WO2005041945A1 - 還元型補酵素ｑ含有組成物 - Google Patents

還元型補酵素ｑ含有組成物 Download PDF

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reduced coenzyme
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Hozumi Tanaka
Kenji Fujii
Taizo Kawabe
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Definitions

  • the present invention provides a reduced-type capture enzyme Q-containing composition having excellent solubility or dispersibility in water and excellent storage stability without using a commonly used natural or synthetic emulsifier, ribosome, or the like. It relates to the provision of foods, functional foods, drugs or quasi-drugs.
  • Coenzyme Q is an essential component widely distributed in living organisms from bacteria to mammals, and is known as a component of the electron transport system of mitochondria in cells in the living organism. It is known that, by repeatedly oxidizing and reducing in mitochondria, capture enzyme Q not only functions as a transfer component in the electron transport system, but also has reduced antioxidant activity. Yes. In humans, a coenzyme in which the side chain of capture enzyme Q has ten repeating structures. Is the main component, and is usually 40 to 90 ° / in vivo. Degree exists as reduced form. The physiological effects of coenzyme Q include activation of energy production by mitochondrial activation, activation of cardiac function, stabilization of cell membrane, and protection of cells by antioxidation.
  • Coenzyme Q is known for use in various applications, for example, oxidized capture enzyme. Is effective for hearts and hearts It is used as a congestive heart failure drug. It is also used as a nutritional supplement and nutritional supplement orally in the form of supplements and drinks as well as vitamins.
  • Reduced coenzyme Q is strong by itself! / Since it has an antioxidant effect, it is possible to effectively increase the antioxidant activity in blood by solubilizing and sending a sufficient amount of reduced reductase Q into blood.
  • Increasing antioxidant activity in the blood can be used to prevent vascular injury during ischemia reperfusion, prevent restenosis of arteriosclerosis, prevent vascular injury after cerebral infarction, prevent arterial effects, prevent diabetic complications, etc. It has broad utility for many diseases where exacerbations are suggested by reactive oxygen species.
  • Oxidized and reduced forms of capture enzyme Q are known. Numerous studies have been conducted on the solubilization method (also called ubidecarenone or ubiquinone). Oxidized coenzyme. As a method for solubilizing liposomes, various methods such as coating with ribosomes, suspension with surfactants or fats and oils, and the like have been reported (for example, JP-A-5-186340, JP-A-7-69874, and 510841).
  • Oxidized coenzyme Ql There is to show the antioxidant activity needs to be converted into reduced To ⁇ element Q 10, such as by reductase. Orally ingested oxidized coenzyme Q 10, Keru Contact in vivo NADPH-CoQ reductase, lipoamide dehydrogenase, by Chioredokishin reductase or the like, the converted antioxidant activity to the enzyme Q 10 catching reduction It is presumed to be effective. However, with aging, reduced and oxidized coenzymes by in vivo reductases and the like. There is also concern that the ability to reduce the reduced enzymatic enzyme Qw to Qw may be of concern for elderly or oxidized enzymatic enzymes. For those who have reduced reducing ability, reduced-type capture enzyme is used from outside the body. Administration is significant. '
  • Reduced capture enzyme Ql Since the per se have antioxidant activity, autoxidation when is the force properties usefulness is greatly promising material exposed to air for diseases as described above administration of reduced coenzyme Q 10 It is a very unstable substance that advances, and its solubility in water is extremely poor, so it has not been available for industrial use.
  • Reduced coenzyme Has been prepared for the study of oxidoreductases as a preparation using a ribosome coating (Kishi et al., 1999, BioFactors, 10, 13). 11-138) The ribosomes used were prepared at the time of use for each experiment, and no solubilization method capable of stably maintaining reduced coenzyme Q was known.
  • An object of the present invention is to provide a water-soluble or dispersible water-reducing enzyme, which is poorly soluble or dispersible in water and contains an extremely unstable compound.
  • An object of the present invention is to provide a composition that can be stored for a long time.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, despite the fact that reduced-type capture enzyme Q is extremely unstable physically and almost insoluble in water, reduced-type coenzyme Q And cyclodextrin, the storage stability has been dramatically improved, and at the same time, it has been found that a composition having excellent dispersibility in water can be obtained, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a cyclodextrin, a polar solvent and a compound represented by the general formula (1):
  • n an integer from 1 to 12
  • the present invention relates to a method for solubilizing reduced-type capture enzyme Q, which comprises mixing cyclodextrin, a polar solvent, and reduced-type coenzyme Q represented by the above formula (1).
  • the present invention provides a cyclodextrin, a polar solvent, and a reduced capture enzyme Q, which are characterized by mixing cyclodextrin, a polar solvent, and a reduced coenzyme Q represented by the above (1).
  • the present invention relates to a method for producing a composition, comprising reduced coenzyme Q solubilized in the composition.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing reduced coenzyme Q, comprising mixing cyclodextrin, a polar solvent, and reduced coenzyme Q represented by the above formula (1).
  • the present invention also relates to a method for preventing oxidation of reduced capture enzyme Q, comprising mixing cyclodextrin, a polar solvent, and reduced coenzyme Q represented by the formula (1). .
  • solubilization means that coenzyme Q is dissolved in the composition and that all or part of the capture enzyme Q is included in cyclodextrin.
  • the composition may include coenzyme Q that is not dissolved but dispersed in the composition.
  • dispersion means that the capture enzyme Q in the composition does not float or precipitate in the test described below.
  • inclusion refers to a state in which molecules constituting the composition are associated with each other so that the composition containing the capture enzyme Q is dissolved in water.
  • Whether or not reduced enzyme Q is solubilized in the above composition can be determined by the following test.
  • the composition lg was suspended in 500 ml of water and, after 24 hours at 20 ° C., was visually observed. When it was confirmed that the composition was uniformly dispersed, it was determined that the composition was solubilized.
  • Whether or not reduced enzyme Q is included in cyclodextrin can be determined by the following test.
  • the composition lg was suspended in 500 ml of water, and after 24 hours at 20 ° C., when visually confirmed, it was included when it was confirmed that the composition was uniformly dispersed and a transparent solution state could be confirmed.
  • Coenzyme Q has the following formula (1); 4 016079
  • n represents an integer of 1 to 12, wherein formula (1) represents reduced coenzyme Q, and formula (2) represents oxidized capture enzyme Q.
  • Reduced capture enzyme Q may be crystalline or non-crystalline.
  • the composition of the present invention may contain an oxidized capture enzyme Q. When both oxidized enzyme Q and reduced coenzyme Q are contained, reduced coenzyme Q is 50% by weight based on the total amount of coenzyme Q (total amount of oxidized coenzyme Q and reduced coenzyme Q).
  • the content is preferably at least 75% by weight, more preferably at least 75% by weight.
  • the method for obtaining the reduced form of the enzyme Q is not particularly limited.
  • a method of enriching the reduced coenzyme Q category can be employed. in this case If necessary, a common reducing agent such as sodium borohydride, sodium sodium dithionite, or sodium iodosulfite) is added to the above-mentioned coenzyme Q, and the above-mentioned enzymatic capture enzyme is produced by a conventional method.
