CN101172102B - 一种水溶性辅酶q10超分子组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水溶性辅酶Q10超分子组合物及制备方法，该物质对心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用，属药品、保健品技术领域。它是由下述原料按重量比组成，辅酶Q10：环糊精：乳化剂＝1：1—50：0.1-10。在水介质中通过高速均质机搅拌或超声波振荡或胶体磨均质，再经高压均质机均质，最后喷雾干燥或冷冻干燥，制粒，制备成辅酶Q10超分子组合物。该组合物具有较高的溶解度和溶出度，稳定性好，相对生物利用度较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种水溶性辅酶Q10组合物及制备方法，该物质对心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用，属药品、保健品技术领域。
背景技术
辅酶Q10又名泛醌，也称为葵烯醌、泛醌醇、维生素Q、维生素辅酶Q，英文名称为CoenzymeQ10，Ubiquinone，分子式为C59H90O4，化学式为2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-癸甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十癸烯基)-5，6—二甲氧基-3-甲基-p-苯醌，该物质是人体自体物质，也广泛存在于动物心脏等器官，可从动物心脏中提取得到，也可以通过化学合成，生物合成得到。辅酶Q10是人体中不可缺少的重要生理物质，其化学结构特点决定了它在人体中具有许多重要生理功能，它是生命活动中重要的传递物质，是线粒体呼吸链限速反应的关键性物质，在细胞能量生成，增强生物活力方面发挥重要作用。人体中含Q10总量为500—1500mg，20岁左右达到高峰，然后迅速减少，70岁以后比20岁年轻人减少57％。研究发现，在很多患病病人中，辅酶Q10生理水平下降明显，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中辅酶Q10含量明显降低，从外源补充辅酶Q10后，明显改善病人症状。研究发现，很多免疫力低下的病人，其辅酶Q10生理水平较低，补充辅酶Q10后，症状得到改善。因此，人体从外源补充辅酶Q10，治疗各种辅酶Q10生理水平低下成为一种公认的临床治疗方法。
辅酶Q10是脂溶性物质，难溶于水，辅酶Q10对光、热、水不稳定，口服给药生物利用度较低，针对这种情况，近年已经开发出多种提高口服给药生物利用度的方法，如包合技术、自乳化技术、脂质体等。在注射给药方面也开发了一些方法，如采用表面活性剂助溶，微乳技术等。但仍存在一些问题，如在以往专利中采用γ环糊精或β-环糊精的包合物，其溶解度虽然有了较大的提高，但包合率较低，收率也较低，其水溶液很容易产生沉淀，尤其在酸性溶液中稳定性较差，限制了产品应用范围。采用自乳化技术、脂质体制备的制剂需要使用多种可能有毒性的辅料，对食用安全构成影响。目前已公开发表的文献，专利数量较多，其中近年有关辅酶Q10用途专利很多，经检索与本专利关联的有如下专利和文献：①在文献Journal Acta Poloniae Pharmaceutica(1995)，vol.52，No.5，pp.379-386和1996，vol.53，No.3，pp.193-196.中描述了采用β—环糊精和γ—环糊精对辅酶Q10进行了包合，采用搅拌方法制备了辅酶Q10的γ环糊精包合物，以提高其稳定性和水溶性，但该方法需要100多小时，不适合工业化生产；②文献Journal of Planar Chromatography VOL.17.MAY/JUNE2004.pp.181-185中描述了采用饱和溶液法制备辅酶Q10的β—环糊精包合物方法，该方法一般限于实验室制备。③美国专利6861447，该专利公开了制备γ环糊精包合物的方法，但以该方法制备的包合物很容易形成沉淀，很难将产品应用到液体产品中；④世界专利WO2005/111224公开了一种新的辅酶Q10的β—环糊精包合物制备方法，采用搅拌法制备，生产时间需要20小时左右的时间才能完成，产品容易产生沉淀；⑤中国专利CN200510048010.3公开了一种水溶性辅酶Q10组合物的制备技术，是有关于γ环糊精与甘露醇固体分散体的技术；⑥中国专利采用表面活性剂聚甘油酯方法对脂溶性辅酶Q10进行增溶，形成微乳，属于乳剂技术。以上文献及发明内容均未涉及本发明内容。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供了一种水溶性辅酶Q10超分子组合物及制备方法，该方法采用多分子包合技术的方法，将辅酶Q10与环糊精或其衍生物和乳化剂如高分子聚合物或阴离子表面活性剂，经过包合形成一种新的多分子组成的超分子组合物，它是一种水溶性辅酶Q10药物，提高了辅酶Q10的溶解度，稳定性好，溶解度高，溶解后放置无沉淀产生，适合液体制剂的添加，并有较高的生物利用度。这种多分子超分子组合物是由辅酶Q10与环糊精或其衍生物和乳化剂物质组成，使用的环糊精可以是β—环糊精，可以是γ环糊精，可以是环糊精的衍生物如羟丙基β-环糊精。乳化剂可以是聚维酮K30，可以是十二烷基硫酸钠，也可以是十二烷基磺酸钠；也可以是聚甘油酯类如五聚甘油单油酸酯，六聚甘油单油酸酯，十聚甘油单油酸酯，五聚甘油单月桂酸酯，五聚甘油单月桂酸酯，六聚甘油单月桂酸酯，十聚甘油单月桂酸酯其中的一种或它们的任意混合物。
