CN101053556B

CN101053556B - 一种水溶性辅酶Q10羟丙基-β-环糊精包合物及制备方法

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Publication number: CN101053556B
Application number: CN2006100463070A
Authority: CN
Inventors: 董英杰; 艾莉; 邹小峰
Original assignee: Xi'an Haotian Bioengineering Tech Co Ltd; WANJIA BIOTECHNOLOGY INST SHENGYANG CITY
Current assignee: LIAONING WANJIA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Xi'an Haotian Bioengineering Tech Co Ltd
Priority date: 2006-04-14
Filing date: 2006-04-14
Publication date: 2010-12-08
Anticipated expiration: 2026-04-14
Also published as: CN101053556A

Abstract

本发明涉及一种水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物及制备方法，该物质对心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用，属药品、保健品技术领域。它是由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：羟丙基-β-环糊精＝1：0.5-100。在水介质中通过高速匀浆机或剪切机搅拌，再经高压均质机，最后喷雾干燥或冷冻干燥，制备成辅酶Q₁₀包合物。该包合物可以制备成口服剂型和注射剂型，具有较高的溶解度和溶出度，引湿性较小，稳定性好，相对生物利用度较高。

Description

一种水溶性辅酶Q10羟丙基-β-环糊精包合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种水溶性辅酶Q₁₀组合物及制备方法，该物质对心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用，属药品、保健品技术领域。

背景技术

辅酶Q₁₀又名泛醌，也称为葵烯醌、泛醌醇、维生素Q、维生素辅酶Q，英文名称为Coenzyme Q₁₀，Ubiquinone，分子式为C₅₉H₉₀O₄，化学式为2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-癸甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十癸烯基)-5，6—二甲氧基-3-甲基-p-苯醌，该物质是人体自体物质，也广泛存在于动物心脏等器官，可从动物心脏中提取得到，也可以通过化学合成，生物合成得到。辅酶Q₁₀是人体中不可缺少的重要生理物质，其化学结构特点决定了它在人体中具有许多重要生理功能，它是生命活动中重要的传递物质，是线粒体呼吸链限速反应的关键性物质，在细胞能量生成，增强生物活力方面发挥重要作用。人体中含Q₁₀总量为500—1500mg，20岁左右达到高峰，然后迅速减少，70岁以后比20岁年轻人减少57％。研究发现，在很多患病病人中，辅酶Q₁₀生理水平下降明显，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中辅酶Q₁₀含量明显降低，从外源补充辅酶Q₁₀后，明显改善病人症状。研究发现，很多免疫力低下的病人，其辅酶Q₁₀生理水平较低，补充辅酶Q₁₀后，症状得到改善。因此，人体从外源补充辅酶Q₁₀，治疗各种辅酶Q₁₀生理水平低下成为一种公认的临床治疗方法。

辅酶Q₁₀是脂溶性物质，难溶于水，辅酶Q₁₀对光、热、水不稳定，口服给药生物利用度较低，注射给药需加大量助溶剂，为临床使用带来潜在的隐患。针对这种情况，近年已经开发出多种提高口服给药生物利用度及注射给药技术的方法，如包合技术、自乳化技术、脂质体等。包合技术是解决辅酶Q₁₀溶解度的一个较好方法，目前已有专利报道使用γ环糊精和β环糊精进行包合，使辅酶Q₁₀溶解度得到较大的提高。但是由于γ环糊精价格较高，限制了应用。β环糊精虽然价格便宜，但是其β环糊精包合物溶液较易沉淀，限制了在饮料等液体制剂中的应用。使用γ环糊精和β环糊精进行包合，均不能用于注射给药。目前已公开发表的文献，专利数量较多，其中近年有关辅酶Q₁₀用途专利很多，经检索与本专利关联的有如下专利和文献：①在文献Journal Acta PoloniaePharmaceutica(1995)，vol.52，No.5，pp.379-386和1996，vol.53，No.3，pp.193-196.中描述了采用搅拌方法制备了辅酶Q₁₀的γ环糊精包合物。②美国专利6861447，该专利公开了制备γ环糊精包合物的方法。③世界专利WO2005/111224公开了一种新的辅酶Q₁₀的β—环糊精包合物制备方法，采用搅拌法制备，生产时间需要20小时左右的时间才能完成④中国专利CN200510048010.3公开了一种水溶性辅酶Q₁₀组合物的制备技术，是有关于γ环糊精与甘露醇固体分散体的技术。以上专利文献均未涉及本发明技术。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供了一种水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物及制备方法。本发明采用包合技术的方法，使用羟丙基—β—环糊精对辅酶Q₁₀成分进行分子包合，形成了辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精超分子化合物，也称为包合物。羟丙基—β—环糊精是目前能够用于注射剂品种的注射辅料之一，该物质是β—环糊精的衍生物，分子量约1400—1600，极易溶于水，没有溶血及肾毒性，可以同辅酶Q₁₀形成超分子包合物。本发明包合物稳定性好，溶解度高，溶出速度快，包合物水溶液与γ环糊精和β环糊精包合物水溶液相比较，不易沉淀。并有较高的生物利用度，可以用于注射。