  • a common reducing agent such as sodium borohydride, sodium sodium dithionite, or sodium iodosulfite
  • the oxidized enzymatic enzyme Q contained in Q may be reduced to the reduced enzymatic enzyme Q before concentration by chromatography. Further, it can also be obtained by a method in which the above-mentioned reducing agent is allowed to act on existing high-purity coenzyme Q.
  • the reduced-type capture enzyme Q used in the present invention has an ability to use one having a side chain repeating unit (n in the formula) of 1 to 12. Among them, those having 10 side-chain repeating units, that is, reduced capture enzymes. Can be particularly preferably used.
  • the cyclodextrin is not particularly limited, but, for example, a-cyclodextrin, -cyclodextrin, y-cyclodextrin and the like can be used.
  • a-cyclodextrin, -cyclodextrin, y-cyclodextrin and the like can be used.
  • one selected from ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin is used. Still more preferably, it is ⁇ -cyclodextrin.
  • the ratio of cyclodextrin to be contained is 0.1 to 100 monoreca, preferably 0.2 to 20 monoreca S, per mol of the reduced capture enzyme Q, and more preferably 0.2 to 20 monoreca S.
  • the polar solvent refers to water or alcohols.
  • the polar solvent contained is not particularly limited, but examples of the polar solvent include water and alcohols such as ethanol. These may be used alone or as a mixture. Among them, a mixed solution of water and ethanol is preferably used, and water is more preferable.
  • the ratio of reduced coenzyme Q to the polar solvent is in the range of 0.001 to 500% by weight based on the solvent. .
  • the solubilized composition of reduced capture enzyme Q according to the present invention can contain an antioxidant.
  • an antioxidant any compound having an antioxidant activity may be used. Examples thereof include citrate, citrate derivatives, vitamin C (ascorbic acid), vitamin C derivatives, vitamin E, vitamin E derivatives, and glutathione. , Reduced daltathione, sodium thiosulfate, L-cysteine, L-calcin, lycopene, riboflavin, curcuminide, superoxide dismutase (SOD), PQQ (pyro-mouth quinoline quinone) Alternatively, a mixture of two or more types is preferable. Furthermore, citric acid, a citrate derivative, vitamin C (ascorbic acid), a vitamin C derivative, a vitamin E, a vitamin E derivative, T JP2004 / 016079
  • the contained antioxidant is preferably from 0.01 mol to 1000 mol, more preferably from 0.1 mol to 100 mol, per mol of reduced coenzyme Q.
  • solubilization method examples include a method in which reduced capture enzyme Q and cyclodextrin are contacted or mixed in a suitable polar solvent. By contacting or mixing, it can be obtained as an inclusion compound. When contacting or mixing, it is preferable to vigorously stir the raw materials from the viewpoint of shortening the time required to obtain the clathrate compound. This is to ensure sufficient contact between the reduced-type capture enzyme Q and cyclodextrin.
  • An example of the conditions of strong stirring here is a treatment at room temperature (about 20 ° C.) with a homomixer (Polytro PT2100) at 20000 rpm for 10 minutes.
  • the same polar solvent as the above-mentioned composition for example, water, ethanol And the like, and these may be used as a mixture.
  • a mixture of water and ethanol is preferred, and water is more preferred.
  • the reduced capture enzyme Q may be used as it is, or may be used as dissolved in a non-polar solvent or fat or oil.
  • non-polar solvent for example, hexane, ether, fat and oil
  • oils and fats oily oil, perilla oil, rapeseed oil, rice bran oil, soybean oil, fish oil and the like are preferable because they can be used for food. These may be used as a mixture.
  • the cyclodextrin may be used as dissolved in a polar solvent, or may be used as it is.
  • the order of mixing reduced coenzyme Q, cyclodextrin, and the polar solvent is not particularly limited, but the cyclodextrin is dissolved in the polar solvent, and then the reduced capture enzyme Q is added to the lysate, and contacted. It is more preferable to dissolve the cyclodextrin in a polar solvent whose mixing order is preferred, and at the same time, add and contact and mix the reduced-type capture enzyme Q. By these procedures, the reduced-type capture enzyme Q is included by the cyclodextrin, and an inclusion compound is generated. Thereby, a solubilized composition of reduced capture enzyme Q that is soluble in water or uniformly dispersed in water is obtained.
  • the order of mixing reduced coenzyme Q with cyclodextrin, polar solvent, and antioxidant is not particularly limited.
  • reduced coenzyme Q may be added, contacted and mixed, or cyclodextrin may be added to the polar solvent.
  • the reduced coenzyme Q may be eaten and mixed, and then an antioxidant may be added.
  • the antioxidant may be used as it is, or may be used as dissolved in the polar solvent.
  • composition comprising cyclodextrin, a polar solvent, and reduced enzymatic Q, characterized by mixing cyclodextrin, a polar solvent, and reduced enzymatic Q represented by the above (1).
  • a method for producing a composition in which reduced enzyme Q is solubilized in the composition will be described.
  • the conditions such as the ratio of reduced coenzyme Q to oxidized enzyme Q, the raw materials used, the order of charging the raw materials, and the ratio of reduced coenzyme Q to cyclodextrin are determined by the above-mentioned solubilization method. Is the same as
  • the composition according to the present invention can be obtained as a powdery composition by subjecting it to spray drying, freeze drying and the like. It is more preferable to obtain a powdery composition which is practically easy to handle and has a low power of industrial use. As a result, the composition is excellent in solubility or dispersibility in water and can be suitably obtained as a composition that can be stored at room temperature or refrigerated for a long period of time.
  • the composition to be prepared may further contain other pharmaceutically acceptable pharmaceutical ingredients.
  • the formulation material that can be contained include a colorant, an emulsifier, a tonicity agent, a buffer, a solubilizing agent, a preservative, a flavoring agent, a stabilizer, and an excipient.
  • other active ingredients such as a drug, a nutritional supplement and the like may be contained according to the intended use.
  • These preparation materials are appropriately adjusted by a conventional method.
  • the composition according to the present invention can be subjected to granulation such as extrusion granulation and fluidized bed granulation.
  • the present composition may contain various components considered to be useful for maintaining the health of animals such as humans, pets, livestock, etc., such as pharmaceutical components, functional food components, supplement components, and the like. These components can be appropriately added by a conventional method.
  • the dosage form of the composition obtained by the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended use.Since it is excellent in solubility or dispersibility in water, it should be used for oral administration. Is preferred.
  • composition containing reduced enzyme Q according to the present invention can be used as foods, functional foods, pharmaceuticals or quasi-drugs for humans or animals.
  • Functionality here Food means foods such as health foods, dietary supplements, supplements, and nutritional foods that are consumed for the purpose of maintaining health or supplementing nutrition in place of food. Specific forms include, but are not limited to, drinks, tuples, tablets, capsules, tablets, injections, infusions, eye drops, feeds, and the like.
  • the solubilized composition obtained by the solubilization method of the present invention can stably maintain reduced coenzyme Q against oxidation.
  • the term ⁇ can be stably maintained '' as used herein means that the solubilized composition is stored at room temperature (about 20 ° C) in a light-tight atmosphere for 4 weeks at room temperature (approximately 20 ° C). In this case, the evaluation was made based on the fact that the residual ratio of reduced capture enzyme Q was 80 ° / 0 or more of the concentration at the start of storage. ⁇
  • the present invention relates to a method for preventing oxidation of reduced coenzyme Q, comprising mixing cyclodextrin, a polar solvent, and reduced capture enzyme Q represented by the formula (1).
