製した（還元型補酵素Ｑ１０を１００ｇ含む）。このエタノール溶液に水５０ｇを添加し、攪拌しながら、１０℃／時間の冷却速度で２℃まで冷却して結晶を析出させた。全ての操作は窒素雰囲気下で実施した。得られたスラリーを減圧濾過し、湿結晶を冷エタノール、冷水、冷エタノールで順に洗浄（洗浄に用いた冷溶媒の温度は２℃）して、さらに、湿結晶を減圧乾燥（２０〜４０℃、１〜３０ｍｍＨｇ）することにより、白色の乾燥結晶９７ｇ（還元型補酵素Ｑ１０／酸化型補酵素Ｑ１０＝９９／１）を得た。

（実施例１）（心臓病に対する効果）
＜実験系＞
９週齢の雄性ＳＤラット（日本エスエルシー株式会社）を４群に分け、それぞれをペントバルビタールナトリウム（35〜45 mg/kg、i.p.）で麻酔後、背位に固定し、気道に気管チューブを経口的に挿入し、小動物用人工呼吸器により人工呼吸を施し、胸部側壁を開胸して心臓を露出した。うち３群について糸付縫合針を用いて左冠動脈前下行枝（LAD）を30分間閉塞した。この時、心電図用アンプを介して心電図を測定し、閉塞の有無をST電位の変化及び心筋色で確認した。閉塞30分後に血流を再灌流させることにより虚血-再灌流モデルを作製した。その後、全ての群について、閉胸して切開部を縫合し、動物用イソジン液を用いて消毒した。

上記の手術を行う前の1週間と手術を行った後の４週間の間（合計５週間）、以下のサンプルを各群に投与した。

１（ｓｈａｍ群：Ｎ＝３）
閉塞処理を行わず開胸手術のみ行い、コーン油を１日あたり5ml/kgで経口投与した群
２（対照群：Ｎ＝８）
閉塞処理を行い、コーン油を１日あたり5ml/kgで経口投与した群
３（酸化型補酵素Ｑ１０群：Ｎ＝７）
閉塞処理を行い、コーン油に溶解した酸化型補酵素Ｑ１０を、１日あたり酸化型 補酵素Ｑ１０の量として30mg/kgの摂取量で経口投与した群
４（還元型補酵素Ｑ１０群：Ｎ＝８）
閉塞処理を行い、コーン油に溶解した還元型補酵素Ｑ１０（酸化型補酵素Ｑ１０ を１重量％含む）を、１日あたり還元型補酵素Ｑ１０の量として30mg/kgの摂取 量で経口投与した群。

＜心機能評価＞
最終投与翌日に体重を測定してから、ペントバルビタールナトリウム（25〜35 mg/kg、i.p.）麻酔下で背位に固定し、右頸動脈内にミラーカテーテルを挿入し、状態が安定したことを確認後、左心室内圧波形を生体電気アンプに導いて拡大し、左心室拡張末期圧（LVEDP）を測定した。

＜解剖＞
心機能評価後、麻酔下にて動物を頸椎脱臼により安楽死させ、心臓を摘出し、右心房重量、左心房重量、右心室重量、左心室重量、心臓全重量（両心房重量＋両心室重量）を測定した。評価のため右心房重量の体重比、左心房重量の体重比、右心室重量の体重比、左心室重量の体重比を算出した。

表１に心機能評価（左心室拡張期圧）の結果を、表２に心臓重量（体重比）の結果を示す。

表１の結果より、虚血再灌流モデル（対照群）ではｓｈａｍ群に対して心機能が低下し、血液の滞留が起こるために心室内の拡張末期圧が上昇しているが、これに対して、還元型補酵素Ｑ１０を投与した群では有意に拡張末期圧の上昇を抑制し、心機能を改善していることがわかった。それに対して、酸化型補酵素Ｑ１０を投与しても改善効果は認められなかった。

表２の結果より、虚血再灌流モデル（対照群）ではｓｈａｍ群に対して心機能が低下し、血液循環不全がおこることで浮腫がおき、心臓重量が増加しているが、これに対して、酸化型補酵素Ｑ１０群及び還元型補酵素Ｑ１０を投与した群では全ての部位において心臓重量の増加を抑制し、浮腫を改善していることがわかった。

以上の結果より、酸化型補酵素Ｑ１０及び還元型補酵素Ｑ１０は共に心虚血に起因する浮腫に対する改善効果を有するという点では同じであったが、酸化型補酵素Ｑ１０では効果が認められなかった心機能低下に対しても、還元型補酵素Ｑ１０は明らかに改善作用を示した。従って、還元型補酵素Ｑ１０は、酸化型補酵素Ｑ１０よりも強い心機能の改善効果を有する、あるいはより広範な心機能関連の病態にも有効であると考えられる。

（実施例２）（吸収性評価）
実施例１で、還元型補酵素Ｑ１０の方が酸化型補酵素Ｑ１０より心機能改善効果の強いことを示した。しかし、一方、酸化型補酵素Ｑ１０単独に比較して、還元型補酵素Ｑ１０が共に存在することで補酵素Ｑ１０の経口吸収性が高まることを開示し、種々の用途に対して還元型補酵素Ｑ１０の利用が経口吸収性を上げるために極めて効果的であることが知られている（特開平１０−１０９９３３号公報）。そこで、実施例１の効果の差が心臓への補酵素Ｑ１０の移行性の差によるものであるか検討した。