本发明水溶性辅酶Q₁₀羟丙基—β—环糊精包合物，它由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：0.5-100。

本发明辅酶Q₁₀羟丙基—β—环糊精的包合物，由下述原料按优选重量比组成，辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：2—30。

本发明的制备方法，包括下述工艺步骤：

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精，溶于相当于环糊精10—30倍重量的水中，加热至50—80℃，放入高速匀浆机或剪切机中，加入符合上述重量比的辅酶Q₁₀，以5000—10000转进行高速搅拌3—20分钟，放料进高压均质机，以40—100Mpa循环1—10次，放料，以2—50μm微孔滤膜过滤，然后进行喷雾干燥或冷冻干燥或真空干燥，即得。

按照上述的方法，辅酶Q₁₀可以采用20—100倍的乙醇溶解，再加入到环糊精溶液中。

本发明的制备方法也可以采用研磨法，工艺如下：按上述重量比取羟丙基—β—环糊精和辅酶Q₁₀，加入相当于羟丙基—β—环糊精重量50％—150％的纯净水，搅拌成糊状，放料进胶体磨，加热至50—80℃，循环研磨5—20次，然后进行喷雾干燥或冷冻干燥或真空干燥。

本发明的制备方法也可以采用搅拌法，工艺如下：按上述重量比取羟丙基—β—环糊精和辅酶Q₁₀，溶于相当于环糊精10—30倍重量的水中，加热至50—80℃，以100—2000转进行低速搅拌，搅拌时间为1—24小时，以2—50μm微孔滤膜过滤，滤液喷雾干燥。

该包合物可以采用常规工艺制备成冻干粉针。

该包合物可以采用常规工艺制备成口服的片剂或胶囊。

该包合物可以采用常规工艺制备成各种饮料及口服液

本发明得到的辅酶Q₁₀羟丙基—β—环糊精的包合物具有如下特征：它是一种含有辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精的超分子包合物，颜色为淡黄色，具有较高水溶性和稳定性，与辅酶Q₁₀原料相比，具有较高的生物利用度，并可以注射。

按本发明得到的辅酶Q₁₀羟丙基—β—环糊精的包合物不是简单的物理混合物，它是一种超分子包合物。这主要通过如下方法来证明，将本发明的包合物，辅酶Q₁₀和羟丙基—β—环糊精以及他们的物理混合物，做热分析(DSC)，结果表明，本发明的包合物物相DSC图谱不同于其他几种物料物相图谱，证明本发明辅酶Q₁₀包合物形成了一种新的物相。形成的包合物主要是通过羟丙基—β—环糊精分子的较大空腔，将辅酶Q₁₀分子部分基团装入，或对辅酶Q₁₀分子之间的引力作用，形成辅酶Q₁₀与羟丙基—β—环糊精的超分子包合物。这种包合物由于水溶性基团较多，而呈现较大的水溶性。

本发明的羟丙基—β—环糊精的包合物含量测定方法采用高效液相色谱法，方法是取辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精的包合物适量，用甲醇定容至规定浓度后，过滤，取续滤液作为供试品溶液，进样，色谱条件：C18柱，流动相为甲醇：无水乙醇＝50：50(重量比)，检测波长275nm，外标法定量，即得。