为了解决上述技术问题，本发明是这样实现的：水溶性辅酶Q10超分子组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：环糊精：乳化剂＝1：1—50：0.1—10。
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按优选重量比组成：辅酶Q10：环糊精：乳化剂＝1：1—10：0.1-2。
所述的环糊精是γ环糊精、β—环糊精、羟丙基β-环糊精中的任意一种。
所述的乳化剂为聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的任意一种。
所述的乳化剂为五聚甘油单油酸酯、六聚甘油单油酸酯、十聚甘油单油酸酯、五聚甘油单月桂酸酯、五聚甘油单月桂酸酯、六聚甘油单月桂酸酯、十聚甘油单月桂酸酯其中的一种或它们的任意混合物。
所述的水溶性辅酶Q10组合物的制备方法，包括下述工艺步骤：
按所述重量比取环糊精和乳化剂，在高速均质机或剪切机中，溶于相当于环糊精50倍水中，加热至50—80℃，将符合上述重量比的辅酶Q10用10倍量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以5000—20000转进行高速搅拌剪切5—10分钟，放料进高压均质机，以40—100Mpa循环1—10次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
按照上述的方法，所用高压均质机或剪切机可以采用超声波发生器或胶体磨替代。
按照上述的方法，所述喷雾干燥采用冷冻干燥代替。
制备方法也可以采用胶体磨法，按所述重量比取环糊精和乳化剂，加入相当于环糊精10倍重量的水，放入胶体磨中，将辅酶Q10放入胶体磨中，湿磨5—30分钟，放料，进行真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥。
本发明的优点效果如下：
本发明得到的水溶性辅酶Q10组合物具有如下特征：它是一种含有辅酶Q10、环糊精、乳化剂的多分子组成的超分子组合物，它不同于由各组成成分组成的混合物，其热分析DSC图谱不同于上述混合物，理化性质包括，颜色乳白色或淡黄色，具有水溶性。
本发明的组合物通过一系列的试验表明，见试验例，该组合物具有良好的水溶性，溶出速度快，无沉淀产生，提高了稳定性，生物利用度高。
本发明的水溶性辅酶Q10超分子组合物含量测定方法主要采用高效液相色谱法，方法是取水溶性辅酶Q10组合物适量，用甲醇定容至规定浓度后，过滤，取续滤液作为供试品溶液，进样，色谱条件：C18柱，流动相为甲醇：无水乙醇＝50：50(重量比)，检测波长275nm，外标法定量，即得。
具体实施方式
实施例1：
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：γ环糊精：十聚甘油单油酸酯＝1：1：0.1。
取γ环糊精100g和十聚甘油单油酸酯10g，在高速均质机或剪切机中，溶于相当于环糊精50倍重量的水中，加热至50—80℃，将辅酶Q10100g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以5000转进行高速搅拌剪切5分钟，放料进高压均质机，以40Mpa循环10次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
实施例2
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：γ环糊精：十聚甘油单油酸酯＝1：50：10。
取γ环糊精500g和十聚甘油单油酸酯100g，在高速均质机或剪切机中，溶于相当于环糊精50倍重量的水中，加热至60—70℃，将辅酶Q1010g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以10000转进行高速搅拌剪切10分钟，放料进高压均质机，以80Mpa循环4次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
实施例3
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：γ环糊精：六聚甘油单油酸酯＝1：30：5。