＜実験系＞
５週齢の雄性ＳＤラット（日本エスエルシー株式会社）に、大豆油（対照群）、大豆油に溶解した酸化型補酵素Ｑ１０（１００ｍｇ／ｋｇ）（酸化型補酵素Ｑ１０群）、大豆油に溶解した還元型補酵素Ｑ１０（酸化型補酵素Ｑ１０を１重量％含む；１００ｍｇ／ｋｇ）（還元型補酵素Ｑ１０群）を、それぞれ４週間連続して１日に１回経口投与した（各群 Ｎ＝３）。投与終了後に採血及び心臓を採取して、常法に従い血漿中及び心臓中の総補酵素Ｑ１０量（酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０の総量）を、ＨＰＬＣを用いて定量した。

その結果を表３に示す。

表３に示したように、血漿中の補酵素Ｑ１０濃度については従来の報告通り、還元型補酵素Ｑ１０投与群のほうが酸化型補酵素Ｑ１０投与群より高い濃度を示したが、心臓においては、いずれの投与群においても補酵素Ｑ１０濃度の差は認められなかった。この事から、還元型補酵素Ｑ１０と酸化型補酵素Ｑ１０の心機能改善効果の差は、単純に血漿中濃度の差だけでは説明出来ず、還元型補酵素Ｑ１０がより優れた心機能改善効果を示すことは、予想外の結果であるといえる。

（製剤例１）（散剤）
還元型補酵素Ｑ１０（但し、１重量％の酸化型補酵素Ｑ１０を含む）をプロパノールに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後、減圧下で乾燥した。これを窒素気流下でトウモロコシ澱粉と混合し、散剤とした。

還元型補酵素Ｑ１０ ９．９重量部
酸化型補酵素Ｑ１０ ０．１重量部
微結晶セルロース ４０重量部
トウモロコシ澱粉 ５５重量部。

（製剤例２） （カプセル剤）
製剤例１と同様に下記処方で散剤を作製した後、常法によりゼラチンカプセルに充填した。充填したカプセルはシールをした後、窒素雰囲気下でパッキングし、冷蔵保存した。

還元型補酵素Ｑ１０ １９．８重量部
酸化型補酵素Ｑ１０ ０．２重量部
微結晶セルロース ４０重量部
トウモロコシ澱粉 ２０重量部
乳糖 ６５重量部
ステアリン酸マグネシウム ３重量部
ポリビニルピロリドン ２重量部。

（製剤例３） （ソフトカプセル剤）
コーン油を５０℃に加温し、同温度で溶融した還元型補酵素Ｑ１０（但し、約１重量％の酸化型補酵素Ｑ１０を含む）を加えて溶解した。これを常法によりソフトカプセル化した。

還元型補酵素Ｑ１０ ４９．５重量部
酸化型補酵素Ｑ１０ ０．５重量部
コーン油 ３５０重量部。

（製剤例４）（錠剤）
還元型補酵素Ｑ１０（但し、約１重量％の酸化型補酵素Ｑ１０を含む）をプロパノールに溶解し、これを微結晶セルロースに吸着させた後、減圧下で乾燥した。これに窒素雰囲気下でトウモロコシ澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、錠剤に打錠した。錠剤は窒素雰囲気下でパッキングし、冷蔵保存とした。

還元型補酵素Ｑ１０ １９．８重量部
酸化型補酵素Ｑ１０ ０．２重量部
トウモロコシ澱粉 ２５重量部
乳糖 １５重量部
カルボキシメチルセルロースカルシウム １０重量部
微結晶セルロース ４０重量部
ポリビニルピロリドン ５重量部
ステアリン酸マグネシウム ３重量部
タルク １０重量部

Claims (8)

1. 下記式（１）：
   

   

   （式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする心機能不良改善剤または心機能維持剤。
2. 還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ１０（式中ｎが１０である）である請求項１に記載の心機能不良改善剤または心機能維持剤。
3. 心臓病治療用薬剤をさらに含有する請求項１または２記載の心機能不良改善剤または心機能維持剤。
4. 心臓病治療用薬剤が、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、降圧剤、抗血小板剤、および利尿剤からなる群より選択される１種以上の薬剤である請求項３記載の心機能不良改善剤または心機能維持剤。
5. 請求項１から４のいずれか１項に記載の心機能不良改善剤または心機能維持剤を含有する医薬品または医薬部外品。
6. 請求項１から４のいずれか１項に記載の心機能不良改善剤または心機能維持剤を含有する動物用医薬品。
7. 心機能不良改善剤または心機能維持剤を製造するための、下記式（１）：
   

   

   （式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑの使用。
8. 請求項１から４のいずれか１項に記載の心機能不良改善剤または心機能維持剤、および該心機能不良改善剤または心機能維持剤を心機能のコントロールに使用することが出来る、または使用すべきことを記載した、該心機能不良改善剤または心機能維持剤に関する記載物を含む、商業用パッケージ。