  • the method when reduced coenzyme Q is stored at room temperature (about 20 ° C) in an air atmosphere for 4 weeks under light shielding, the residual ratio of reduced coenzyme Q is 80% or more of the amount at the start of storage. Then, it was determined that reduced coenzyme Q was prevented from being oxidized.
  • the conditions such as the ratio of reduced enzyme Q to oxidized enzyme Q, the raw materials used, and the ratio of reduced coenzyme Q to cyclodextrin are the same as in the above composition.
  • FIG. 5 is a graph showing stability against autoxidation at 23 ° C.
  • the vertical axis represents the total coenzyme C ⁇ contained in the composition (test sample).
  • Reduced enzyme in. And the horizontal axis represents the number of storage days. Four weeks after the start of storage, the reduced enzyme was used.
  • the reduced coenzyme Q ratio is reduced to 41% in the bulk powder, the reduced composition Q ratio is 80% or more in each of the powdery compositions I to IV.
  • FIG. 4 is a graph showing the stability of acetonitrile against autoxidation at 40 ° C.
  • FIG. Reduced coenzyme in the total coenzyme Q 10 and the vertical axis contained in the composition (test sample). , And the horizontal axis represents the number of storage days. 4 weeks after the start of storage, reduced enzyme was used. Although the reduced coenzyme Q ratio was reduced to 11 ° / 0 for the bulk powder, the reduced coenzyme Q ratio was 65 ° / 0 or more for powdered compositions I to IV in all cases. .
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The effects of the present invention are clarified by the following examples. The present invention is not limited to these examples.
  • Spray drying was carried out using an Okawara Plant L-12 spray drying apparatus at an inlet temperature of 170 ° C, an outlet temperature of 80 ° C, and a spray rate of 100 mlZmin.
  • Example 13-: L6, Comparative Example 3 A coenzyme containing 98% of reduced capture enzyme Q1Q .
  • Bulk powder (Q-OH bulk powder) and Example :! The solubility test of each of the powdery compositions obtained in to 4 was performed as follows. That is, each reddish product (test sample) lg was weighed in 100 ml of water, stirred with a mixer at 5000 rpm for 30 seconds, and then allowed to stand. The state of the aqueous solution one hour after standing was observed, and the solubility in water was confirmed. Table 2 shows the results. Table 2
  • the reduced enzymatic enzyme Q which is highly useful as an antioxidant or a nutritional supplement, can be supplied as a composition that is soluble in water and has excellent storage stability.

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Abstract

　自動酸化しやすく親油性であることにより工業的利用に供されてこなかった還元型補酵素Ｑを、安定に維持でき、同時に、水へ可溶な組成物として提供する。　還元型補酵素Ｑをシクロデキストリンと共に接触または混合することにより包接化合物を得ることで、あるいは、抗酸化剤と還元型補酵素Ｑとシクロデキストリンを適当な条件で混合することで、冷蔵または室温においても長期保存が可能で、かつ、水へ可溶な還元型補酵素Ｑを含有する組成物を調整できる。

Description

明細書
還元型補酵素 Q含有組成物
技術分野
本発明は、一般的に多用される天然乳化剤または合成乳化剤やリボソーム等を用いる ことなく、水への可溶性または分散性に優れ、保存安定性に優れた還元型捕酵素 Q含 有組成物を、食品、機能性食品、医薬品または医薬部外品の素材として提供することに 関する。
背景技術
補酵素 Qは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、生体内の細 胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として知られている。捕酵素 Qは、ミト コンドリア内において酸化と還元を繰り返すことで、電子伝達系における伝達成分として の機能を担っている以外にも、還元型捕酵素 Qは抗酸化作用をもつことが知られている 。 ヒトでは、捕酵素 Qの側鎖が繰り返し構造を 10個持つ、補酵素 。が主成分であり、 生体内においては通常 40〜90° /。程度が還元型として存在している。補酵素 Qの生理 的作用としては、ミトコンドリア賦活作用によるエネルギー生産の活性化、心機能の活性 化、細胞膜の安定化効果、抗酸化作用による細胞の保護効果などが挙げられている。 補酵素 Qは種々の用途での使用が知られており、例えば、酸化型捕酵素 。はその心 '臓に対する効果力 鬱血性心不全薬として用いられている。医薬用途以外でも、ビタミ ン類同様、栄養剤や栄^補助剤として経口的にサプリメントやドリンク剤等の形態により 利用されている。
