CN1285332C - 一种稳定长效的银杏酮酯软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种高含量且长效的软胶囊如银杏酮酯软胶囊及其制备方法，胶囊内容物由银杏酮酯、PEG、低级多元醇如丙二醇和/或甘油、水组成，银杏酮酯以亲水性溶液形式包入软胶囊给药，有效成份含量稳定且均衡，无需加入色素或遮光剂；体内吸收迅速、完全，质量稳定、疗效确切，仅需口服一日一次。

Description

一种稳定长效的银杏酮酯软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种一种质量稳定且长效的软胶囊，具体为银杏酮酯软胶囊及其制备方法。

背景技术

软胶囊剂是将药物包封于亲水明胶中形成的固体制剂。在提高药物生物利用度方面，以溶液型软胶囊最好，其次为混悬型或乳剂型软胶囊。目前中药软胶囊的研制中，中药提取物因含多种成分，常难以完全溶解形成稳定的液体状态，多制成混悬液或乳浊液填入胶囊。混悬液或乳浊液的缺点一是稳定性较差，内容物中需加入较多的助悬剂或乳化剂，囊壳中常需加入色素或遮光剂，二是有效成份含量低，需要多次给药，更为严重的是软胶囊储存期间易出现硬化与崩解迟缓现象，从而影响到药物的释放和吸收，使生物利用度降低。目前国内外都引起了对软胶囊硬化与崩解迟缓现象的重视，许多生产厂家因恐软胶囊储存期产生硬化，不敢大量生产，有的企业甚至于三～四个月生产一次。

银杏为银杏科银杏属植物，作为药用在我国已有几千年的历史。但是银杏提取物(银杏酮酯)的化学成分和药理作用的研究始于60年代。近年来的研究表明，银杏提取物中主要含有银杏黄酮甙、二萜类银杏内酯等成分。其中银杏内酯具有明显拮抗血小板活化因子(PAF)的活性，此外随着研究的进展还发现其可以用于治疗气喘和肺水肿。银杏黄酮甙能够清除氧自由基，保护脂质抗过氧化，降低微血管通透性，舒张小动脉，改善微循环。此外还具有提高记忆力和免疫力的作用。因此临床上银杏提取物多用于治疗心脑血管疾病(如冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑栓塞、脑血管痉挛等)，间歇性跛行、大脑功能不全综合症等疾病。银杏酮酯指银杏黄酮甙与二萜类银杏内酯的混合物，是国内唯一通过卫生部标准的二类新药，目前银杏酮酯制剂主要有颗粒剂(杏灵颗粒，已申报专利)与片剂(斯泰隆片)。由于银杏提取物中通常含有糖类物质，在上述制剂的加工过程中容易出现吸湿、粘冲等现象，因此处方中需要加入较多辅料，生产工序要求严格。专利申请00126160.6公开了一种红果银杏叶胶丸的配制及工艺，该胶丸中银杏提取物含量较低(约为1.5％左右)，辅助成分较多，属保健品领域；专利申请03133575.6公开了一种银杏叶提取物自乳化胶丸，采用的原料含黄酮类24％以上、内酯类6％以上，但总黄酮成分不明，未限制致敏成分银杏酸的含量，内容物含大量乳化剂和助乳化剂，生物相容性较低；专利申请02134330.6和专利申请02128964.6公开的都是银杏内酯的软胶囊，其成分为银杏提取物中的脂溶性部分，不含黄酮类，因此其临床治疗作用与含黄酮和内酯的银杏提取物不同，且这两种软胶囊均为混悬型，吸收较慢。现有的溶液型软胶囊含药量不高，且含较多表面活性剂和增溶剂，其不但影响了制剂的生物相容性，而且不能够达到长效的目的，如专利申请03116572.9。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研制一种含量高且制剂稳定性好的软胶囊，尤其是银杏酮酯软胶囊及利于工业化生产的制备方法。因银杏酮酯给药周期较长，如果有效成份含量高，患者可一日口服一次。制剂稳定性则涉及胶囊内容物与囊壳的稳定，以及胶囊内容物与囊壳的相互作用。作为内服药物还要克服软胶囊储存期间易出现的硬化与崩解迟缓现象。