取γ环糊精300g和六聚甘油单油酸酯50g，在高速均质机或剪切机中，溶于相当于环糊精50倍水中，加热至60—70℃，将符合上述重量比的辅酶Q1010g用10倍量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以20000转进行高速搅拌剪切10分钟，放料进高压均质机，以100Mpa循环1次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
实施例4
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：十聚甘油单月桂酸酯＝1：20：1。
取β环糊精200g和十聚甘油单月桂酸酯10g，在高速均质机或剪切机中，溶于相当于环糊精50倍重量的水中，加热至60—70℃，将辅酶Q1010g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以15000转进行高速搅拌剪切8分钟，放料进高压均质机，以100Mpa循环6次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
实施例5
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：六聚甘油单月桂酸酯＝1：5：0.5。
取β环糊精50g和六聚甘油单月桂酸酯5g，在高速均质机或剪切机中，溶于相当于环糊精50倍重量的水中，加热至60—70℃，将辅酶Q1010g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以15000转进行高速搅拌剪切10分钟，放料进高压均质机，以60Mpa循环8次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
实施例6
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：六聚甘油单油酸酯＝1：5：0.5。
取β环糊精50g、六聚甘油单油酸酯5g，在高速均质机或剪切机中，溶于相当于环糊精50倍重量的水中，加热至60—70℃，将辅酶Q1010g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以15000转进行高速搅拌剪切10分钟，放料进高压均质机，以60Mpa循环8次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
实施例7
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：五聚甘油单油酸酯＝1：10：1。
按实施例6方法进行。
实施例8
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：羟丙基β环糊精：五聚甘油单月桂酸酯＝1：6：2。
按实施例6制备方法进行。
实施例9
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：五聚甘油单月桂酸酯：十聚甘油单月桂酸酯＝1：6：2：2。
按实施例6制备方法进行。
实施例10
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：羟丙基β环糊精：聚维酮K30＝1：5：0.5。
取羟丙基β环糊精50g和聚维酮K305g，在高速剪切机中，溶于相当于环糊精50倍重量的水中，加热至60—70℃，将符合上述重量比的辅酶Q1010g用10倍重量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以15000转进行高速搅拌剪切10分钟，放料进高压均质机，以60Mpa循环8次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
实施例11
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：十二烷基硫酸钠＝1：1：0.2。
按实施例6制备方法进行。
实施例12
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：十二烷基磺酸钠＝1：40：5。
按实施例6制备方法进行。
实施例13
按实施例6，将喷雾干燥法改为冷冻干燥，其它同实施例6。
实施例14
按实施例6，将高速剪切机或剪切机可以采用超声波发生器或胶体磨替代，其它同实施例6。
实施例15
按实施例6，将高速剪切机设备改为胶体磨设备，其中辅酶Q10不使用乙醇溶解，而是直接加入配料中。
实施例16
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：十聚甘油单油酸酯＝1：5：0.1。
按上述重量比取环糊精50g和乳化剂1g，加入相当于环糊精10倍水，放入胶体磨中，湿磨30分钟，放料，进行真空干燥。
实施例17
按实施例16，湿磨后料液，稀释至5—10％的浓度，喷雾干燥。
实施例18
按实施例16，将真空干燥改为冷冻干燥。
实施例19
本发明水溶性辅酶Q10组合物，由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：β环糊精：五聚甘油单月桂酸酯：五聚甘油单月桂酸酯：六聚甘油单月桂酸酯＝1：30：2：3：4。
