CN113368224B - 一种基于水蛭素的中药组合物含片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于水蛭素的中药组合物含片，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0.02~0.1份，中药提取物1.5~3份，聚乙二醇改性透明质酸8~12份，赋形剂20~30份等；本发明的一种基于水蛭素的中药组合物含片，将透明质酸用分支型的四臂聚乙二醇氨基改性，一方面，可形成网络状的多孔结构，水蛭素和小分子有机物可以进入到多孔结构中，形成均一的多孔包裹微结构，压制成片后得到质量均一的中药制剂；另一方面，聚乙二醇改性透明质酸作为新型的药物载体，能使片剂在人体口腔内快速崩解，将药物直接释放被人体吸收，见效快。

Description

一种基于水蛭素的中药组合物含片及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂技术领域，具体说是一种基于水蛭素的中药组合物含片，本发明还包括该含片的制备方法。
背景技术
水蛭素是从水蛭及其唾液腺中提取得到的一种多功能小分子蛋白质，分子量约为7000D，由65-66个氨基酸片段组合而成。水蛭素与青蒿素、胰岛素齐名，称为“世界三大素”，具有出色的抗凝血效果，同时具有极强的活血化瘀功效，能够清除人体内的淤血，并且对人体的新陈代谢无任何副作用，在治疗心脑血管疾病方面表现出了极大的潜力。在中药组方中添加适量的水蛭素，可以进一步提高中药组方的治疗效果，对于冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化、心肌梗塞患者具有不错的治疗效果。另外，对于由高血压、高血糖、高血脂、脑供血不足症状的患者也具有很好的效果。
但是，将水蛭素制备成中药组方后，口感较差，患者服药很难接受其味道。另外，水蛭素为大分子蛋白质，而添加的其它中药组分中含有大量的小分子有机化合物，这些小分子有机化合物与大分子的水蛭素之间相容性较差，在制备中成药时，会因溶解性等问题导致产品质量不均一。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种基于水蛭素的中药组合物含片，能够使水蛭素和其它中药组分中的小分子有机物充分混匀，形成质量均一的中药制剂，同时改善药物的口感，方便服用。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种基于水蛭素的中药组合物含片，以重量份计，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0.02~0.1份，中药提取物1.5~3份，聚乙二醇改性透明质酸8~12份，赋形剂20~30份，甜味剂0.01~0.1份，崩解剂15~20份，硬脂醇磺酸酯0.1~0.3份和硬脂酸镁0.5~1份；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
以重量份计，取当归10~15份、桃仁8~12份、红花14~16份、川穹8~12份、田七12~16份、桂枝5~10份、生山楂10~15份、地龙1~3份和路路通2~5份混合均匀，粉碎，加入到100~150份，质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮20~30分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物；
所述聚乙二醇改性透明质酸按照以下步骤制备得到：
将透明质酸加入到溶剂中搅拌混合5~10分钟，加入活化剂和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌1~3小时后加入四臂聚乙二醇氨基，搅拌10~15小时，得到反应液，将反应液用分子量为5000的透析袋透析，透析液冻干得聚乙二醇改性透明质酸；所述透明质酸平均分子量是15~25万；
其中，透明质酸、溶剂、活化剂、N-羟基琥珀酰亚胺和四臂聚乙二醇氨基的质量比为10~30：200~300：5~7：6~9：1~4；
所述的溶剂是二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；
所述的活化剂是二环己基碳二亚胺或1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐。
优选的，所述赋形剂为甘露醇或山梨醇。
优选的，所述甜味剂为木糖醇，市场上其余甜味剂如干草糖素、麦芽糖醇等也可作为甜味剂进行添加。
优选的，所述崩解剂为微晶纤维素或羧甲基淀粉钠。
优选的，所述透明质酸平均分子量是20万。