为解决上述问题，本发明提供如下技术方案。

一种软胶囊，软胶囊内容物基本上由有效成分、聚乙二醇、低级醇和水组成；软胶囊胶皮含抗氧剂。其中有效成分可为药物或保健成分，即可以是具有治疗或预防疾病的药物成分或组分，也可以是具有保健作用的保健成分或组分。此处“成分”指单一成分或几种单一成分组成的混合成分，可以源于提取分离，也可以源于化学合成；此处“组分”是指所含成分不完全清楚的提取物或有效部位，这些提取物或有效部位可以源于单一药材，也可以源于多种药材，可以源于动植物，也可以源于矿物；聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或者它们的混合物；低级醇选自C₁至C₅的直链或支链低级醇的一种或它们的混合物；抗氧剂选自甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C或者它们的混合物。

一种银杏酮酯软胶囊，其特征在于：软胶囊内含按重量比计50～130份银杏酮酯：145～335份聚乙二醇：4～19份低级醇：9～38份水；软胶囊胶皮含按重量比计1份明胶：0.3～0.6份增塑剂：0.005～0.02份抗氧剂：0.9～1.5份水。

所述银杏酮酯软胶囊，优选软胶囊内含按重量比计60～120份银杏酮酯：168～335份聚乙二醇：9.5～19份低级醇：12.5～38份水；软胶囊胶皮含按重量比计1份明胶：0.3-0.41份增塑剂：0.005-0.01份抗氧剂：0.91～1.2份水。

所述银杏酮酯软胶囊，优选软胶囊内含按重量比计60～120份银杏酮酯：323～328份聚乙二醇：14～17份低级醇：20～28份水。

所述银杏酮酯软胶囊，更优选软胶囊内含按重量比计120份银杏酮酯：323～328份聚乙二醇：14～19份低级醇：38份水；或者软胶囊内含按重量比计120份银杏酮酯：332份聚乙二醇：18份低级醇：30份水。

前述银杏酮酯软胶囊中：聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的一种或一种以上的混合物；低级醇选自C1至C5的直链或支链的低级醇。优选聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600或者它们的混合物；低级醇选自丙二醇、甘油、异丙醇或者它们的混合物；增塑剂是甘油和/或山梨醇；抗氧剂选自甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C或者它们的混合物。

银杏酮酯软胶囊的制备方法，包括下述步骤：

将银杏酮酯、聚乙二醇、低级醇和水混合均匀后，得药液；将明胶、增塑剂、抗氧剂和水混合，40-60℃加热，得胶皮溶液；取药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，干燥，得银杏酮酯软胶囊。

本发明所得银杏酮酯软胶囊每粒含有银杏酮酯50～130mg，优选60～120mg，其中银杏黄酮醇苷含量为14.4～28.8mg，银杏内酯含量为3.6～7.2mg。

本发明涉及聚乙二醇(简称PEG)分子量300-6000，以聚乙二醇300-600为佳，聚乙二醇300-600中可以加少量的聚乙二醇1000-6000；优选聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或它们的混合物。低级醇用作稳定剂，优选C1至C5的直链或支链低级醇的一种或它们的混合物，可以是丙二醇、甘油或异丙醇中的一种或几种；增塑剂可以是甘油和山梨醇中的一种或几种；抗氧剂可以是甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种。

上述银杏酮酯软胶囊的制备包括以下过程：

1.取处方量稳定剂、水、内容物溶剂混合搅拌，直至完全混溶，取处方量银杏酮酯分批量加入该溶液中，研磨搅拌，直至形成褐色均一溶液，静置24小时除去气泡，得内容物药液。