溶解度测定：分别取本发明包合物、辅酶Q₁₀的γ环糊精包合物(5％)、β-环糊精包合物(5％)、原料适量，加入到10ml的纯水中，使成过饱和溶液，超声振荡10分钟，过滤，取滤液做为供试液，采用高效液相法测定，结果表明，本发明辅酶Q₁₀包合物(5％)以C₅₉H₉₀O₄计，溶解度为220μg/ml，按以往专利制备的辅酶Q₁₀的γ环糊精包合物(5％)溶解度为202μg/ml，辅酶Q₁₀的β-环糊精包合物(5％)溶解度为190μg/ml，原料未测出。三种包合物经室温放置24小时后，γ环糊精与β-环糊精包合物均有较大量沉淀产生，而本发明辅酶Q₁₀包合物没有沉淀。

溶出度测定：分别称取本发明包合物、辅酶Q₁₀适量(含以C₅₉H₉₀O₄计为10mg)，用溶出仪测定不同时间药物溶出。介质为500ml蒸馏水，温度(37℃±0.5)，定时取样10ml，采用高效液相法测定，结果见表5。

表5辅酶Q₁₀的相对溶出度

表5表明，本发明组合物溶出更快，更多。

生物利用度试验：

10名健康男性，体重60—80公斤，年龄20—30岁，无肝肾功能及心功能异常，两周内未服用其他药物，无过敏史，受试者均填写知情志愿书。血浆中辅酶Q₁₀测定方法采用高效液相法，色谱条件为C₁₈柱，流动相：无水乙醇—水—冰乙酸(90：2：0.7)，检测波长275nm。血浆样品处理，于暗室中，取肝素化的血浆适量，加辅酶Q₉为内标溶液(15μg/ml)，经后处理得供试溶液。

试验采用交叉实验设计，分别服用本发明辅酶Q₁₀包合物胶囊及辅酶Q₁₀胶囊，连续服用5天，采血测定及数据统计，最后得出辅酶Q₁₀包合物相对生物利用度是辅酶Q₁₀胶囊的510％。

本发明的优点效果如下：

本发明的包合物通过—系列的试验表明，该包合物具有良好的水溶性，溶出速度快，稳定性好，生物利用度高。

具体实施方式

实施例1

本发明水溶性辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物，由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：1；

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精10g，溶于200g水中，加热至60℃，放入高速匀浆机或剪切机中，将符合上述重量比的辅酶Q₁₀10g用20g乙醇加热溶解，然后加入到环糊精溶液中，以5000—10000转进行高速搅拌剪切20分钟，放料进高压均质机，以40Mpa循环10次，放料，以10μm微孔滤膜过滤，然后进行喷雾干燥，即得。

实施例2

本发明水溶性辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物由下述原料按重量比组成：辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：100；

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精100g，溶于1000g水中，加热至50℃，放入高速匀浆机或剪切机中，加入符合上述重量比的辅酶Q₁₀1g，以5000—10000转进行高速搅拌5分钟，放料进高压均质机，以100Mpa循环1次，放料，以3μm微孔滤膜过滤，然后进行冷冻干燥，即得。

实施例3

本发明水溶性辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物由下述原料按重量比组成：辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：50；

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精50g，溶于1000g水中，加热至80℃，放入高速匀浆机或剪切机中，加入符合上述重量比的辅酶Q₁₀1g，以5000—10000转进行高速搅拌10分钟，放料进高压均质机，以80Mpa循环5次，放料，以5μm微孔滤膜过滤，然后进行冷冻干燥，即得。

实施例4

本发明水溶性辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物由下述原料按重量比组成：辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：10；

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精10g，溶于300g水中，加热至70℃，放入高速匀浆机或剪切机中，将符合上述重量比的辅酶Q₁₀1g用100g乙醇溶解，加入到环糊精溶液中，以5000—10000转进行高速搅拌3分钟，放料进高压均质机，以100Mpa循环6次，放料，以2μm微孔滤膜过滤，滤液进行冷冻干燥，即得。

实施例5

本发明水溶性辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物由下述原料按重量比组成：辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：30；

除按上述重量比取各种物料外，其他同实施例1的方法。

实施例6

本发明水溶性辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物由下述原料按重量比组成：辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：0.5；

除按上述重量比取各种物料外，其他同实施例1的方法。

实施例7

按实施例1，干燥的方法也可采用真空干燥法，也可得到同样效果的组合物。

实施例8

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精100g与辅酶Q₁₀10g，加入100g水，水可以采用纯净水，搅拌均匀成糊状，放入胶体磨中，在保温60—80℃的情况下，循环研磨5次，放料，稀释至30％，进行喷雾干燥，即得。