优选的，所述的溶剂是二甲亚砜。
优选的，以重量份计，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0.6份，中药提取物2份，聚乙二醇改性透明质酸10份，山梨醇25份，木糖醇0.06份，羧甲基淀粉钠18份，硬脂醇磺酸酯0.2份和硬脂酸镁0.6份；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
以重量份计，取当归12份、桃仁10份、红花15份、川穹10份、田七15份、桂枝8份、生山楂12份、地龙2份和路路通4份混合均匀，粉碎，加入到120份，质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮25分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物；
所述聚乙二醇改性透明质酸按照以下步骤制备得到：
将透明质酸加入到溶剂中搅拌混合8分钟，加入活化剂和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌2小时后加入四臂聚乙二醇氨基，搅拌12小时，得到反应液，将反应液用分子量为5000的透析袋透析，透析液冻干得聚乙二醇改性透明质酸；
其中，透明质酸、溶剂、活化剂、N-羟基琥珀酰亚胺和四臂聚乙二醇氨基的质量比为15：250：6：8：2；
所述的溶剂是二甲亚砜；
所述的活化剂是二环己基碳二亚胺。
本发明还包括基于水蛭素的中药组合物含片的制备方法，包括以下步骤：
以重量份计，将水蛭素冻干粉0.02~0.1份和中药提取物1.5~3份加入到100~200份95%的乙醇水溶液中，加入聚乙二醇改性透明质酸8~12份，搅拌混合0.5~1.5小时，减压蒸馏除去溶剂，得到固体；
将所得固体与赋形剂20~30份、甜味剂0.01~0.1份、崩解剂15~20份、硬脂醇磺酸酯0.1~0.3份和硬脂酸镁0.5~1份充分混合，压片，得到基于水蛭素的中药组合物含片。
本发明还包括基于水蛭素的中药组合物含片在制备治疗高血压、高血糖药物中的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的一种基于水蛭素的中药组合物含片，其中添加了聚乙二醇改性的透明质酸，透明质酸是一种天然的粘性多糖，具有调节血管壁的通透性、促进伤口愈合、改善药物口感等功效；将透明质酸用分支型的四臂聚乙二醇氨基改性，一方面，可形成网络状的多孔结构，水蛭素和小分子有机物可以进入到多孔结构中，形成均一的多孔包裹微结构，压制成片后得到质量均一的中药制剂；另一方面，聚乙二醇改性透明质酸作为新型的药物载体，能使片剂在人体口腔内快速崩解，将药物直接释放被人体吸收，见效快。
本发明的一种基于水蛭素的中药组合物含片口感好，由于水蛭素和中药组合物被包覆在网络状的多孔结构中，能对水蛭素和中药组合物的味道进行一定的遮掩，使患者容易接受。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种基于水蛭素的中药组合物含片及其制备方法和应用，以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
本发明的基于水蛭素的中药组合物含片的规格为0.1~0.15g/片；
实施例1
一种基于水蛭素的中药组合物含片，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0.02g，中药提取物1.5g，聚乙二醇改性透明质酸8g，甘露醇20g，木糖醇0.01g，微晶纤维素15g，硬脂醇磺酸酯0.1g和硬脂酸镁0.5g；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
取当归10g、桃仁8g、红花14g、川穹8g、田七12g、桂枝5g、生山楂10g、地龙1g和路路通2g混合均匀，粉碎，加入到100g质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮20分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物；
所述聚乙二醇改性透明质酸按照以下步骤制备得到：
将透明质酸加入到溶剂中搅拌混合5分钟，加入活化剂和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌1小时后加入四臂聚乙二醇氨基，搅拌10小时，得到反应液，将反应液用分子量为5000的透析袋透析，透析液冻干得聚乙二醇改性透明质酸；所述透明质酸平均分子量是15万；
其中，透明质酸、溶剂、活化剂、N-羟基琥珀酰亚胺和四臂聚乙二醇氨基的质量比为10：200：5：6：1；