2.取处方量明胶和水置容器中溶胀，加入甘油、抗氧剂溶解，滤过，得胶皮溶液。

3.取上述药液和胶皮溶液于软胶囊压制机制成胶丸，常温干燥后即得银杏酮酯软胶囊。

本发明制备工艺简单，产品质量稳定。尤其需要强调的是：本发明在药液材料中加入稳定剂和水、在胶囊壳中加入抗氧剂后，显著改善了软胶囊硬化与崩解迟缓的现象。

软胶囊在储存期出现崩解或溶出迟缓现象，是软胶囊研制和生产中遇到的常见问题，引起国内外制药界关注。因为聚乙二醇有吸水性，会吸收胶囊壳中的水，使水分从囊壁移入囊内所装的液体(即吸收胶囊壳中的水)，从而产生囊壳硬化现象。内容物中加入适量的低级醇类稳定剂如丙二醇、甘油、异丙醇，可以改善聚乙二醇的吸水性。低级醇类稳定剂如甘油既能改善聚乙二醇吸水性的作用，其本身也有弱的吸水性。所以，本发明使聚乙二醇与低级醇稳定剂及水组配，达到了最佳的延缓软胶囊硬化与崩解迟缓的效果。

以前的研究认为，药液中含5％以上的水时易穿过明胶囊壁使胶囊壁软化或溶解(毕殿洲主编药剂学，第四版，人民卫生出版社，1999：303)。我们的研究发现，中药提取物或复方药物成分复杂，选择聚乙二醇为分散介质时，加入适量水，可以有效防止储存期间囊壳硬化，不存在胶囊壁软化或溶解现象。

再有，聚乙二醇具有一定粘度，加入低级醇类稳定剂后可以调节密度，密度大可延缓药物的释放；水可与二醇类分子间的氢键产生粘度结构效应，从而延长药物的释放；二项作用均延缓药物的释放，二项作用且产生协同作用，使本发明软胶囊达到长效的优良效果。

另外，本发明在胶囊壳中加入抗氧剂，亦显著加强了软胶囊产品的稳定性，更为有效地防止了储存期容易出现的胶囊壳硬化、崩解迟缓等现象。

同时，与现有技术相比，本发明采用的原料含银杏总黄酮≥44％，银杏黄酮醇甙≥24％，银杏总内酯≥6％，控制致敏成分银杏酸≤5PPM，符合国际标准。

本发明的银杏酮酯软胶囊，将银杏酮酯以溶液形式包入软胶囊给药，在制备过程中，较之混悬液或乳浊液填入胶囊制备更为方便，更易保证有效成份含量的稳定与均衡；在贮存期间要远比混悬液或乳浊液稳定，不会出现结集或沉淀。

本发明提供的银杏酮酯软胶囊的优良效果表现在：含药量高达24％(即银杏酮酯60～120mg在处方总重量中的百分比)，为溶液型软胶囊，提高了的生物利用度，同时具有长效作用，因此给药次数减少，日服1-2次，每次一粒。本发明提供的银杏酮酯软胶囊不使用表面活性剂、色素及遮光剂，所用的辅料用量少，生物相容性好。另外，本发明提供的银杏酮酯软胶囊制备工艺简单，可工业化生产，能保证装量的均一性，其重量误差仅在1％-2％范围。

对加入稳定剂、抗氧剂和水前后的银杏酮酯软胶囊进行稳定性加速实验，考察其崩解时限，结果见附图。附图表明，未加抗氧剂、稳定剂和水的银杏酮酯软胶囊在加速实验条件下，其崩解度随时间增加变化较大，6个月已超过20分钟(日本药典12版规定的标准崩解时限)，加入抗氧剂、稳定剂和水的软胶囊，在同样条件下的崩解度随时间增加变化较小，二者数据相比有显著性差异(P＜0.05)。