实施例10

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精100g与辅酶Q₁₀10g，加入150g水，搅拌均匀成糊状，放入胶体磨中，在保温50—60℃的情况下，循环研磨20次，放料，稀释至20％，进行喷雾干燥，即得。

实施例11

本发明水溶性辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物由下述原料按重量比组成：辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：20。

按实施例8的制备方法，干燥方法采用冷冻干燥法或真空干燥法代替。

实施例12

本发明水溶性辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物由下述原料按重量比组成：辅酶Q₁₀：羟丙基—β—环糊精＝1：2。

按实施例8的制备方法，干燥方法采用真空干燥法。

实施例13

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精100g与辅酶Q₁₀10g，辅酶Q₁₀用20g乙醇溶解后与羟丙基—β—环糊精混合加入100g水，水可以采用纯净水，搅拌均匀成糊状，放入胶体磨中，在保温60—80℃的情况下，循环研磨5次，放料，稀释至30％，进行喷雾干燥，即得。

实施例14

按上述重量比取羟丙基—β—环糊精和辅酶Q₁₀，溶于相当于环糊精10-30倍重量的水中，加热至50-80℃，以100-2000转/分进行搅拌，搅拌时间为2小时，以3μm微孔滤膜过滤，滤液喷雾干燥。

实施例15

按实施例14的制备方法，搅拌时间为24小时，以50μm微孔滤膜过滤，滤液喷雾干燥。

实施例16

按实施例2的制备方法，按上述重量比取羟丙基—β—环糊精100g，溶于1000g水中，加入辅酶Q₁₀1g，制得包合物溶液，使用0.45μm微孔滤膜过滤，在百级净化车间，使用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，压盖，包装，制得冻干粉针。

实施例17

按实施例8的制备方法，制备的辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物，可以直接压制片剂，工艺为取上述包合物1000g，按每片重0.3g，直接压片，即得。

实施例18

按实施例8的制备方法，制备的辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物，可以灌制胶囊，工艺为取上述包合物1000g，按每粒重0.3g，灌制胶囊，即得。

实施例19

按实施例8的制备方法，制备的辅酶Q₁₀的羟丙基—β—环糊精包合物，可以配制饮料，工艺为取上述包合物，按照5％比例，加入到饮料中，经均质后，包装即得。

Claims

1.水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物，其特征是由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀∶羟丙基-β-环糊精＝1∶2-30。

2.一种水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征是由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀∶羟丙基-β-环糊精＝1∶2-30，其制备方法包括下述工艺步骤：

按上述重量比取羟丙基-β-环糊精，溶于相当于环糊精10-30倍重量的水中，加热至50-80℃，放入高速匀浆机或剪切机中，加入符合上述重量比的辅酶Q₁₀，以5000-10000转进行高速搅拌3-20分钟，放料进高压均质机，以40-100Mpa循环1-10次，放料，以2-10μm微孔滤膜过滤，然后进行喷雾干燥或冷冻干燥或真空干燥，即得。

3.根据权利要求2所述的水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征是所述的辅酶Q₁₀采用20-100倍的乙醇溶解，再加入到环糊精溶液中。

4.一种水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征是由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀∶羟丙基-β-环糊精＝1∶2-30，采用研磨法制备工艺如下：按上述重量比取羟丙基-β-环糊精和辅酶Q₁₀，加入相当于羟丙基-β-环糊精重量50％-150％的水，搅拌成糊状，放料进胶体磨，保温在50-80℃，循环研磨5-20次，然后进行喷雾干燥或冷冻干燥，或真空干燥。

5.一种水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征是由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀∶羟丙基-β-环糊精＝1∶2-30，采用搅拌法制备工艺如下：按上述重量比取羟丙基-β-环糊精和辅酶Q₁₀，溶于相当于环糊精10-30倍重量的水中，加热至50-80℃，以100-2000转进行低速搅拌，搅拌时间为1-24小时，以2-50μm微孔滤膜过滤，滤液喷雾干燥。

6.根据权利要求2或4或5所述的水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于该包合物可以采用常规工艺制备成冻干粉针。

7.根据权利要求2或4或5所述的水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于该包合物可以采用常规工艺制备成口服的片剂或胶囊。

8.根据权利要求2或4或5所述的水溶性辅酶Q₁₀羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于该包合物可以采用常规工艺制备成口服饮料。