所述的溶剂是二甲亚砜；
所述的活化剂是二环己基碳二亚胺。
实施例2
一种基于水蛭素的中药组合物含片，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0.1g，中药提取物3g，聚乙二醇改性透明质酸12g，山梨醇30g，木糖醇0.1g，羧甲基淀粉钠20g，硬脂醇磺酸酯0.3g和硬脂酸镁1g；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
取当归15g、桃仁12g、红花16g、川穹12g、田七16g、桂枝10g、生山楂15g、地龙3g和路路通5g混合均匀，粉碎，加入到150g，质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮30分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物；
所述聚乙二醇改性透明质酸按照以下步骤制备得到：
将透明质酸加入到溶剂中搅拌混合10分钟，加入活化剂和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌3小时后加入四臂聚乙二醇氨基，搅拌15小时，得到反应液，将反应液用分子量为5000的透析袋透析，透析液冻干得聚乙二醇改性透明质酸；所述透明质酸平均分子量是25万；
其中，透明质酸、溶剂、活化剂、N-羟基琥珀酰亚胺和四臂聚乙二醇氨基的质量比为30：300：7：9：4；
所述的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺；
所述的活化剂是1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐。
实施例3
一种基于水蛭素的中药组合物含片，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0.08g，中药提取物2.5g，聚乙二醇改性透明质酸9g，山梨醇24g，木糖醇0.04g，羧甲基淀粉钠18g，硬脂醇磺酸酯0.15g和硬脂酸镁0.8g；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
取当归12g、桃仁9g、红花14.5g、川穹9g、田七14g、桂枝6g、生山楂14g、地龙1.5g和路路通4g混合均匀，粉碎，加入到120g，质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮24分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物；
所述聚乙二醇改性透明质酸按照以下步骤制备得到：
将透明质酸加入到溶剂中搅拌混合8分钟，加入活化剂和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌1.5小时后加入四臂聚乙二醇氨基，搅拌14小时，得到反应液，将反应液用分子量为5000的透析袋透析，透析液冻干得聚乙二醇改性透明质酸；所述透明质酸平均分子量是20万；
其中，透明质酸、溶剂、活化剂、N-羟基琥珀酰亚胺和四臂聚乙二醇氨基的质量比为14：280：6：7：2；
所述的溶剂是二甲亚砜；
所述的活化剂是二环己基碳二亚胺。
实施例4
一种基于水蛭素的中药组合物含片，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0.6g，中药提取物2g，聚乙二醇改性透明质酸10g，山梨醇25g，木糖醇0.06g，羧甲基淀粉钠18g，硬脂醇磺酸酯0.2g和硬脂酸镁0.6g；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
取当归12g、桃仁10g、红花15g、川穹10g、田七15g、桂枝8g、生山楂12g、地龙2g和路路通4g混合均匀，粉碎，加入到120g，质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮25分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物；
所述聚乙二醇改性透明质酸按照以下步骤制备得到：
将透明质酸加入到溶剂中搅拌混合8分钟，加入活化剂和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌2小时后加入四臂聚乙二醇氨基，搅拌12小时，得到反应液，将反应液用分子量为5000的透析袋透析，透析液冻干得聚乙二醇改性透明质酸；所述透明质酸平均分子量是20万；
其中，透明质酸、溶剂、活化剂、N-羟基琥珀酰亚胺和四臂聚乙二醇氨基的质量比为15：250：6：8：2；