银杏酮酯软胶囊对大鼠冠脉结扎致心肌缺血再灌注损伤的保护作用

实验动物雄性SD大鼠，体重300±20g，由中国药科大学动物房提供，合格证号97004。室温维持在25℃左右。

实验药品  受试药物本发明银杏酮酯软胶囊内容物，为棕黄色粘稠液体，含40％银杏酮酯。阳性对照药普萘洛尔(无锡第四制药厂产品)，杏灵颗粒(上海杏灵药业股份有限公司，批号：20000713)。以上药物均以聚乙二醇-400为溶剂进行稀释。

主要试剂：聚乙二醇-400，20％乌拉坦，0.5％硝基四氮唑蓝(NBT)。

实验仪器E6511心电图机(日本光电)，LD5--2型离心沉淀机(上海手术器械厂)，LH586-1型恒温水浴(上海市科乐理化机械厂)，DH-140型动物人工呼吸机(浙江医科大学仪器实验厂)，Olympus AU800生化分析仪。

给药方式：灌胃给药，每天一次，共4天。

实验方法：将大鼠随机分为七组称重编号：病理模型组(空白)，溶剂对照组(30％PEG-4005ml/kg)，阳性药对照一组(普萘洛尔20mg/kg)，阳性药对照二组(杏灵颗粒100mg/kg)，银杏酮酯(简称为Egb)50mg组，银杏酮酯100mg组，银杏酮酯200mg组。分笼饲养连续四天灌胃给药，最后一次给药后1小时左右进行手术。

手术步骤：动物称重，用20％乌拉坦麻醉1g/kg腹腔注射麻醉。待动物麻醉后仰卧固定于手术台上，手术野剪毛。胸骨左侧旁纵向切开皮肤，用止血钳在胸骨左侧旁作1.5cm的肌肉钝性分离，连接呼吸机行人工呼吸，于四至五肋间开胸，分开心包膜，轻压胸廓，将心脏挤出胸腔外。固定心尖，用无损伤缝合针于肺动脉圆锥与左心耳根部之间稍下3-4mm处穿线，穿过冠状动脉根部，丝线两端穿入硅胶管后迅速放回胸腔，线头留在体外，轻压胸廓两侧挤出胸腔空气，关闭胸腔缝合。待动物休息15min后先观测大鼠正常心电图，若是正常心电图则用动脉夹紧线，轻轻拉动两端丝线，观测心电图待出现缺血心电图(心电图ST段有明显的抬高)则表明冠脉阻断成功。若是大鼠的心电图在结扎前就不正常，则弃之不用。缺血40分钟后，去掉动脉夹松线，轻轻挤压胸廓，使线完全松脱后，测量心电图若ST段降低，则表明已经处于缺血再灌注状态。再灌注5小时后处死动物取材检测心肌梗死面积等指标。

梗死面积估计：实验结束后处死动物，取出心脏，剪去心房，用生理盐水清洗，从心尖到心底部平行将心室切成五至六片，放于O.5％NBT溶液中，在37.5±1℃恒温水浴里染色十到十五分钟，适当搅拌以便充分染色，染色后立即除去多余的染料，梗死区不着色，非梗死区被NBT染成暗蓝色，剪下被染色的心肌，称梗死区及总心室重量。

心室梗死百分率＝梗死心肌重量/心室总重量×100％。

梗死率的统计：统计各组受试大鼠的死亡率(排除非正常死亡如手术失误所致的大出血等)。

乳酸脱氢酶、肌酸激酶测定：心肌缺血再灌注5小时后股动脉取血，血液经3500转离心15min后取出血清，分别测定LDH和CK。

统计分析：数据以 x±SD表示，计量资料用t检验进行显著性分析，计数资料用卡方检验进行显著性检验。

          表1：银杏酮酯软胶囊内容物对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。 x±SD

组别(mg/kg)	动物数	梗死百分率(％)	LDH(U/L)	CK(U/L)
					模型组溶剂组软胶囊(50)软胶囊(100)软胶囊(200)杏灵颗粒(100)普萘洛尔(20)	10111010101010	32.4±2.631.2±3.227.7±4.2*23.6±3.9**22.5±3.2**24.7±2.6**25.7±3.2*	6453.56±214.436401.91±646.856386.32±434.135813.42±486.23*5093.27±513.71**6032.42±467.23*5643.95±525.62*	13758±233513114±247511143±1435*7065±1501**6041±1760**7301±1918**7151±1963**