近年、血中の酸ィ匕ストレスの増加による疾患の増悪が種々報告されている。代表的な ものとして、動脈硬化、糖尿病合併症などが挙げられる。これらの疾患では、血液中に存 在する種々の酸化ストレスによる脂質変性などにより、疾患の発生あるいは増悪が起こつ ている。このような酸化ストレスによる影響を減少させるためには抗酸化剤の投与による 生体の抗酸化能の賦活が有効である。脂質過酸化の抑制により有効であると考えられる 脂溶性の抗酸化物質の代表的な化合物であるビタミン Eは抗酸化物質として疾患の予 防などに幅広く用いられている。一方、ビタミン Eの抗酸化活性を充分に発揮させるため には還元型捕酵素 Q10の共存が重要であることが報告され (Bowry等、 1993、 J. Amer ican Chemical Society、 115、 6029— 6044)、脂溶性抗酸ィ匕物質としてビタミン E と共に、補酵素 Qの重要性が明らかになりつつある。
還元型補酵素 Qはそれ自身でも強！/、抗酸化作用を有するため、可溶化して血中に充 分量の還元型捕酵素 Qを送り込むことにより、血中の抗酸化活性を効果的に増加させる ことが可能となる。
血中の抗酸化活性を増加させることは、虚血再還流時の血管障害、動脈硬化の再狭 窄防止、脳梗塞後の血管障害の防止、動脈効果の予防、糖尿病の合併症の予防など 活性酸素種によって増悪が示唆されている多くの疾患に対して幅広い有用性が考えら れる。
さらに、新たな捕給形態として点滴により体内へ送りこむことにより、経口による摂取が できない重症患者あるいは脳疾患患者への捕酵素 Qの供給が可能となる。このように補 酵素 Qを可溶化することは多くのメリットを生み出すことが予想される。
捕酵素 Qには酸化型と還元型が知られており、酸化型捕酵素 。(ュビデカレノンまた はュビキノンとも呼ばれる）の可溶化方法に関しては、従来から数多くの研究が行われて きた。酸化型補酵素 。の可溶化方法としては、リボソームによる被覆、界面活性剤ある いは油脂による懸濁など種々の方法等が報告されている（例えば、特開平 5— 186340 、特開平 7—69874 、特表 2000— 510841)。
酸化型補酵素 Ql。が抗酸化活性を示すためには還元酵素などによって還元型捕酵 素 Q10に変換される必要がある。経口的に摂取された酸化型補酵素 Q10は、生体内にお ける NADPH- CoQ還元酵素、リポアミド脱水素酵素、チォレドキシン還元酵素等により 、還元型捕酵素 Q10へと変換され抗酸化活性を発揮するものと推察されている。しかし、 加齢とともに、生体内の還元酵素等による、還元酸化型補酵素 。の還元型捕酵素 Qw への還元能力の低下も懸念されており、老齢者や酸化型捕酵素 。の還元能力低下者 に対しては、生体外からの還元型捕酵素 。の投与は意義がある。 '
還元型捕酵素 Ql。は、それ自体が抗酸化活性を有することから、還元型補酵素 Q10 の投与は前述のような疾患に対する有用性がおおいに期待できる物質である力 物性と しては空気に触れると自動酸化が進む極めて不安定な物質であり、加えて、水への溶 解性も極めて悪いために工業的な利用にはこれまで供し得なかった。
還元型補酵素 。は、リボソーム被覆体を利用した製剤として酸化還元酵素などの 研究のために作製したという研究報告はあるが（Kishi等、 1999、 BioFactors, 10、 13 1一 138)、用いられているリボソームは実験毎の用時調製例であり、安定的に還元型補 酵素 Qを維持できる可溶化方法については全く知られていなかった。
以前に我々は銳意研究の結果、還元型捕酵素 。を安定的に維持できる水可溶化 液の作製おょぴ保存方法を明らかにした（特開 2003— 026625、特開 2003— 11912 6)。この発明により、有用性の高い還元型補酵素 Q水可溶化液を実用に供することが 可能になった。本発明は、以前の発明をさらに発展させ、還元型捕酵素 。を水可溶化 物とすると同時に保存安定性を更に向上させることを目的としたものである。 発明の開示 本発明の課題は、水への溶解または分散性が劣り、かつ、極めて不安定な化合 物である還元型捕酵素 Qを含有する、水への可溶性または分散性が優れ、室温で 長期保存が可能となる組成物を、提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、還元型捕酵素 Qが物 性的に極めて不安定であり水に対してほとんど不溶性であるにもかかわらず、還元型補 酵素 Qとシクロデキストリンを含有せしめることによって、保存安定性が飛躍的に向上し、 同時に、水への分散性が優れた組成物として得られることを見出し、本発明を完成する に至った。
即ち、本発明は、シクロデキストリン、極性溶媒及ぴ一般式（1)；
OH
Figure imgf000004_0001
(式中、 n = l〜1 2の整数） で表される還元型捕酵素 Qを含む組成物であって、 還元型捕 酵素 Qが該耝成物中に可溶化されている （solubilized) 組成物に関する。
また、本発明は、シクロデキストリン、極性溶媒、および前記式（1)で表される還元型補 酵素 Qを混合することを特徴とする還元型捕酵素 Qの可溶化方法に関する。
. また、 本発明は、 シクロデキストリン、 極性溶媒、 および前記（1)で表される還 元型補酵素 Qを混合することを特徴とする、シクロデキス トリン、 極性溶媒、 および 還元型捕酵素 Qを含む組成物であって、還元型補酵素 Qが該耝成物中に可溶化され ている組成物の製造方法に関する。
また、 本発明は、 シクロデキストリン、極性溶媒、および前記式（1)で表される還元型 補酵素 Qを混合することを特徴とする、還元型補酵素 Qの安定化方法に関する。
また、 本発明は、 シクロデキストリン、極性溶媒、および前記式（1)で表される還元型 補酵素 Qを混合することを特徴とする、還元型捕酵素 Qの酸化を防止する方法に関す る。
まず、本発明におけるシクロデキストリン、極性溶媒及び還元型補酵素 Qを含有する組 成物であって、該還元型補酵素 Qが組成物中に可溶化されている組成物について説明. する。本明細書において可溶化とは、補酵素 Qが上記組成物中に溶解され、そして該 捕酵素 Qの全部または一部がシクロデキストリンに包接されていることをいう。上記組成 物は、組成物に溶解しなかったが分散されている補酵素 Qを含んでもよい。ここにいう分 散とは、以下に記载する試験によって、該組成物中の捕酵素 Qが浮上または沈殿しな いことをいう。ここにいう包接とは、捕酵素 Qを含む該組成物が水に溶解するよう組成物 を構成している分子が会合している状態をいう。
還元型捕酵素 Qが上記組成物中に可溶化されているか否かは、以下の試験によって 判定できる。該組成物 lgを水 500mlに懸濁し、 20°Cにて 24時間経過後、目視により確 認した場合、均一に分散されていることを確認できたときは可溶化されていると判断する 。還元型捕酵素 Qが、シクロデキストリンに包接されているか否かは、以下の試験によつ て判定できる。該組成物 lgを水 500mlに懸濁し、 20°Cにて 24時間経過後、目視により 確認した場合、均一に分散されており、かつ、透明の溶液状態を確認できたときを包接 されていると判断する
補酵素 Qは、下記式（1) ; 4 016079
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(式中、 nは:!〜 12の整数を表す）および下記式（2)
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
(式中、 nは 1〜12の整数を表す）で表され、式（1)は還元型補酵素 Qを表し、式（2)は 酸化型捕酵素 Qを表す。還元型捕酵素 Qは結晶性でも、非結晶性であってもよい。 本発明における上記組成物において、酸化型捕酵素 Qを含んでもよい。酸化型捕酵 素 Qと還元型補酵素 Qの両者を含有する場合、補酵素 Q全量（酸化型補酵素 Qと還元 型補酵素 Qの総量）に対して還元型補酵素 Qを 50重量％以上含有するのが好ましく、 7 5重量％以上含有するのがより好ましい。
