CN100515390C - 垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及垂体前叶肾上腺皮质提取物的纳米脂质体的组合药物，并且提供了上述组合药物水针剂及冻干针剂的制备方法；本发明的组合药物不仅能长期保持其活性，而且对治疗关节炎、病毒性感冒等疾病作用显著，对预防注射疼痛等也十分有效。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物，尤其是涉及一种垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物、其水针剂和冻干针剂的制备方法及其在制备治疗关节炎、病毒性感冒、预防和治疗病毒性感冒等疾病的药物中的应用。
背景技术
目前用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎的药物是阿司匹林等非甾体抗炎药、糖皮质激素等。但是糖皮质激素剂量较大时易导致人体免疫抑制、蛋白质份解及对肾上腺皮质的负反馈作用；阿司匹林等非甾体抗炎药又会加强糖皮质激素的致溃疡作用。目前现有的垂体前叶肾上腺皮质提取物注射液虽无上述副作用，但注射疼痛病人会拒绝使用。
而本发明药物取自动物体内，无毒性，无上述副作用，不仅能治疗炎症，更重要的是能提高人体免疫功能，根治炎症。
发明内容
本发明的目的在于，解决现有技术的不足，提供两种垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物。
本发明的另一个目的是提供上述组合药物水针剂及冻干针剂的制备方法。
本发明还涉及上述组合药物在制备治疗关节炎、预防及缓解病毒性感冒的药物中的应用。
为了实现本发明目的，可以通过如下途径获得本发明中的垂体前叶肾上腺皮质提取物：
将合格猪脑垂体及猪肾上腺皮质取出，迅速去除结缔组织(筋膜)，迅速投入分析纯丙酮中，浸泡脱水3次，每次约24小时，至垂体及猪肾上腺皮质变硬为止。将垂体中腺垂体、神经垂体分开，分别贮于丙酮中备用。本法使用腺垂体，取出腺垂体及肾上腺皮质(其中肾上腺皮质占二者总重的1/4-1/2)，置于室温下真空干燥，磨粉，过80目筛，得腺垂体干粉，水份含量应低于5％。
将腺垂体干粉1Kg(包括肾上腺皮质占重量比例1/4-1/2)，加入预热到50℃的0.5mol/L乙酸20L，搅拌，缓慢滴加50％柠檬酸液直至调PH值为2.0-2.4，在胶体磨中磨至粒子直径为1μm左右加入100g胃蛋白酶，加热使温度达40-45℃，保温20min，再加热到75℃维持20min，使酶失活后，渐冷20℃以下，用50％柠檬酸液(柠檬酸为分析纯)调PH值为2.0-2.4，加入针剂用活性炭100g-150g助滤，用0.45μm膜滤。将2次滤液合并，用10％氢氧化钠(分析纯)液调PH为3.1-3.4。用6L冷冻离心机于4000转/分离心30分钟(离心温度为0-2℃)，上层清夜用100K中空纤维超滤柱超滤，滤液再用10K中空纤维超滤柱超滤，滤液再用截留分子量为8000的超滤膜超滤，超滤液冷冻干燥成垂体前叶肾上腺皮质提取物干品备用(水份≤3％)。
本发明的目的可以通过下面的技术方案来实现：
本发明的垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物之一中是由以下原料按重量配比制成的：
垂体前叶肾上腺皮质提取物 8mg-16mg
还原型谷胱甘肽 1.2mg-4mg
卵磷脂或豆磷脂 9.8mg-18mg
胆固醇 9.0mg-17mg
磷酸盐缓冲液 2000mg
其中的垂体前叶肾上腺皮质提取物的分子量为小于8000，磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0。
该组合药物的水针剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解成近饱和溶液，搅拌下滴加到占重量配比量2/3的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌混合均匀，减压，60℃±5℃蒸馏，制备卵磷脂或豆磷脂溶液；
(2)待乙醇挥发尽后，将步骤(1)制得溶液置组织捣细机中搅拌，在115℃-121℃下蒸汽灭菌15分钟，再用超声波搅拌2次，做成粒子＜200nm的单室空穴脂质体；
(3)搅拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂体前叶肾上腺皮质提取物，还原型谷胱甘肽，溶解完全后，再加入重量配比量的胆固醇，超声波搅拌10分钟，得到粒子＜200nm的脂质体药物，再在搅拌下加入剩余的占重量配比量1/3的磷酸盐缓冲液，用8％盐酸液调pH值2.5-3.0，用0.22μm膜滤除菌，制得粒子小于220nm的纳米脂质体组合药物；
(4)用经过灭菌且除热原的2ml西林瓶灌装，每支装量为2.0ml，再用经过灭菌且除热原的丁基胶塞密封，制得水针剂。
本发明的另一种垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物是由以下原料按重量配比制成的：
垂体前叶肾上腺皮质提取物 8mg-16mg
还原型谷胱甘肽 1.2mg-4.0mg
卵磷脂或豆磷脂 9.8mg-18mg
胆固醇 9.0mg-17mg
右旋糖酐-40 2mg-4mg
甘露醇 7mg-9mg
磷酸盐缓冲液 3000mg
其中垂体前叶肾上腺皮质提取物的分子量为小于8000，磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0。