^*P＜0.05，^**p＜0.01，与模型组比较。

实验结果表明，银杏酮酯软胶囊对大鼠心肌缺血和再灌注损伤具有显著保护作用，可缩小心肌梗死范围，降低释放入血清中的磷酸肌酸激酶。中、高剂量软胶囊对心肌梗死面积的影响与模型组相比有极显著差异(P＜0.01)，低剂量软胶囊和阳性对照药普萘洛尔(20mg/kg)对心肌梗死面积的影响与模型组相比有显著差异(P＜0.05)。本发明软胶囊对大鼠心肌缺血和再灌注损伤的保护作用优于等剂量的银杏酮酯颗粒制剂。

此外，银杏酮酯软胶囊对实验性大鼠急性不完全脑缺血再灌注具有明显的保护作用，可提高SOD活性，并明显降低MDA的含量，还可降低缺血脑组织的含水量；银杏酮酯软胶囊可显著改善实验动物红细胞的聚集性，降低红细胞聚集指数，而且在一定范围内呈现剂量-效应关系。

对本发明进行家兔体内药动学研究，采用3P97实用药代动力学计算程序处理，进行房室模型拟合，确定为二室模型，求得药动学参数见表2。

                       表2.银杏酮酯软胶囊药动学参数

Parameter	Unit	Values	Standard Error
				AalphaBbetaKaLag timeV/F(c)	mg/kgl/hrmg/kgl/hrl/hrhr(mg/kg)/(mg/kg)	374.100.206366.770.1720.3591.2190.571	1.25E+034.24E-019.40E+022.15E-012.90E-013.17E-01

T1/2alphat1/2betat1/2KaAUC(S0)AUMC(S1)MRTVRT

hrhrhr(mg/kg)·hrhrhr·hr

3.3624.0381.9332147.5423549.0310.96667.436

本发明研制的银杏酮酯软胶囊消除半衰期约为4小时，平均滞留时间约为11小时，说明本发明体内滞留时间较长，有利于发挥长效作用。

说明书附图

图、加入抗氧剂、稳定剂(低分子醇类)和水前后银杏酮酯软胶囊的崩解时限

具体实施方式

原料银杏酮酯购于：上海杏灵科技药业股份有限公司，批号：001003

银杏酮酯规格——性状：黄棕色粉末，略有银杏叶香味，味苦；鉴别：内含银杏内酯A、B、C，白果内酯B B、银杏黄酮甙；检查：水份＜5.0％；炽灼残渣＜2％；银杏酸＜5ppm；含量测定：总黄酮为44％，其中黄酮醇甙≥24％，银杏总内酯≥6％。

实施例1

囊壳处方：明胶100g、甘油30g、甘氨酸1g、水150g

药液处方：银杏酮酯120g、PEG400 323g、丙二醇19g、水38g

制备方法：按处方取PEG400、水、丙二醇混合搅拌，将银杏酮酯分次加入，搅拌溶解，至形成褐色均一溶液，静置24小时除去气泡，得内容物药液。将明胶和水置容器中溶胀，加入甘油和甘氨酸溶解，滤过，保温，得胶皮溶液。药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后即得银杏酮酯软胶囊。口服一日一次，每次一粒。