上記還元型捕酵素 Qを得る方法としては特に限定されず、例えば、合成、発酵、天然 物からの抽出等の従来公知の方法により捕酵素 Qを得た後、クロマトグラフィーにより流 出液中の還元型補酵素 Q区分を濃縮する方法などを採用することが出来る。この場合 には、必要に応じて上記補酵素 Qに対し、水素化ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウ ムレ、イドロサルファイトナトリウム)等の一般的な還元剤を添加し、常法により上記捕酵素
Q中に含まれる酸化型捕酵素 Qを還元して還元型捕酵素 Qとした後にクロマトグラフィー による濃縮を行っても良い。また、既存の高純度補酵素 Qに上記還元剤を作用させる方 法によっても得ることが出来る。
本発明で用いる還元型捕酵素 Qは、前記式（1)および (2)で表されるように、側鎖の 繰り返し単位（式中 n)が 1〜12のものを使用することが出来る力 なかでも側鎖繰り返し 単位が 10のもの、すなわち還元型捕酵素 。が特に好適に使用できる。
シクロデキストリンとしては、特に限定されないが、例えば、 aーシクロデキストリン、 ーシクロデキストリン、 y—シクロデキストリン等を使用することができる。好ましくは 、 α—シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリンから選択される一種が用いられる。 更に、好ましくは、 γーシクロデキストリンである。
含.有するシクロデキストリンの比率については、還元型捕酵素 Q、モルに対して 0 . 1モノレ〜 100モノレカ好ましく、 0. 2〜20モノレカ Sより好ましレヽ。
ここにいう極性溶媒とは、水またはアルコール類をいう。含有する極性溶媒として は、特に制限されないが、極性溶媒としては、水、エタノール等のアルコール類、が あげられる。これらは、単独または混合して用いてもよい。 なかでも、水とエタノー ルの混合液が好ましく用いられ、水がより好ましい。
還元型補酵素 Qと極性溶媒の比率については特に制限はないが、通常、極性 溶媒中の還元型補酵素 Qの割合が、 溶媒に対して 0. 001〜500重量％の範囲 で使用される。
本発明における還元型捕酵素 Qの可溶化組成物は、抗酸化物質を含有すること ができる。抗酸化物質としては、抗酸化活性を示すものであれば如何なる化合物 でも良いが、例えば、クェン酸、クェン酸誘導体、ビタミン C (ァスコルビン酸）、ビタミ ン C誘導体、ビタミン E、ビタミン E誘導体、グルタチオン、還元型ダルタチオン、チォ 硫酸ナトリウム、 L一システィン、 L一カル-チン、リコペン、リボフラビン、クルクミノィ ド、スーパ一オキサイドデイスムターゼ（S OD)、 PQQ (ピロ口キノリンキノン）、から選 択される一種または二種以上の混合物が好ましく、更には、クェン酸、クェン酸誘 導体、ビタミン C (ァスコルビン酸）、ビタミン C誘導体、ビタミン E、ビタミン E誘導体か T JP2004/016079
7
ら選択される一種または二種以上の混合物がより好ましく用いられる。含有する抗 酸化物質は、還元型補酵素 Q、 1モルに対して 0. 01モル以上 1000モル以下が 好ましく 0. 1モル以上 100モル以下がより好ましい。
次に、本発明による、還元型補酵素 Qの可溶化方法について説明する。 可溶化方法 としては、例えば、還元型捕酵素 Qとシクロデキストリンを、適当な極性溶媒中で、接触 する、または混合する方法があげられる。接触または混合することで、包接化合物として 得ることができる。接触するまたは混合するときに、原料を強く攪拌することが、包接化合 物を得るために必要な時間を短縮する観点から好ましい。これは、還元型捕酵素 Qとシ クロデキストリンの十分な接触を確保するためである。ここにいう強く攪拌する条件の例は 、室温（約 20°C)下、ホモミキサー（ポリトロ PT2100)により 20000rpmで 10分処理である 極性溶媒としては前記組成物と同じ物、例えば、水、エタノール等のアルコール類、が あげられ、これらは混合して用いてもよい。水とエタノール類の混合物が好ましく、水がさ らに好ましい。還元型捕酵素 Qは、そのまま用いてもよいし、非極性溶媒あるいは油脂に 溶解させたものを用いることができる。
非極性溶媒としては例えば、へキサン、エーテル、油脂を用いることができる。油脂とし ては、食用に供することができることから、オリープオイル、シソ油、菜種油、米糠オイル、 大豆油および魚油等が好ましい。これらは混合して用いてもよレ、。また、シクロデキストリ ンは、極性溶媒に溶解させたものを用いてもよいし、そのまま用いても良い。
還元型補酵素 Qとシクロデキストリン、極性溶媒を混合する順序としては特に制限され ない'が、極性溶媒にシクロデキストリンを溶解させ、次いで還元型捕酵素 Qを該溶解液 に添加して、接触、混合させる順序が好ましぐ極性溶媒にシクロデキストリンを溶解させ ると同時に還元型捕酵素 Qを加えて接触、混合させる手順がより好ましい。これらの手順 により、還元型捕酵素 Qは、シクロデキストリンによって包接され、包接化合物が生成され る。これにより、水へ可溶な、または水へ均一に分散する還元型捕酵素 Qの可溶化組成 物が得られる。
還元型補酵素 Qとシクロデキストリン、極性溶媒、抗酸化物質を混合する順序に特に 制限はない。例えば、極性溶媒に抗酸化物質を溶解させ、シクロデキストリンを添加した 後、還元型補酵素 Qを添加、接触、混合させてもよいし、極性溶媒にシクロデキストリン を添加して、還元型補酵素 Qを接蝕、混合させた後に、抗酸化物質を添加しても良い。 抗酸化物質は、そのまま用いてもよいし、前記極性溶媒に溶解させたものを用いてもよ レ、。
上記可溶化方法により得られる還元型補酵素 Qの可溶化組成物は全て本発明に含ま れる。
次に、 シクロデキストリン、 極性溶媒、 および前記（1)で表される還元型捕酵素 Qを混合することを特徴とする、シクロデキス トリン、 極性溶媒、 および還元型捕酵 素 Qを含む組成物であって、還元型捕酵素 Qが該組成物中に可溶化されている組成物 の製造方法について説明する。該製造方法について、還元型補酵素 Qと酸化型捕酵 素 Qの比率、使用される原料類、原料投入順序、および還元型補酵素 Qとシクロデキス トリンの比率などの条件は、上記可溶化方法と同様である。
本発明にしたがう組成物は、スプレードライや凍結乾燥等に供して粉末性の組成物と して得ることができる。実用的に取り扱いが簡便であり産業上の利用のしゃすさ力 粉末 状組成物として得ることがより好ましい。これにより、水への可溶性または分散性が優れ、 室温または冷蔵で長期保存が可能な組成物として好適に得ることができる。
調製される組成物は、さらに、薬剤学的に許容されうる他の製剤素材を含有して もよい。含有しうる製剤素材としては、例えば、着色剤、乳化剤、緊張化剤、緩衝 剤、溶解補助剤、防腐剤、矯臭剤、安定化剤、賦形剤等が挙げられる。さらに用 途に即して他の有効成分、例えば薬剤、栄養補助剤などを含有しても良い。これら 製剤素材は、常法により適宜調整される。また本発明による組成物は押出造粒や 流動層造粒等の造粒に供することもできる。
さらに、本組成物は、医薬品成分、機能性食品成分、サプリメント成分等、ヒトあるいは ペット、家畜等、動物の健康維持のために有用であると考えられる各種成分を含有して もよい。これら成分は、常法により適宜添加することができる。
本発明で得られる組成物の投与形態は、特に制限されず使用用途により適宜選 択することができるが、水への可溶性または分散性が優れていることから、経口投 与用として使用することが好ましい。
本発明による還元型捕酵素 Qを含有する組成物は、ヒト用または動物用として、食品、 機能性食品、医薬品または医薬部外品等として使用することができる。ここで言う機能性 食品とは、健康食品、栄養補助食品、サプリメント、栄養食品等、健康の維持あるいは食 事に代わり栄養補給の目的で摂取する食品を意味している。具体的な形態としてはドリ ンク剤、チュアプル、タブレット、カプセル剤、錠剤、注射剤、輸液、点眼剤、飼料などが 挙げられる力 S、これらに限定されるものではない。