所述的溶剂是二甲亚砜；
所述的活化剂是二环己基碳二亚胺。
实施例5
实施例1的基于水蛭素的中药组合物含片的制备方法，包括以下步骤：
将水蛭素冻干粉0.02g和中药提取物1.5g加入到100g 95%的乙醇水溶液中，加入聚乙二醇改性透明质酸8g，搅拌混合0.5小时，减压蒸馏除去溶剂，得到固体；
将所得固体与甘露醇20g，木糖醇0.01g，微晶纤维素15g，硬脂醇磺酸酯0.1g和硬脂酸镁0.5g充分混合，压片，得到基于水蛭素的中药组合物含片。
实施例6
实施例2的基于水蛭素的中药组合物含片的制备方法，包括以下步骤：
将水蛭素冻干粉0.1g和中药提取物3g加入到200g95%的乙醇水溶液中，加入聚乙二醇改性透明质酸12g，搅拌混合1.5小时，减压蒸馏除去溶剂，得到固体；
将所得固体与山梨醇30g，木糖醇0.1g，羧甲基淀粉钠20g，硬脂醇磺酸酯0.3g和硬脂酸镁1g充分混合，压片，得到基于水蛭素的中药组合物含片。
实施例7
实施例3的基于水蛭素的中药组合物含片的制备方法，包括以下步骤：
将水蛭素冻干粉0.08g和中药提取物2.5g加入到120g 95%的乙醇水溶液中，加入聚乙二醇改性透明质酸9g，搅拌混合1.0小时，减压蒸馏除去溶剂，得到固体；
将所得固体与山梨醇24g，木糖醇0.04g，羧甲基淀粉钠18g，硬脂醇磺酸酯0.15g和硬脂酸镁0.8g充分混合，压片，得到基于水蛭素的中药组合物含片。
实施例8
实施例4的基于水蛭素的中药组合物含片的制备方法，包括以下步骤：
将水蛭素冻干粉0.6g和中药提取物2g加入到110g 95%的乙醇水溶液中，加入聚乙二醇改性透明质酸10g，搅拌混合0.8小时，减压蒸馏除去溶剂，得到固体；
将所得固体与山梨醇25g，木糖醇0.06g，羧甲基淀粉钠18g，硬脂醇磺酸酯0.2g和硬脂酸镁0.6g充分混合，压片，得到基于水蛭素的中药组合物含片。
对比例
一种基于水蛭素的中药组合物片，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0.6g，中药提取物2g，山梨醇25g，木糖醇0.06g，羧甲基淀粉钠18g，硬脂醇磺酸酯0.2g和硬脂酸镁0.6g；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
取当归12g、桃仁10g、红花15g、川穹10g、田七15g、桂枝8g、生山楂12g、地龙2g和路路通4g混合均匀，粉碎，加入到120g，质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮25分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物。
对比例的基于水蛭素的中药组合物片的制备方法，包括以下步骤：
将水蛭素冻干粉0.6g和中药提取物2g加入到110g 95%的乙醇水溶液中搅拌混合0.8小时，减压蒸馏除去溶剂，得到固体；
将所得固体与山梨醇25g，木糖醇0.06g，羧甲基淀粉钠18g，硬脂醇磺酸酯0.2g和硬脂酸镁0.6g充分混合，压片，得到基于水蛭素的中药组合物片。
本发明压片时工房内相对湿度控制在35±5%，药片硬度控制在3.5~4kg。
实施例5~8所得基于水蛭素的中药组合物含片的检测数据如表1所示。
溶出时间 1分钟溶出率/%
实施例5 45s 96.0
实施例6 46s 96.5
实施例7 43s 96.8
实施例8 42s 96.8
对比例 10分钟内未崩解 /
由表1的结果可以看出，本发明的基于水蛭素的中药组合物含片溶出时间快，溶出度高，药物吸收更彻底，起效时间快。
采用实施例4的含片和对比例的片剂进行高血压病的治疗，分别为治疗组和治疗对照组，同时设置空白对照组，具体过程如下：
准备16周龄成年雄性自发性高血压Wistar大鼠30只，每只大鼠的体重为280~300g，采用人工昼夜循环照明下分笼喂养，每笼5只，温度控制在25±1℃，相对湿度控制在40~50%，自由饮水及进食。
自发性高血压Wistar大鼠30只随机分为3组，分别为治疗组和治疗对照组，同时设置空白对照组，治疗组采用实施例4的含片进行高血压病的治疗，治疗对照组采用对比例的片剂进行高血压病的治疗，用药剂量为0.002g/ 只，每天三次，空白对照组注射无菌注射用水2ml；
给药方式：用注射器将实施例4的含片和对比例的片剂以1：10的比例溶解在无菌注射用水中，抓起大鼠，进行灌胃，给药第二天后进行采用无创尾套法测量血压，最高压设定在270mmHg，压力在270mmHg时开始自动缓慢降压，记录大鼠的血压和心率，每只大鼠重复3次，取平均值；坚持给药15天，记录测量血压值，结果如表2所示：
表2 各组大鼠尾动脉压的变化水平
0d 2d 6d 11d 15d