实施例2

囊壳处方：明胶66g、甘油14g、山梨醇13g、亚硫酸氢钠0.33g、水60g

药液处方：银杏酮酯60g、PEG300 168g、异丙醇3.8g、甘油5.7g、水12.5g

制备方法：取PEG300、甘油、异丙醇、水溶剂混合搅拌，至完全混溶。将银杏酮酯分批量加入该溶液中，研磨搅拌，至形成褐色均一溶液，静置24小时除去气泡，得内容物药液。将明胶和水置容器中溶胀，加入甘油、山梨醇和亚硫酸氢钠溶解，滤过，保温，得胶皮溶液。药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后即得银杏酮酯软胶囊。口服一日二次，每次一粒。

实施例3

囊壳处方：明胶100g、甘油30、山梨醇10g、蛋氨酸2g、水120g

药液处方：银杏酮酯120g、PEG600 332g、丙二醇12g、甘油6g、水30g

制备方法：取PEG600、丙二醇、甘油、水混合搅拌，至完全混溶。将银杏酮酯分批量加入，搅匀，形成褐色均一溶液，静置24小时除去气泡。得内容物药液。将明胶和水置容器溶胀，加入甘油、山梨醇、蛋氨酸溶解，滤过，60℃保温，得胶皮溶液。药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后即得银杏酮酯软胶囊。口服一日一次，每次一粒。

实施例4

囊壳处方：明胶66g、甘油22g、焦亚硫酸钠0.40g、水99g

药液处方：银杏酮酯60g、PEG400 166g、甘油4.5g、丙二醇4.5g水15g

制备方法：取PEG400、甘油、丙二醇、水混合均匀，将银杏酮酯分次加入，搅匀，形成褐色均一溶液，静置24小时，除去气泡，得内容物药液。将明胶、水置容器中溶胀，加入甘油、焦亚硫酸钠溶解，滤过，得胶皮溶液。将所得药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后包装即得。口服一日二次，每次一粒。

实施例5

囊壳处方：明胶100g、甘油40g、山梨醇20、甘氨酸1.5g、水90g

药液处方：银杏酮酯120g、PEG300 335g、丙二醇17g、水28g

制备方法：取PEG300、丙二醇和水混合均匀，将银杏酮酯分次加入，搅匀，静置24小时，除去气泡，得内容物药液。将明胶和水置容器中溶胀，加入甘油、山梨醇和甘氨酸溶解，滤过，得胶皮溶液。将所得药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后包装即得。口服一日一次，每次一粒。

实施例6

囊壳处方：明胶100g、甘油40g、半胱氨酸1.0g、焦亚硫酸钠0.1g、水100g

药液处方：银杏酮酯120g、PEG600 328g、异丙醇14g、水38g

制备方法：取PEG600、异丙醇、水混合搅拌，直至完全混溶。将银杏酮酯分次加入，搅匀，静置24小时，除去气泡，得内容物药液。将明胶和水置容器中溶胀，加入甘油、半胱氨酸和焦亚硫酸钠溶解，滤过，得胶皮溶液。将所得药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后包装即得。口服一日一次，每次一粒。

实施例7

囊壳处方：明胶66g、甘油22g、焦亚硫酸钠0.40g、水99g

药液处方：银杏酮酯53g、PEG400 150g、甘油2g、丙二醇2g水11g

制备方法：取PEG400、甘油、丙二醇、水混合均匀，将银杏酮酯分次加入，搅匀，形成褐色均一溶液，静置24小时，除去气泡，得内容物药液。将明胶、水置容器中溶胀，加入甘油、焦亚硫酸钠溶解，滤过，得胶皮溶液。将所得药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后包装即得。

实施例8

囊壳处方：明胶100g、甘油40g、半胱氨酸1.0g、焦亚硫酸钠0.1g、水100g

药液处方：银杏酮酯125g、PEG300 317g、PEG1000 18g、异丙醇19g、水36g

制备方法：取异丙醇、二种PEG和水混合搅拌，直至完全混溶。将银杏酮酯分次加入，搅匀，静置24小时，除去气泡，得内容物药液。将明胶和水置容器中溶胀，加入甘油、半胱氨酸和焦亚硫酸钠溶解，滤过，得胶皮溶液。将所得药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后包装即得。