取β环糊精300g、五聚甘油单月桂酸酯20g、五聚甘油单月桂酸酯30g和六聚甘油单月桂酸酯40g，加入相当于环糊精10倍重量的水，放入胶体磨中，将辅酶Q10放入胶体磨中，湿磨5—30分钟，放料，进行真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥。
试验例：
本发明超分子组合物的稳定性试验：
取按实施例4制备的样品，进行影响因素试验及长期稳定性考察。
1、光影响试验：
取本发明组合物(5％)与原料在4000LX光下放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表1。
表1光对辅酶Q10影响：
表1表明光对辅酶Q10有较大影响，其中本发明辅酶Q10组合物光稳定性优于辅酶Q10原料。
2、高温影响试验：
取辅酶Q10包合物与本发明辅酶Q10组合物在60℃，放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表2。
表2高温对辅酶Q10影响(60℃)：
表2表明高温影响较小。
试验结果表明：本发明辅酶Q10组合物与原料辅酶Q10相比，稳定性有较大提高。
溶解度测定：分别取超分子组合物、按以往专利制备的辅酶Q10的γ环糊精包合物(10％)、原料适量，加入到10ml的纯水中，超声振荡10分钟，过滤，取滤液做为供试液，采用高效液相法测定，结果表明，本发明辅酶Q10组合物(10％)以C59H90O4计溶解度为290μg/ml，放置无沉淀产生；按以往专利制备的辅酶Q10的γ环糊精包合物(10％)溶解度为185μg/ml，放置有沉淀产生；原料未测出。
溶出度测定：分别称取组合物、包合物适量(含以C59H90O4计为10mg)，用溶出仪测定不同时间药物溶出。介质为500ml蒸馏水，温度(37℃±0.5)，定时取样10ml，采用高效液相法测定，结果见表5
表5辅酶Q10的相对溶出度
表5表明，本发明组合物溶出更快，更多。
生物利用度试验：
10名健康男性，体重60—80公斤，年龄20—30岁，无肝肾功能及心功能异常，两周内未服用其他药物，无过敏史，受试者均填写知情志愿书。血浆中辅酶Q10测定方法采用高效液相法，色谱条件为C18柱，流动相：无水乙醇—水(99：1)，检测波长275nm。血浆样品处理，于暗室中，取肝素化的血浆适量，加辅酶Q9为内标溶液，经后处理得供试溶液。
试验采用交叉实验设计，分别服用本发明辅酶Q10组合物胶囊及辅酶Q10胶囊，连续服用5天，采血测定及数据统计，最后得出辅酶Q10超分子组合物相对生物利用度是辅酶Q10胶囊的520％。
Claims (9)
1.一种水溶性辅酶Q10超分子组合物，其特征是由下述原料按重量比组成：辅酶Q10∶环糊精∶乳化剂＝1∶1-50∶0.1-10。
2.根据权利要求1所述的水溶性辅酶Q10超分子组合物，其特征是由下述原料按重量比组成：辅酶Q10∶环糊精∶乳化剂＝1∶1-10∶0.1-2。
3.根据权利要求1或2所述的水溶性辅酶Q10超分子组合物，其特征是所述的环糊精是γ环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的水溶性辅酶Q10超分子组合物，其特征是所述的乳化剂为聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的任意一种。
5.根据权利要求1或2所述的水溶性辅酶Q10超分子组合物，其特征是所述的乳化剂为五聚甘油单油酸酯、六聚甘油单油酸酯、十聚甘油单油酸酯、五聚甘油单月桂酸酯、五聚甘油单月桂酸酯、六聚甘油单月桂酸酯、十聚甘油单月桂酸酯其中的一种或它们的任意混合物。
6.一种权利要求1所述的水溶性辅酶Q10超分子组合物的制备方法，包括下述工艺步骤：
按所述重量比取环糊精和乳化剂，在高速均质机或剪切机中，溶于相当于环糊精50倍水中，加热至50-80℃，将符合上述重量比的辅酶Q10用10倍量的乙醇溶解成溶液，加入辅酶Q10溶液，以5000-20000转进行高速搅拌剪切5-10分钟，放料进高压均质机，以40-100Mpa循环1-10次，放料，然后进行喷雾干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
7.根据权利要求6所述的水溶性辅酶Q10超分子组合物的制备方法，其特征在于所用高压均质机或剪切机可以采用超声波发生器或胶体磨替代。
8.根据权利要求6所述的水溶性辅酶Q10超分子组合物的制备方法，其特征在于所述喷雾干燥采用冷冻干燥代替。
9.一种权利要求1所述的水溶性辅酶Q10超分子组合物的制备方法，包括下述工艺步骤：
按所述重量比取环糊精和乳化剂，加入相当于环糊精10倍重量的水，放入胶体磨中，将辅酶Q10放入胶体磨中，湿磨5-30分钟，放料，进行真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥。
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