该组合药物的冻干针剂的制备方法包括下列步骤：
(1)将重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解，搅拌下滴加到占重量配比量2/3的浓度为0.01mol/L、pH值为2.5-3.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌均匀，减压，60℃±5℃蒸馏，得到卵磷脂或豆磷脂溶液；
(2)待乙醇挥发尽后，将步骤(1)制得溶液置组织捣细机中，搅拌5-10分钟，在115℃-121℃下蒸汽灭菌15分钟，再用超声波搅拌2次，做成＜200nm的单室空穴脂质体；
(3)搅拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂体前叶肾上腺皮质提取物，及还原型谷胱甘肽，再加入重量配比量胆固醇溶解完全后，再超声波搅拌10分钟，得粒子＜200nm的脂质体药物，再在搅拌下加入右旋糖酐-40及甘露醇溶解完全后，加入剩下的1/3的磷酸盐缓冲液，用8％盐酸调pH值2.5-3.0，用0.22μm膜滤除菌，制成粒子小于220nm的纳米脂质体药物；
(4)用经灭菌及除去热原的7ml西林瓶灌装，每支装量为3.0ml，用经灭菌且除去热原的丁基胶塞半加塞；
(5)把已灌装及半加塞药液瓶送入冷冻干燥机干燥箱中，在真空压力40Pa-1.5Pa下冷冻干燥，使残留水分＜2％，制得冻干针剂。
本发明的组合药物对治疗关节炎、病毒性感冒等疾病以及预防注射疼痛等十分有效，为了说明这一点申请人做了如下对比试验：
临床应用对比出的本发明药物优良品质
可见，本发明药物用量仅为现有药物剂量1/2，而治疗效果明显优于现有药物，并且本发明药物与现有垂体前叶肾上腺皮质提取物注射液对比，本发明药物具有治疗预防病毒性感冒新用途，在治疗关节炎疾病中，本发明药用量每日使用次数均为对比药物1/2，而且本发明药疗效明显高于对比药物，副作用明显小于和少于对比药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的说明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
制备本发明水针剂：
实施例1
按重量比备好原料如下：
垂体前叶肾上腺皮质提取物 8mg×1000
还原型谷胱甘肽 1.2mg×1000
卵磷脂或大豆磷脂 9.8mg×1000
胆固醇 9mg×1000
0.01mol/L、pH值2.5-3.0的磷酸盐缓冲液2000mg×1000
分装成 1000支
生产操作：
(1)将卵磷脂或豆磷脂9800mg用30ml-50ml的无水乙醇(分析纯)溶解完全，搅拌下滴加到1200ml左右的pH为2.5-3.0且浓度为0.01mol/L的磷酸盐缓冲液中，搅拌混合物均匀后进行减压在60℃±5℃蒸馏，待乙醇蒸发完毕。
(2)将1步制得液置组织捣细机中搅拌5-10分钟后在115℃-121℃下蒸汽灭菌15分钟。再超声波搅拌2次，每次10分钟。
(3)搅拌下先加入分子量为8000以下的垂体前叶肾上腺皮质提取物8000mg，待溶解完全后，再加入还原型谷胱甘肽1200mg，溶解完全后，再在搅拌下加入9000mg胆固醇，待溶解完全后，再用超声波搅拌10分钟，再把pH2.5-3.0且浓度为0.01mol/L的磷酸盐缓冲液加至总体积为2000ml，用8％盐酸(分析纯)调药液pH值为2.5-3.0，用0.22μm膜滤过药液。
(4)用经灭菌且除去热原的2ml西林灌装，每支装量为2.0ml，再用经灭菌及除去热原的丁基胶塞密封，检测合格、包装、入库。
实施例2：
按重量比备好原料如下
垂体前叶肾上腺皮质提取物：16mg×1000(分子量小于8000)
还原型谷胱甘肽 9mg×1000
卵磷脂或豆磷脂 18mg×1000
胆固醇 17mg×1000
磷酸盐缓冲液0.01mol/L pH2.5-3.02000mg×1000
分装成 1000支
生产操作：同实施例1
制备本发明冻干针剂
实施例1
按重量比备好原料如下
分子量小于8000的垂体前叶肾上腺皮质提取物：8mg×1000
0.01mol/L、pH2.5-3.0的磷酸盐缓冲液 3000mg×1000
还原型谷胱甘肽 1.2mg×1000
卵磷脂或豆磷脂 9.8mg×1000
胆固醇 9.0mg×1000
右旋糖酐-40 2mg×1000
甘露醇 7mg×1000
分装成 1000支
制备工艺：
(1)将卵磷脂或豆磷脂9800mg用30ml-50ml的无水乙醇(分析纯)溶解完全，搅拌下滴加到2000ml左右的pH为2.5-3.0且浓度为0.01mol/L的磷酸盐缓冲液中，搅拌均匀后，在60℃±5℃减压蒸馏。
(2)待乙醇蒸发完毕，将溶液置组织捣细机中搅拌5-10分钟后在115℃-121℃下蒸汽灭菌15分钟。再超声波搅拌2次，每次10分钟。
(3)搅拌下先加入分子量为8000以下的垂体前叶肾上腺皮质提取物8000mg，待溶解完全后，再加入还原型谷胱甘肽1200mg，溶解完全后，再加入先还原型谷胱甘肽1200mg。溶解完全后，搅拌下加入9000mg胆固醇，待溶解完全后，再用超声波搅拌10分钟，再在搅拌下加入右旋糖酐-40 2000mg，甘露醇7000mg，溶解完全后，加入剩下1000ml的磷酸盐缓冲液，用8％盐酸(分析纯)调药液pH值为2.5-3.0，用0.22μm膜滤过。
(4)用经灭菌且除去热原的7ml西林灌装，每支装量为3.0ml，并同时在灌装半加塞机设备上同时进行用经灭菌且除热原的丁基胶塞半加塞。
(5)把经灌装且半加塞的药液瓶送入冷冻干燥机干燥箱中，在-40℃-40℃，真空压力40Pa-1.5Pa下干燥，使残留水分＜2％.