实施例9

囊壳处方：明胶100g、甘油40g、半胱氨酸1.0g、焦亚硫酸钠0.1g、水100g

药液处方：银杏酮酯110g、PEG400 300g、PEG6000 15g、异丙醇10g、水23g

制备方法：取异丙醇、二种PEG和水混合搅拌，直至完全混溶。将银杏酮酯分次加入，搅匀，静置24小时，除去气泡，得内容物药液。将明胶和水置容器中溶胀，加入甘油、半胱氨酸和焦亚硫酸钠溶解，滤过，得胶皮溶液。将所得药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，冷风干燥后包装即得。

实施例10

上述实施例中制备的银杏酮酯软胶囊的质量检查

1、外观：外观均匀、整洁，无硬化、破损、渗漏、粘结、变形等现象。

2、含量测定：分别采用高效液相色谱法和分光光度法测定，本发明银杏酮酯软胶囊中银杏黄酮及银杏总黄酮的含量，以芦丁计，不低于10％，含银杏黄酮甙不低于5.0％。

3、稳定性试验

本发明银杏酮酯软胶囊在加速条件(37℃/RH75％)下放样6个月后考察其稳定性，质量符合2000版药典中软胶囊项下的各项规定，性质稳定可靠，无崩解迟缓现象发生，数据见下表：

时间	0月	1月	2月	3月	4月	5月	6月
								银杏内酯鉴别崩解时限(分钟)银杏总黄酮含量％黄酮甙含量％	正反应4.5分11.205.95	正反应5.78分11.205.95	正反应6.3分10.765.85	正反应8.75分11.175.84	正反应9.5分10.655.82	正反应10.2分10.545.80	正反应10.5分10.515.80

结论

合格

合格

合格

合格

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Claims (7)

1、一种银杏酮酯软胶囊，其特征在于：软胶囊内容物由按重量比计60～120份银杏酮酯∶168～335份聚乙二醇∶9.5～19份选自C1至C5的直链或支链的低级醇∶12.5～38份水组成；软胶囊胶皮由按重量比计1份明胶∶0.3～0.6份增塑剂∶0.005～0.02份抗氧剂∶0.9～1.5份水组成。

2、权利要求1的软胶囊，其特征在于：软胶囊内容物由按重量比计60～120份银杏酮酯∶323～328份聚乙二醇∶14～17份选自C1至C5的直链或支链的低级醇∶20～28份水组成；软胶囊胶皮由按重量比计1份明胶∶0.3-0.41份增塑剂∶0.005-0.01份抗氧剂∶0.91～1.2份水组成。

3、权利要求1的软胶囊，其特征在于：软胶囊内容物由按重量比计120份银杏酮酯∶323～328份聚乙二醇∶14～19份选自C1至C5的直链或支链的低级醇∶38份水组成。

4、权利要求1的软胶囊，其特征在于：软胶囊内容物由按重量比计120份银杏酮酯∶332份聚乙二醇∶18份选自C1至C5的直链或支链的低级醇∶30份水组成。

5、权利要求1的软胶囊，其特征在于：聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的一种或一种以上的混合物。

6、权利要求1-4之一的软胶囊，其中聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600或者它们的混合物；C1至C5的直链或支链的低级醇选自丙二醇、甘油、异丙醇或者它们的混合物；增塑剂是甘油和/或山梨醇；抗氧剂选自甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C或者它们的混合物。

7、权利要求1的银杏酮酯软胶囊的制备方法，包括下述步骤：

将银杏酮酯、聚乙二醇、选自C1至C5的直链或支链的低级醇和水混合均匀后，得药液；将明胶、增塑剂、抗氧剂和水混合，40-60℃加热，得胶皮溶液；取药液与胶皮溶液用软胶囊压制机制成胶丸，干燥，得银杏酮酯软胶囊。

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