本発明の可溶化方法により得られた可溶化組成物は、還元型補酵素 Qを酸化に対し て安定に維持することができる。ここでいう「安定に維持できる」とは、組成物の用途や目 的、保存状態によっても異なる力 該可溶化組成物を、室温 (約 20°C)において空気雰 囲気下 4週間遮光保存した場合、還元型捕酵素 Qの残存率が保存開始時の濃度の 80 °/0以上であることで評価した。 ·
次に、本発明は、シクロデキストリン、極性溶媒、および前記式（1)で表される還元型捕. 酵素 Qを混合することを特徴とする、還元型補酵素 Qの酸化を防止する方法について説 明する。該方法にしたがって、還元型補酵素 Qを、室温 (約 20°C)において空気雰囲気 下 4週間遮光保存した場合、還元型捕酵素 Qの残存率が保存開始時の量の 80%以上 であるならば、還元型補酵素 Qは酸化が防止されていると判断した。該方法について、 還元型捕酵素 Qと酸化型捕酵素 Qの比率、使用される原料類、および還元型補酵素 Q とシクロデキストリンの比率などの条件は、上記組成物と同様である。
図面の簡単な説明
図 1 各粉末状組成物中の還元型補酵素 。の、 23°Cにおける自動酸化に対する安 定性を示したグラフである。縦軸は組成物（試験サンプル）に含まれる全補酵素 C^。中の 還元型捕酵素 。の残存率を表し、横軸は保存日数を表す。保存開始 4週間後におい て、還元型捕酵素 。原末では 41%まで還元型補酵素 Q比が低下しているのにもかか わらず、粉末状組成物 I〜： IVではいずれも 80%以上の還元型捕酵素 Q比である。
図 2 各粉末状組成物中の還元型捕酵素 。の、 40°Cにおける自動酸化に対する 安定性を示したグラフである。縦軸は組成物（試験サンプル）に含まれる全補酵素 Q10中 の還元型補酵素 。の残存率を表し、横軸は保存日数を表す。保存開始 4週間後にお いて、還元型捕酵素 。原末では 11°/0まで還元型補酵素 Q比が低下しているのにもか かわらず、粉末状組成物 I〜IVではいずれも 65°/0以上の還元型補酵素 Q比である。 発明を実施するための最良の形態 本発明の効果については、以下に示す実施例より明らかにされる力 本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
尚、実施例中の還元型捕酵素 Q、酸化型捕酵素 Qの濃度は下記 HPLC分析に より求めた。
(HPLC分析条件）
カラム： SYMMETRY C18 (Waters製） 250mm (長さ） 4. 6nmi (内径）、 移動相； C2H5OH： CH3OH = 4 : 3 (v : v)、検出波長； 210nm、流速； lml/min 、還元型捕酵素 。の保持時間；9. lmin、酸化型捕酵素 。の保持時間： 13. 3 miii。
またスプレードライについては大川原製作所製 L一 12型スプレードライ装置を入り口温 度 170°C、出口温度 80°C、噴霧速度 lOOmlZminにより行った。
(実施例 1)
1336mlの水に 205gの y -シクロデキストリンを溶解し、直後に 18gの還元型捕酵素 Q1Q (2%の酸化型補酵素 。を含有する）を加え、ホモジナイザーにより lOOOOrpmで 2 0分間攪拌することで還元型捕酵素 。のシクロデキストリン混合物を調製し、スプレード ライに供して粉末状組成物 Iを得た。本粉末状組成物の構成素材のモル比率としては、 還元型補酵素 Q1Q： γ -シクロデキストリン = 1 : 8である。
(実施例 2)
675mlの水に 12. 2gのァスコルビン酸を十二分に攪拌して溶解させ、その後、 85.
3gの γ -シクロデキストリンを溶解し、直後に 15gの還元型捕酵素 Q1Q (2%の酸化型捕 酵素 Q10を含有する）を加えて、ホモジナイザーにより lOOOOrpmで 20分間攪拌すること で還元型補酵素 。のシクロデキストリン混合物を調製し、スプレードライに供して粉末 状組成物 IIを得た。 本粉末状組成物の構成素材のモル比率としては、還元型捕酵素 Q10 : γ -シクロデキストリン：ァスコルビン酸 = 1 : 4 : 4である。
(実施例 3)
1188mlの水に 12. 2gのァスコルビン酸を十二分に攪拌して溶解させ、その後 171g の γ -シクロデキストリンを溶解し、直後に 15gの還元型捕酵素 Q1() (2%の酸化型捕酵 素 。を含有する）をカ卩えて、ホモジナイザーにより lOOOOrpmで 20分間攪拌することで 還元型補酵素 。のシクロデキストリン混合物を調製し、スプレードライに供して粉末状 組成物 IIIを得た。本粉末状組成物の構成素材のモル比率としては、還元型補酵素 Q10 ： y -シクロデキストリン：ァスコルビン酸 = 1 : 8 : 4である。
(実施例 4)
1182mlの水に 16. 3gのァスコルビン酸を十二分に攪拌して溶解させ、その後 171g の y -シクロデキストリンを溶解し、直後に 10gの還元型捕酵素 Q10 (2%の酸化型捕酵 素 。を含有する）を加えて、ホモジナイザーにより lOOOOrpmで 20分間攪拌することで 還元型捕酵素 。のシクロデキストリン混合物を調製し、スプレードライに供して粉末状 組成物 IVを得た。本粉末状組成物の構成素材のモル比率としては、還元型捕酵素 Q10 ： -シクロデキストリン：ァスコルビン酸 = 1 : 12 : 8である。
(実施例 5〜： 12、比較例 1、 2)
2%の酸化型捕酵素 。を含有する還元型補酵素 。原末（Q-OH原末）と、実施例 1〜4で得られた粉末状組成物 I〜： [Vの安定性試験を以下のように実施した。即ち、それ ぞれの組成物（試験サンプル）をマイクロチューブに入れ、 23°Cまたは 40°Cで、遮光条 件下、空気存在下にて保存した。使用した試験サンプル、試験温度を表 1に示す。
試験サンプル 試験温度 実施例 5 粉末状組成物 I - 2 3。C 実施例 6 粉末状組成物 I I 2 3 °C 実施例 7 粉末状組成物 I I I 2 3 °C 実施例 8 粉末状組成物 I V 2 3。C 比較例 1 還元型補酵素 Q 1 ()原末 （Q— OH原末） 2 3 実施例 9 粉末状組成物 I 4 0 °C 実施例 1 0 粉末状組成物 I I 4 0 °C 実施例 1 1 粉末状組成物 I I I 4 0 °C 実施例 1 2 粉末状組成物 I V 4 0。C 比較例 2 還元型補酵素 。原末 （Q— O H原末） 4 0 °C 1 , 2, 4適間保存後に各々のサンプルについて 25mgサンプリングしてエタノー/レに溶 解後、 HPLCを用いて酸化型捕酵素 。および還元型捕酵素 。の濃度を測定するこ とにより、組成物 (試験サンプル）に含まれる全捕酵素 。中の還元型捕酵素 。の比率 を定量した。結果を、図 1およぴ図 2に示した。
(実施例 13〜： L6、比較例 3) 還元型捕酵素 Q1Qを 98%含有する補酵素 。原末（Q-OH原末）と、実施例:！〜 4で 得られた各粉末状組成物の溶解性試験を以下のように実施した。即ち、各々の紅成物（ 試験サンプル） lgを 100mlの水にカロえ、ミキサーにより 5000rpmで 30秒間攪¾≥して、 その後静置した。静置 1時間後における水溶液の状態を観察し、水への可溶性を確認し た。結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000013_0001
還元型補酵素 。を 98%含有する捕酵素 Q10原末（Q— OH原末）は橙色の油滴状と して水の上に浮遊して不溶である力 実施例 1〜4で得られた粉末状組成物 I〜IVは、 すべて白色の乳化様状態として水へ均一に分散していることを認めた。 産業上の利用可能性
本発明により、抗酸化物質あるいは栄養補助成分として有用性の高い還元型捕酵 素 Qが、水に可溶で、同時に、保存安定性に優れた組成物として供給できるようになつ た。

Claims

請求の範囲 1 . シクロデキストリン、 極性溶媒及び次式 （ 1 )
( 1 )
(式中、 n= l〜： 12の整数）で表される還元型捕酵素 Qを含有組成物であって、該捕酵 素 Qが該組成物中に可溶化されてレ、る (solubilized)組成物。
.