(6)轧盖
(7)检测，合格后包装入库。
实施例2
按重量比备好如下原料：
垂体前叶肾上腺皮质提取物：16mg×1000(分子量小于8000)
0.01mol/L、pH2.5-3.0的磷酸盐缓冲液 3000mg×1000
还原型谷胱甘肽 4mg×1000
卵磷脂或豆磷脂 18mg×1000
胆固醇 17mg×1000
右旋糖酐-40 4mg ×1000
甘露醇 9mg×1000
分装成 1000支
生产操作：同实施例1。
Claims (5)
1.垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物，其特征在于：它是由以下原料按重量配比制成的：
垂体前叶肾上腺皮质提取物 8mg-16mg
还原型谷胱甘肽 1.2mg-4mg
卵磷脂或豆磷脂 9.8mg-18mg
胆固醇 9.0mg-17mg
磷酸盐缓冲液 2000mg
所述垂体前叶肾上腺皮质提取物的分子量为小于8000，磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0。
2.权利要求1所述的组合药物的水针剂的制备方法，其特征在于依次包括下列步骤：
(1)将重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解成近饱和溶液，搅拌下滴加到占重量配比量2/3的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌混合均匀，减压，60℃±5℃蒸馏，制备卵磷脂或豆磷脂溶液；
(2)待乙醇挥发尽后，将步骤(1)制得溶液置组织捣细机中搅拌，在115℃-121℃下蒸汽灭菌15分钟，再用超声波搅拌2次，做成粒子＜200nm的单室空穴脂质体；
(3)搅拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂体前叶肾上腺皮质提取物，还原型谷胱甘肽，溶解完全后，再加入重量配比量的胆固醇，超声波搅拌10分钟，得到粒子＜200nm的脂质体药物，再在搅拌下加入剩余的占重量配比量1/3的磷酸盐缓冲液，用8％盐酸液调pH值2.5-3.0，用0.22μm膜滤除菌，制得粒子小于220nm的纳米脂质体组合药物；
(4)用经过灭菌且除热原的2ml西林瓶灌装，每支装量为2.0ml，再用经过灭菌且除热原的丁基胶塞密封，制得水针剂。
3.垂体前叶肾上腺皮质提取物纳米脂质体组合药物，其特征在于：它是由以下原料按重量配比制成的：
垂体前叶肾上腺皮质提取物 8mg-16mg
还原型谷胱甘肽 1.2mg-4.0mg
卵磷脂或豆磷脂 9.8mg-18mg
胆固醇 9.0mg-17mg
右旋糖酐-40 2mg-4mg
甘露醇 7mg-9mg
磷酸盐缓冲液 3000mg
所述垂体前叶肾上腺皮质提取物的分子量为小于8000，磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L，pH值为2.5-3.0。
4.如权利要求3所述的组合药物的冻干针剂的制备方法，其特征在于依次包括下列步骤：
(1)将重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解，搅拌下滴加到占重量配比量2/3的浓度为0.01mol/L、pH值为2.5-3.0的磷酸盐缓冲液中，搅拌均匀，减压，60℃±5℃蒸馏，得到卵磷脂或豆磷脂溶液；
(2)待乙醇挥发尽后，将步骤(1)制得溶液置组织捣细机中，搅拌5-10分钟，在115℃-121℃下蒸汽灭菌15分钟，再用超声波搅拌2次，做成＜200nm的单室空穴脂质体；
(3)搅拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂体前叶肾上腺皮质提取物，及还原型谷胱甘肽，再加入重量配比量胆固醇溶解完全后，再超声波搅拌10分钟，得粒子＜200nm的脂质体药物，再在搅拌下加入右旋糖酐-40及甘露醇溶解完全后，加入剩下的1/3的磷酸盐缓冲液，用8％盐酸调pH值2.5-3.0，用0.22μm膜滤除菌，制成粒子小于220nm的纳米脂质体药物；
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5.权利要求1或3所述的组合药物在制备治疗关节炎、预防及缓解病毒性感冒的药物中的应用。
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