治疗组 201.25±5.20 185.20±4.25 176.56±8.57 173.58±7.26 172.28±4.86
治疗对照组 202.30±6.32 200.48±8.52 192.35±9.56 184.74±8.69 179.35±7.98
空白对照组 201.46±7.42 201.52±5.96 201.35±8.41 201.75±6.20 200.28±7.56
由表2的数据可以看出，本发明的基于水蛭素的中药组合物含片，起效时间快，能在服用第2天即可迅速降低血压，这是由于其中加入了组分聚乙二醇改性透明质酸，大大缩短了其在大鼠体内的溶出时间，溶出度高，药物吸收更彻底；而治疗对照组的有效成分与实施例4相同，但是其起效时间长，在第6天检测时的药效还不如本申请的组分第2天服用的药效，但是由于两组的有效组分相同，因此在15天后两者的药效逐渐接近，均能起到很好的降血压效果。

Claims (8)

1.一种基于水蛭素的中药组合物含片，其特征在于：以重量份计，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0 .02~0 .1份，中药提取物1 .5~3份，聚乙二醇改性透明质酸8~12份，赋形剂20~30份，甜味剂0 .01~0 .1份，崩解剂15~20份，硬脂醇磺酸酯0 .1~0 .3份和硬脂酸镁0 .5~1份；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
以重量份计，取当归10~15份、桃仁8~12份、红花14~16份、川穹8~12份、田七12~16份、桂枝5~10份、生山楂10~15份、地龙1~3份和路路通2~5份混合均匀，粉碎，加入到100~150份，质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮20~30分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物；
所述聚乙二醇改性透明质酸按照以下步骤制备得到：
将透明质酸加入到溶剂中搅拌混合5~10分钟，加入活化剂和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌1~3小时后加入四臂聚乙二醇氨基，搅拌10~15小时，得到反应液，将反应液用分子量为5000的透析袋透析，透析液冻干得聚乙二醇改性透明质酸；所述透明质酸平均分子量是15~25万；
其中，透明质酸、溶剂、活化剂、N-羟基琥珀酰亚胺和四臂聚乙二醇氨基的质量比为10~30：200~300：5~7：6~9：1~4；
所述的溶剂是二甲亚砜或N ,N-二甲基甲酰胺；
所述的活化剂是二环己基碳二亚胺或1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种基于水蛭素的中药组合物含片，其特征在于：所述赋形剂为甘露醇或山梨醇。
3.根据权利要求1所述的一种基于水蛭素的中药组合物含片，其特征在于：所述甜味剂为木糖醇。
4.根据权利要求1所述的一种基于水蛭素的中药组合物含片，其特征在于：所述崩解剂为微晶纤维素或羧甲基淀粉钠。
5.根据权利要求1所述的一种基于水蛭素的中药组合物含片，其特征在于：所述透明质酸平均分子量是20万。
6.根据权利要求1所述的一种基于水蛭素的中药组合物含片，其特征在于：所述的溶剂是二甲亚砜。
7.一种基于水蛭素的中药组合物含片，其特征在于：以重量份计，由以下原料组成：水蛭素冻干粉0 .6份，中药提取物2份，聚乙二醇改性透明质酸10份，山梨醇25份，木糖醇0.06份，羧甲基淀粉钠18份，硬脂醇磺酸酯0 .2份和硬脂酸镁0 .6份；
其中中药提取物按照以下步骤制备得到：
以重量份计，取当归12份、桃仁10份、红花15份、川穹10份、田七15份、桂枝8份、生山楂12份、地龙2份和路路通4份混合均匀，粉碎，加入到120份，质量浓度90%以上的乙醇水溶液中，超声30分钟，升温至沸腾，熬煮25分钟，过滤，滤液旋干得中药提取物；
所述聚乙二醇改性透明质酸按照以下步骤制备得到：
将透明质酸加入到溶剂中搅拌混合8分钟，加入活化剂和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌2小时后加入四臂聚乙二醇氨基，搅拌12小时，得到反应液，将反应液用分子量为5000的透析袋透析，透析液冻干得聚乙二醇改性透明质酸；
其中，透明质酸、溶剂、活化剂、N-羟基琥珀酰亚胺和四臂聚乙二醇氨基的质量比为15：250：6：8：2；
所述的溶剂是二甲亚砜；
所述的活化剂是二环己基碳二亚胺。
8.权利要求1所述基于水蛭素的中药组合物含片在制备治疗高血压药物中的应用。
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