2 .還元型捕酵素 Qが酸化型捕酵素 Qと還元型補酵素 Qの総量に対して、 5 0重 量。 /。以上含有される請求 1記載の組成物。 ，
3.経口投与用である請求項 1記載の組成物。
4.還元型補酵素 Qが還元型捕酵素 。である請求項 1記載の組成物。
5.シクロデキストリンが ーシクロデキストリンおょぴ y—シクロデキストリンから選択され る少なくとも一種である請求項 1記載の組成物。
6.極性溶媒が水または水とアルコールの混合物である請求項 1記載の組成物。
7.還元型捕酵素 Q、 1モルに対してシクロデキストリンを 0 · 1モル〜 1 0 0モ ルの比率で含有する請求直 1記載の組成物。
8.抗酸化物質を、更に含有する請求項 1記載の組成物。
9.抗酸化物質が、クェン酸、クェン酸誘導体、ビタミン C、ビタミン C誘導体、ビタミン E、 ビタミン E誘導体、グルタチオン、還元型ダルタチオン、チォ硫酸ナトリウム、 L—システィ ン、 L一カル-チン、リコペン、リボフラビン、タルクミノイド、およぴスーパーオキサイドディ スムターゼ（SOD)から選択される少なくとも一種である請求項 1記載の可溶化組成物。
10.請求項 1記載の組成物であって、医薬品成分、機能性食品成分、サプリメント成分 '及び食品成分から選択される少なくとも一種以上を含有する可溶化,袓成物。
11.請求項 1記載の組成物を含有する、ヒトまたは動物に投与用の食品、機能性食品 、医薬品または医薬部外品。
12.請求項 1記載の組成物をスプレードライすることにより得られうる粉末状可溶化組 成物。
13.極性溶媒、シクロデキストリン、および還元型補酵素 Qを混合することによって得ら れうる、シクロデキス トリン、 極性溶媒、 および次式 （1 ) ；
Figure imgf000015_0001
(式中、 n= l〜12の整数)で表される還元型補酵素 Qを含む組成物。ここで、該還元型 補酵素 Qは、該組成物中に可溶化されている。
14. シクロデキス トリン、 極性溶媒、 および次式 （ 1 ) ；
n H
Figure imgf000015_0002
( 1 )
(式中、 n= l〜12の整数)で表される還元型補酵素 Qを、混合することを特徴とする、還 元型捕酵素 Qの可溶化方法。
15.還元型補酵素 Qが、還元型補酵素 Qが酸 f匕型補酵素 Qと還元型補酵素 Qの総量 に対して、 50重量％以上含有される請求項 14記載の方法。
16.還元型捕酵素 Qが還元型捕酵素 。である請求項 1 4記載の方法。
17.シクロヂキストリンが α—シクロデキストリンおよび γ—シクロデキストリンから選択さ れた少なくとも一種である請求項 14記載の方法。
18.極性溶媒中にシクロデキストリンを、溶解させ、次いで還元型捕酵素 Qを該溶解液 と混合することを特徴とする請求項 14記載の方法。
19.極性溶媒が水または水とアルコールの混合物である請求項 14記載の方法。
20.還元型補酵素 Q、 1モルに対してシクロデキストリンを 0. 1〜： L00モルの比率で含有 する請求項 14記載の方法。
21.抗酸化物質が、クェン酸、クェン酸誘導体、ビタミン C、ビタミン C誘導体、ビタミン E 、ビタミン E誘導体、ダルタチオン、還元型ダルタチオン、チォ硫酸ナトリウム、 L一システ イン、 L—カルニチン、リコペン、リボフラビン、ク 7レクミノイド、およびスーパーオキサイドデ イスムターゼ（SOD)から選択される少なくとも一種である請求項 14記載の方法。
22. シクロデキストリン、 極性溶媒、 および還元型補酵素 Qを含む組成物の製造 方法であって、シクロデキストリン、 極性溶媒、 および次式（1)：
Figure imgf000016_0001
で表される還元型捕酵素 Qを混合することを特徴とする製造方法 ,
23. シクロデキストリン、 極性溶媒、 および次式 （1 ) ；
Figure imgf000017_0001
(式中、 n=l〜12の整数)で表される還元型補酵素 Qを.、混合することを特徴とする、還 元型捕酵素 Qの酸化を防止する方法。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007119578A1 (ja) * 2006-03-29 2007-10-25 Kaneka Corporation 神経系細胞機能改善剤
WO2007148798A1 (ja) * 2006-06-22 2007-12-27 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ１０含有組成物およびその製造方法
JP2008072915A (ja) * 2006-09-19 2008-04-03 Dhc Co フィルム状食品
WO2008111440A1 (ja) * 2007-03-09 2008-09-18 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ10の安定的な保存方法
WO2008129980A1 (ja) * 2007-04-16 2008-10-30 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ１０含有粒子状組成物及びその製造方法
JP2008291150A (ja) * 2007-05-25 2008-12-04 Cyclochem:Kk アスタキサンチンーシクロデキストリン包接化合物
JP2009269827A (ja) * 2008-04-30 2009-11-19 Fancl Corp 還元型ＣｏＱ１０／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン
CN101053556B (zh) * 2006-04-14 2010-12-08 沈阳市万嘉生物技术研究所 一种水溶性辅酶Q10羟丙基-β-环糊精包合物及制备方法
CN101420943B (zh) * 2006-04-11 2012-09-26 三荣源有限公司 含有辅酶q10的咀嚼组合物
JP5103374B2 (ja) * 2006-03-13 2012-12-19 株式会社カネカ 心機能不良改善剤または心機能維持剤
JP2016520037A (ja) * 2013-04-25 2016-07-11 ジャージャン メディスン カンパニー リミテッド シンチョン ファーマシューティカル ファクトリー 還元型コエンザイムｑ１０粉末、その組成物及び製造方法
WO2019167663A1 (ja) 2018-02-28 2019-09-06 ペトロユーロアジア株式会社 還元型補酵素ｑ１０含有組成物およびその製造方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101535395B1 (ko) 2004-01-22 2015-07-08 유니버시티 오브 마이애미 국소용 코-엔자임 큐10 제형 및 그의 사용 방법
ITMI20061874A1 (it) * 2006-09-29 2006-12-29 Rosario Ammirante Composizione per il trattamento degli stati patologici neurodegenerativi del sistema nervoso centrale ed in particolare nel morbo di parkinson
SI22465B (sl) * 2007-03-15 2010-10-29 Valens Int. D.O.O. Nova kombinacija vodotopnih oblik koencima q10 in l-karnitina, postopek priprave in uporaba
CA2823407C (en) 2007-03-22 2016-10-18 Berg Pharma Llc Topical formulations having enhanced bioavailability
US20100092560A1 (en) * 2007-04-16 2010-04-15 Kaneka Corporation Reduced coenzyme q10-containing particulate composition and method for producing the same
CA2721071C (en) 2008-04-11 2017-10-17 Cytotech Labs, Llc Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells
CN101485626B (zh) * 2009-02-11 2011-01-19 神舟天辰科技实业有限公司 一种含有辅酶q10纳米颗粒的水溶液及其制备方法
EA201101519A1 (ru) 2009-05-11 2012-10-30 БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи Способы диагностики метаболических нарушений, использующие эпиметаболические переключатели, многоаспектные внутриклеточные молекулы или факторы влияния
SG10202010355PA (en) 2010-03-12 2020-11-27 Berg Llc Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
CN102441161A (zh) * 2010-10-15 2012-05-09 胥永贵 一种复合脂溶性抗氧化剂
JP6092844B2 (ja) 2011-04-04 2017-03-08 バーグ エルエルシー 中枢神経系腫瘍の治療方法
US10328152B2 (en) 2011-06-16 2019-06-25 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
WO2012174555A2 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Nayan Patel Composition and method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
EP2720680B1 (en) 2011-06-17 2020-02-12 Berg LLC Inhalable pharmaceutical compositions
BR112015025424A2 (pt) 2013-04-08 2017-07-18 Berg Llc tratamento de câncer usando terapias de combinação de coenzima q10
JP6595478B2 (ja) 2013-09-04 2019-10-23 バーグ エルエルシー コエンザイムｑ１０の連続注入によるがんの治療方法
CN103919751B (zh) * 2014-04-23 2017-01-11 甘肃靖远鸿泰番茄制品有限公司 番茄红素-sod肠溶胶囊及其制备方法
CA3080016A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic viscoelastic compositions
CN108719988B (zh) * 2018-05-31 2022-02-15 北京素维生物科技有限公司 一种辅酶q10包合物及其制备工艺

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5721319A (en) * 1980-07-15 1982-02-04 Zeria Shinyaku Kogyo Kk Agent for improving desorder of circulatory orgen
JPS6383021A (ja) * 1986-09-26 1988-04-13 Kao Corp 内服液剤組成物
JPH05178765A (ja) * 1991-06-21 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物
JP2002104922A (ja) * 2000-07-21 2002-04-10 Beiersdorf Ag シクロデキストリン並びに少なくとも一つのキノン及び／又は少なくとも一つのヒドロキノンの有効成分の組合せ物或は付加物、並びに化粧用製剤中でのそのような有効成分の組合せ物の使用
JP2003119126A (ja) * 2001-10-10 2003-04-23 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 還元型補酵素ｑ水溶液の安定化組成
JP2003520827A (ja) * 2000-01-27 2003-07-08 ワツカー−ケミー ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 補酵素Ｑ１０／γ−シクロデキストリン複合体の製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56109590A (en) * 1980-02-05 1981-08-31 Zeria Shinyaku Kogyo Kk Production of clathrate compound of coenzyme q10
JPS6089442A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 M S C:Kk ユビデカレノン包接化合物
ATE196426T1 (de) * 1991-06-21 2000-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklodextrin-zusammensetzung enthaltend fumagillol-derivate
DE19842766A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Beiersdorf Ag Emulgatorfreie feindisperse Systeme vom Typ Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl
JP4421801B2 (ja) * 2000-05-09 2010-02-24 株式会社カネカ 補酵素ｑを有効成分とする皮膚用組成物
AU2002309038B2 (en) * 2001-05-10 2007-05-17 Kaneka Corporation Compositions for transmucosal administration containing coenzyme Q as the active ingredient
US7030102B1 (en) * 2003-05-06 2006-04-18 Bioactives, Llc Highly bioavailable coenzyme Q-10 cyclodextrin complex

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5721319A (en) * 1980-07-15 1982-02-04 Zeria Shinyaku Kogyo Kk Agent for improving desorder of circulatory orgen
JPS6383021A (ja) * 1986-09-26 1988-04-13 Kao Corp 内服液剤組成物
JPH05178765A (ja) * 1991-06-21 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物
JP2003520827A (ja) * 2000-01-27 2003-07-08 ワツカー−ケミー ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 補酵素Ｑ１０／γ−シクロデキストリン複合体の製造方法
JP2002104922A (ja) * 2000-07-21 2002-04-10 Beiersdorf Ag シクロデキストリン並びに少なくとも一つのキノン及び／又は少なくとも一つのヒドロキノンの有効成分の組合せ物或は付加物、並びに化粧用製剤中でのそのような有効成分の組合せ物の使用
JP2003119126A (ja) * 2001-10-10 2003-04-23 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 還元型補酵素ｑ水溶液の安定化組成

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KISHI ET AL., BIOFACTORS, vol. 10, 1999, pages 131 - 138
See also references of EP1681053A4

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5103374B2 (ja) * 2006-03-13 2012-12-19 株式会社カネカ 心機能不良改善剤または心機能維持剤
WO2007119578A1 (ja) * 2006-03-29 2007-10-25 Kaneka Corporation 神経系細胞機能改善剤
JPWO2007119578A1 (ja) * 2006-03-29 2009-08-27 株式会社カネカ 神経系細胞機能改善剤
CN101420943B (zh) * 2006-04-11 2012-09-26 三荣源有限公司 含有辅酶q10的咀嚼组合物
CN101053556B (zh) * 2006-04-14 2010-12-08 沈阳市万嘉生物技术研究所 一种水溶性辅酶Q10羟丙基-β-环糊精包合物及制备方法
WO2007148798A1 (ja) * 2006-06-22 2007-12-27 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ１０含有組成物およびその製造方法
US9981899B2 (en) 2006-06-22 2018-05-29 Kaneka Corporation Composition containing reduced coenzyme Q10 and production method thereof
US9295656B2 (en) 2006-06-22 2016-03-29 Kaneka Corporation Composition containing reduced coenzyme Q10 and production method thereof
JP2008072915A (ja) * 2006-09-19 2008-04-03 Dhc Co フィルム状食品
WO2008111440A1 (ja) * 2007-03-09 2008-09-18 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ10の安定的な保存方法
JPWO2008111440A1 (ja) * 2007-03-09 2010-06-24 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑ１０の安定的な保存方法
WO2008129980A1 (ja) * 2007-04-16 2008-10-30 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ１０含有粒子状組成物及びその製造方法
JP5244790B2 (ja) * 2007-04-16 2013-07-24 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑ１０含有粒子状組成物及びその製造方法
JP2008291150A (ja) * 2007-05-25 2008-12-04 Cyclochem:Kk アスタキサンチンーシクロデキストリン包接化合物
JP2009269827A (ja) * 2008-04-30 2009-11-19 Fancl Corp 還元型ＣｏＱ１０／シクロデキストリン包接型擬ロタキサン
JP2016520037A (ja) * 2013-04-25 2016-07-11 ジャージャン メディスン カンパニー リミテッド シンチョン ファーマシューティカル ファクトリー 還元型コエンザイムｑ１０粉末、その組成物及び製造方法
WO2019167663A1 (ja) 2018-02-28 2019-09-06 ペトロユーロアジア株式会社 還元型補酵素ｑ１０含有組成物およびその製造方法
US11911350B2 (en) 2018-02-28 2024-02-27 Petroeuroasia Co., Ltd. Reduced coenzyme Q10-containing composition and method for producing same

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